Protelos - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1. bezeichnung des arzneimittels

PROTELOS 2 g Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

• 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel enthält 2 g Distrontiumranelat 9 H2O (Strontiumranelat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder Beutel enthält ebenfalls 20 mg Aspartam (E951).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

• 3. DARREICHUN­GSFORM

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Gelbes Granulat

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Behandlung der schweren Osteoporose:

• – bei postmenopausalen Frauen

• – bei erwachsenen Männern mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen für die Osteoporosetherapie zugelassenen Arzneimitteln nicht möglich ist, beispielsweise auf Grund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit. Bei postmenopausalen Frauen reduziert Strontiumranelat das Risiko für Wirbelsäulen- und Hüftfrakturen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei einer Entscheidung Strontiumranelat zu verschreiben, sollte das individuelle Patientenrisiko berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

• 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Osteoporosetherapie begonnen werden.

Dosierung

Die empfohlene orale Dosis liegt bei einmal täglich einem Beutel PROTELOS 2 g.

Entsprechend der Art der Erkrankung ist Strontiumranelat zur Langzeittherapie bestimmt.

Da die Resorption von Strontiumranelat durch Nahrung, Milch und Milchprodukte verringert wird, sollte PROTELOS zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden. Bedingt durch die langsame Resorption sollte PROTELOS vor dem Zubettgehen eingenommen werden, vorzugsweise mindestens zwei Stunden nach dem Essen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten, die mit Strontiumranelat behandelt werden, sollten Vitamin D und Calcium als Nahrungsergänzung erhalten, wenn die Aufnahme durch die Nahrung unzureichend ist.

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Strontiumranelat wurde bei erwachsenen Männern und postmenopausalen Frauen mit Osteoporose in einer breiten Altersspanne (bis einschließlich 100 Jahre bei Therapiebeginn) nachgewiesen. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Strontiumranelat wird bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Minute) nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30–70 ml/Minute) ist keine Dosisanpassung nötig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig (siehe A

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von PROTELOS bei Kindern im Alter von unter 18 Jah erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Das in den Beuteln befindliche Granulat wird in einem Glas mit mindesten ein Drittel eines gewöhnlichen Glases) als Suspension eingenommen

Obwohl durch Anwendungsstudien die Stabilität von Strontiumranelat in der Suspension für 24 Stunden nach der Zubereitung nachgewiesen wurde, sollte die Suspension unmittelbar nach der Zubereitung getrunken werden.

4.3 gegenanzeigen

der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Akute venöse Thromboembolien (V Venenthrombose und Lungenemboli Vorübergehende oder dauerhafte Im

sonstiger längerer Bettruhe.

Klinisch gesicherte, aktuell bestehende oder vorausgegangene ischämische Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder cerebrovaskuläre Erkrankung.

Unkontrollierte Hy

e

eise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiale ischämische Ereignisse

In gepoolten randomisierten placebokontro­llierten Studien an postmenopausalen

Osteoporosepa­tientinnen wurde bei mit PROTELOS behandelten Patientinnen im Vergleich zu Placebo eine signifikant höhere Anzahl an Myokardinfarkten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten müssen vor Behandlungsbeginn im Hinblick auf ihr kardiovaskuläres Risiko beurteilt

Patienten mit signifikanten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) dürfen nur nach sorgfältiger Abwägung mit Strontiumranelat behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Während der Behandlung mit PROTELOS müssen diese kardiovaskulären Risiken regelmäßig, üblicherweise alle 6 bis 12 Monate, überprüft werden.

Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn der Patient eine ischämische Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit oder cerebrovaskuläre Erkrankung entwickelt bzw. die Hypertonie unkontrolliert ist (siehe Abschnitt 4.3).

Venöse Thromboembolien

In placebokontro­llierten Studien der Phase III war ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Strontiumranelat und einer Zunahme der jährlichen Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE), einschließlich Pulmonalembolien, zu sehen (siehe Abschnitt 4.8). Der Grund hierfür ist nicht bekannt. PROTELOS ist kontraindiziert bei Patienten mit venösen Thromboembolien in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.3) und sollte bei Patienten mit Risiko für VTE mit Vorsicht angewendet werden. Bei der Behandlung von Patienten im Alter von über 80 Jahren mit Risiko für VTE sollte die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung mit PROTELOS neu bewertet werden.

Im Fall einer Erkrankung oder Umständen, die zu einer Immobilisierung führen (siehe Abschnitt 4.3), sollte die Behandlung mit PROTELOS so bald wie möglich unterbrochen werden und es sollten adäquate Präventivmaßnahmen ergriffen werden. Die Therapie sollte nicht wieder begonnen werden, bevor die auslösenden Umstände behoben sind und der Patient vollständig mobil ist. Bei einer VTE, sollte PROTELOS abgesetzt werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz keine Daten zur Therapiesicherheit am Knochen mit Strontiumranelat vorliegen, wird PROTELOS für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Minute nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Entsprechend der klinischen Praxis wird eine Kontrolle der Nierenfunkti Abständen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz empfohlen. Über eine Fortsetzung der Therapie mit PROTELOS bei Patienten, die Niereninsuffizienz entwickeln, sollte individuell entschieden werden.

Hautreaktionen

Bei der Anwendung von PROTELOS wurden lebensbedro Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolys Eosinophilia and Systemic Symptoms) berichtet.

Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome der H engmaschig überwacht werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am größten, für DRESS üblicherweise nach 3– 6 Wochen.

Bei Symptomen oder Anzeichen von SJS, TEN (z.B. fortschreitender Hautausschlag, häufig mit Blasenbildung und Schleimhautläsi­onen) oder DRESS (z.B. Ausschlag, Fieber, Eosinophilie und systemische Beteiligung wie z.B. Adenopathie, Hepatitis, interstitielle Nephropathie, interstitielle Lungenerkrankung) sollte die Behandlung mit PROTELOS unverzüglich abgebrochen werden. Die besten Ergebnisse in der Behandlung von SJS, TEN oder DRESS werden durch eine frühe Diagnose und unverzügliches Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bewirkt. Ein früher Therapieabbruch ist mit einer besseren Prognose verbunden.

Der Verlauf von DRESS ist nach Absetzen von PROTELOS und, falls notwendig, Beginn einer Kortikosteroid­behandlung in den meisten Fällen günstig. Die Genesung kann langsam verlaufen und in einzelnen Fällen wurde nach dem Absetzen der Kortikosteroid­behandlung von einem erneuten Auftreten des Syndroms berichtet.

Sollte nach Einnahme von PROTELOS ein SJS, TEN oder DRESS aufgetreten sein, darf PROTELOS bei diesem Patienten nicht erneut angewendet werden.

Bei Patienten mit asiatischer Herkunft wurde eine höhere, jedoch immer noch seltene, Inzidenz von Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Hautausschlag, SJS oder TEN berichtet(siehe Abschnitt 4.8).

Die Allele HLA-A*33:03 und HLA-B*58:01 wurden bei Han-Chinesen in einer retrospektiven pharmakogenetischen Fall-Kontroll-Studie als potenzieller genetischer Risikofaktor für Strontiumranelat-assoziiertes SJS/TEN identifiziert. Bei Patienten asiatischer Herkunft, bei denen das Auftreten der Allele HLA-A*33:03 und HLA-B*58:01 bekanntermaßen hoch ist, könnte vor dem Beginn einer Behandlung mit PROTELOS ein Screening auf diese Allele in Betracht gezogen werden, sofern dafür eine Möglichkeit besteht. Falls die Tests auf eines oder beide der Allele positiv ausfallen, soll eine Therapie mit PROTELOS nicht gestartet werden. Allerdings schließt das Fehlen dieser Allele bei einer Genotypisierung das mögliche Auftreten von SJS/TEN nicht aus.

Wechselwirkung mit Laboruntersuchun­gen

Strontium beeinflusst die kolorimetrischen Messmethoden von Calcium in Blut und Harn. Daher sollte in der Praxis die Methode der induktiv-gekoppelten Plasma-Atomemissionsspek­trometrie oder die der Atomabsorption­sspektrometrie angewandt werden, um genaue Calciumwerte in Blut und Harn zu erhalten.

Sonstiger Bestandteil

PROTELOS enthält Aspartam, eine Quelle für Phenylalanin, das für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein kann.

• 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

  
  

Nahrung, Milch und Milchprodukte sowie calciumhaltige Arzneimittel können die Bioverfü von Strontiumranelat um bis zu 60–70% reduzieren. Daher sollte PROTELOS in mindesten zweistündigem Abstand zum Verzehr solcher Produkte eingenommen werden (siehe A und 5.2).

Da zweiwertige Kationen gastrointestinal einen Komplex mit oralen Tetrazyklinen (z.B. Doxycyclin) und Chinolonen (z.B. Ciprofloxacin) bilden können und so deren Resorption verringern, wird eine gleichzeitige Einnahme von Strontiumranelat mit diesen Arzneimitteln nicht empfohlen. Als

Vorsichtsmaßnahme sollte die Behandlung mit PROTELOS während der Einnahme von Tetrazyklinoder Chinolon-Antibiotika ausgesetzt werden.

Eine in vivo durchgeführte klinische Interaktionsstudie zeigte, dass die Anwendung von Aluminium-und Magnesiumhydroxid entweder zwei Stunden vor oder gleichzeitig mit der Einnahme von Strontiumranelat einen leichten Resorptionsrückgang von Strontiumranelat (20–25% AUC-Abnahme) hervorrief, während die Resorption nahezu unbeeinflusst blieb, wenn das Antazidum zwei Stunden nach Strontiumranelat gegeben wurde. Die Einnahme von Antazida mindestens zwei Stunden nach

PROTELOS ist daher vorzuziehen. Wenn jedoch dieses Dosisregime infolge der empfohlenen Einnahme von PROTELOS vor dem Zubettgehen nicht praktikabel erscheint, ist die gleichzeitige Einnahme möglich.

Es wurde keine Wechselwirkung im Zusammenhang mit einer oralen Supplementierung von Vitamin D beobachtet.

Bei Arzneimitteln, für die eine gemeinsame Verordnung mit PROTELOS in der Zielgruppe zu erwarten ist, wurden in den klinischen Studien weder ein Hinweis auf klinische Wechselwirkungen noch ein auffälliger Anstieg des Strontiumgehalts im Blut festgestellt. Diese beinhalteten: nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs, einschließlich Acetylsalicyl­säure), Anilide (wie Paracetamol), H2-Blocker und Protonenpumpen­hemmer, Diuretika, Digoxin und Herzglykoside, organische Nitrate und andere, bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren, Calciumkanalbloc­ker, Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin II Antagonisten, selektive Beta-2-Adrenoceptora­gonisten, orale Antikoagulantien, Plättchenaggre­gationshemmer, Statine, Fibrate und Benzodiazepine.

• 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Strontiumranelat bei Schwangeren vor.

In hohen Dosen wurden bei toxikologischen Studien am Tier reversible Knochenverände­rungen bei Nachkommen von Ratten und Kaninchen, die während der Schwangerschaft behandelt worden waren, beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Sollte PROTELOS versehentlich während der Schwangerschaft eingenommen worden sein, muss es abgesetzt werden.

Stillzeit

Physiko-chemische Daten deuten auf eine Ausscheidung von Strontiumranelat in die Muttermilch hin.

PROTELOS soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität beobachtet.

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Strontiumranelat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungenporose über =3317) in

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien zu PROTELOS wurden an nahezu 8000 Teilnehmern durchgefü Die Langzeitunter­suchung zur Sicherheit erfolgte bei postmenopausalen Frauen mit Ost einen Zeitraum bis zu 60 Monaten mit Strontiumranelat 2 g/Tag (n=3352) oder Placebo

Phase III Studien. Das Durchschnittsalter war 75 Jahre bei Einschluss in die Studie. 23% der eingeschlossenen Patientinnen waren 80 bis 100 Jahre alt.

In einer gepoolten Analyse randomisierter placebokontro­llierter Studien an postmenopausalen Osteoporosepa­tientinnen waren die häufigsten Nebenwirkungen Übelkeit und Diarrhoe, welche hauptsächlich bei Behandlungsbeginn berichtet wurden, ohne späteren bemerkbaren Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Therapieabbrüche erfolgten hauptsächlich aufgrund von Übelkeit.

Die Art der Nebenwirkungen unterschied sich nicht innerhalb der Behandlungsgruppen, unabhängig davon, ob die Patientinnen unter oder über 80 Jahre bei Einschluss in die Studie waren.

,

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenw rkunge n

Folgende Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung von Strontiumranelat berichtet.

Nebenwirkungen sind wie folgt beschrieben: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10);

gelegentlich (>1/1000, <1/100); selten (>1/10 000, <1/1000); sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Gelegentlich	Lymphadenopathie (in Verbindung mit Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut)
	Selten	Knochenmarkde­pression#
		Eosinophilie (in Verbindung mit Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Hypercholeste­rinämie
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Schlaflosigkeit
	Gelegentlich	Verwirrungszustand
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen
		Bewusstseinsstörun­gen
		Gedächtnisschwund
		Schwindel
		Parästhesie
	Gelegentlich	Krampfanfälle
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Vertigo
Herzerkrankungen	Häufig	Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Häufig	Venöse Thromboembolie (VTE)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Bronchiale Hyperreaktivität
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Übelkeit
		Diarrhoe und dünner Stuhl
		Erbrechen
		Abdominale Schmerzen
		Gastrointestinale Schmerzen
		Gastroösophagealer Reflux
		Dyspepsie
		Obstipation
		Flatulenz
	Gelegentlich	Reizungen der Mundschleimhaut (Stomatitis und/oder Ulzeration im Mundbereich)
		Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Hepatitis
	Gelegentlich	Erhöhte Serumtransaminase-Werte (in Verbindung mit Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Sehr häufig	Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut (Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Angioödem)§
	Häufig	Ekzeme
	Gelegentlich ♦ x	Dermatitis
		Alopezie
	Selten	Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) (siehe Abschnitt 4.4)#
	Sehr selten	Schwere Hautreaktionen: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse* (siehe Abschnitt 4.4)#
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr häufig	Muskulo-skelettaler Schmerz (Muskelkrämpfe, Myalgie, Knochenschmerz, Arthralgie und Schmerzen in den Extremitäten)§
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Wassereinlagerung in Armen und Beinen (peripheres Ödem)
	Gelegentlich	Pyrexie (in Verbindung mit Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut)
		Unwohlsein
Untersuchungen	Häufig	Erhöhung der Kreatinphospho­kinase (CPK)a

§ Die Häufigkeit war in klinischen Studien zwischen Verum- und Placebo-Gruppe vergleichbar.

* In asiatischen Ländern als „selten“ berichtet

# Für Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, beträgt die Obergrenze des 95% CI nicht mehr als 3/X, wobei X die Gesamtstichpro­bengröße aller relevanten klinischen Studien repräsentiert.

a Muskulo-skelettale Fraktion > 3facher Wert der Obergrenze des Normbereiches. In den meisten Fällen normalisierten sich diese Werte ohne eine Änderung der Therapie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Venöse Thromboembolie

In Phase III Studien war die über 5 Jahre beobachtete jährliche Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) etwa 0,7%, bei mit Strontiumranelat behandelten Patientinnen mit einem relativen Risiko von 1,4 (95% CI = [1,0; 2,0]) im Vergleich zu Placebo (siehe Abschnitt 4.4).

Myokardinfarkt

In gepoolten randomisierten placebokontro­llierten Studien an postmenopausalen

Osteoporosepa­tientinnen wurde bei mit Strontiumranelat behandelten Patientinnen im Vergleich zu Placebo eine signifikant höhere Anzahl an Myokardinfarkten beobachtet (1,7% versus 1,1%) mit einem relativen Risiko von 1,6 (95% CI = [1,07; 2,38]).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

• 4.9 Überdosierung

Symptome

Die gute Verträglichkeit wurde in einer klinischen Studie belegt, in der die wiederholte tägliche Einnahme von 4 g Strontiumranelat über 25 Tage an gesunden postmenopausalen Frauen untersucht wurde. Eine einzelne Einnahme von Dosen bis zu 11 g zeigte keine auffälligen Symptome bei gesunden jungen männlichen Probanden.

Behandlung

Nach zeitweiligen Überdosierungen während der klinischen Studien (bis zu 4 g/Tag bei einer maximalen Dauer von 147 Tagen) wurden keine klinisch relevanten Ereignisse beobachtet. Die Gabe von Milch oder Antazida könnte bei der Verringerung der Wirkstoffresorption nützen. Im Fall einer erheblichen Überdosierung kann Erbrechen zur Entfernung nichtresorbierten Wirkstoffes in Betracht gezogen werden.

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

  • 5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkran­kungen – Andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und Mineralisation. ATC-Code: M05BX03

Wirkmechanismus

Strontiumranelat in vitro:

• – steigert sowohl den Knochenaufbau in Knochengewebskul­turen als auch die Replikation der Präosteoblasten und die Kollagensynthese in Knochenzellkul­turen.

• – hemmt die Knochenresorption durch Verminderung der Osteoklastendif­ferenzierung und deren

Resorptionsak­tivität.

Dies führt zu einer Neueinstellung des Gleichgewichts des Knochenumsatzes zugunsten des Knochenaufbaus.

Die Wirkung von Strontiumranelat wurde in verschiedenen nicht-klinischen Versuchsmodellen gezeigt. Insbesondere erhöht Strontiumranelat bei intakten Ratten die trabekuläre Knochensubstanz, die Trabekelanzahl und -dicke, was zu einer Erhöhung der Knochenfestig­keit führt.

Im Knochengewebe behandelter Tiere und Menschen wird Strontium größtenteils auf der Kristalloberfläche adsorbiert und ersetzt nur geringfügig das Calcium im Apatitkristall des neu gebildeten Knochens. Strontiumranelat verändert nicht die Eigenschaften des Kristalls.

Bei Beckenkammbiopsien, die nach bis zu 60 Monaten Therapie mit Strontiumranelat (2 g/Tag) in Phase III Studien genommen wurden, wurden keine nachteiligen Effekte auf Knochenqualität oder Mineralisierung beobachtet.

Die kombinierten Effekte von Strontiumverteilung im Knochen (siehe Abschnitt 5.2) und erhöhter Röntgenstrahle­nabsorption des Strontiums im Vergleich zu Calcium führt zu einer Erhöhung der Knochendichte­messung (BMD) durch duale Photonenröntge­nabsorptiometrie (DXA). Vorliegende Daten lassen vermuten, dass etwa 50% der gemessenen BMD Änderungen nach 3 Jahren Behandlung mit PROTELOS 2 g/Tag auf diese Faktoren zurückzuführen sind. Das muss bei der Auswertung von BMD Veränderungen während einer Therapie mit PROTELOS in Betracht gezogen werden.

In Phase III Studien, in denen die Wirksamkeit der PROTELOS Therapie in der Frakturreduktion gezeigt wurde, war die Erhöhung der gemessenen BMD vom Ausgangswert mit PROTELOS etwa 4% pro Jahr in der Lendenwirbelsäule und 2% pro Jahr am Schenkelhals und erreichte 13% bis 15% beziehungsweise 5% bis 6% nach drei Jahren – abhängig von der jeweiligen Studie.

In Phase III-Studien stiegen im Vergleich zu Placebo die biochemischen Marker der Knochenbildung (knochenspezifische alkalische Phosphatase und C-terminales Propeptid von Typ I Procollagen); die Marker der Knochenresorption (C-Telopeptide im Serum und N-Telopeptid-Cross-Links im Urin) sanken ab dem dritten Monat der Behandlung über den Beobachtungsze­itraum von drei Jahren. Im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkungsweise von Strontiumranelat wurde eine leichte Abnahme der Calcium- und Parathormon (PTH)-Serumspiegel, eine Erhöhung des Phosphats im Blut und der gesamten alkalischen Phosphatase beobachtet, ohne dass jedoch klinische Auswirkungen festgestellt wurden.

Therapie der postmenopausalen Osteopor Das Studienprogramm zur Senkung von Frak placebokontro­llierten Phase III-Studien aufge 1649 postmeno­pausalen Frauen mit gesicherter Osteoporose (niedrige BMD an der Lendenwirbelsäule und vorangegangene vertebrale Fraktur) und einem Durchschnittsalter von 70 Jahren durchgeführt. Die TROPOS-Studie wurde an 5091 postmeno­pausalen Frauen mit Osteoporose (niedrige BMD des Oberschenkelhalses und vorangegangene osteoporotische Fraktur bei mehr als der Hälfte) mit einem Durchschnittsalter von 77 Jahren durchgeführt.

Zusammen waren in SOTI und TROPOS 1556 Patientinnen eingeschlossen die zum Einschlusszeitpunkt über 80 Jahre alt waren (23,1% der Studienpopulation).

Zusätzlich zur Therapie (2 g Strontiumranelat pro Tag oder Placebo) erhielten die Patientinnen bei beiden Studien eine adaptierte Calcium- und Vitamin D-Supplementierung während der gesamten Studiendauer.

Über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren zeigte PROTELOS in der SOTI Studie eine relative Risikoreduktion für das Auftreten einer erneuten vertebralen Fraktur von 41% (Tab. 1). Der Unterschied war vom ersten Jahr an signifikant. Ähnlicher Nutzen konnte an Frauen mit mehrfachen Frakturen als Ausgangswert gezeigt werden. Hinsichtlich klinischer vertebraler Frakturen (definiert als Frakturen assoziiert mit Rückenschmerzen und/oder einen Verlust an Körpergröße von mindestens 1 cm) wurde das relative Risiko um 38% verringert. PROTELOS reduzierte auch die Anzahl der Patientinnen mit einem Verlust an Körpergröße von mindestens 1 cm im Vergleich zu Placebo. Die Bestimmung der Lebensqualität mit der spezifischen QUALIOST Skala ebenso wie mit dem General Health Perception Score des allgemeinen SF-36 Fragebogens zeigten einen Vorteil von PROTELOS gegenüber Placebo.

Die Wirksamkeit von PROTELOS in der Senkung des Risikos neuer vertebraler Frakturen wurde in der TROPOS Studie bestätigt, einschließlich solcher osteoporotischer Patientinnen ohne Fraktur als Ausgangswert.

Tabelle 1 : Prozentuale Anzahl der Patientinnen mit vertebralen Frakturen und relative Risikoreduktion

Studie	Placebo	PROTELOS	Relative Risikoreduktion vs. Placebo (95% CI), p Wert
SOTI	n=723	n=719
Neue vertebrale Frakturen über 3 Jahre	32,8%	20,9%	41% (27–52), p<0,001
Neue vertebrale Frakturen im 1. Jahr	11,8%	6,1%	49% (26–64), p<0,001
Neue klinische vertebrale Frakturen über 3 Jahre	17,4%	11,3%	38% (17–53), p<0,001
TROPOS	n=1823	n=1817
Neue vertebrale Frakturen über 3 Jahre	20,0%	12,5%	39% (27–49), p<0,001

Bei Frauen im Alter über 80 Jahre zum Einschlusszeitpunkt zeigte eine gepoolte Analyse der SOTI und TROPOS Daten, dass PROTELOS das relative Risiko einer neuerlichen vertebralen Fraktur um 32% über einen Zeitraum von 3 Jahren reduzierte (19,1% mit Strontiumranelat gegenüber 26,5% unter Placebo).

In einer a posteriori Analyse von Patientinnen aus der gepoolten Analyse von SOTI und TROPOS mit einem Ausgangswert der BMD der Lendenwirbelsäule und/oder des Oberschenkelhalses im osteopenischen Bereich und ohne vorangegangene Frakturen, aber mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor für Frakturen (n=176), reduzierte PROTELOS das Risiko einer ersten vertebralen Fraktur um 72% in einem Zeitraum von 3 Jahren (Inzidenz vertebraler Fraktur von 3,6% mit Strontiumranelat gegenüber 12% unter Placebo).

Mit einer Untergruppe von Patientinnen aus der TROPOS Studie von besonderem medizinischen Interesse und hohem Frakturrisiko [definiert als Schenkelhals-BMD T-score < –3 SD (Herstellerbereich, der einer SD –2,4 NHANES III entspricht) und einem Alter von > 74 Jahren (n=1977, d.h. 40% der TROPOS Population)] wurde eine a posteriori Analyse durchgeführt.

In dieser Gruppe reduzierte PROTELOS über den dreijährigen Behandlungszeitraum das Risiko für Hüftfrakturen um 36% im Vergleich zur Placebogruppe (Tabelle 2).

Tabelle 2 : Prozentuale Anzahl der Patientinnen mit Hüftfrakturen und relative Risikoreduktion bei Patientinnen mit BMD L –2,4 SD (NHANES III) und einem Alter > 74 Jahre

	Studie	Placebo	PROTELOS	Relative Risikoreduktion vs. Placebo (95% CI), p Wert
	TROPOS^	n=995	n=982
Hüftfr	akturen über 3 Jahre	6,4%	4,3%	36% (0–59), p=0,046

Behandlung der Osteoporose bei Männern:

Die Wirksamkeit von PROTELOS bei Männern mit Osteoporose wurde in einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie über 2 Jahre an 243 Patienten (Intention to treat Population, 161 Patienten erhielten Strontiumranelat) mit hohem Frakturrisiko (Durchschnittsalter 72,7 Jahre; mittlerer lumbaler BMD T-Score von –2,6; 28% prävalente vertebrale Frakturen) gezeigt, deren Hauptanalyse nach einem Jahr vorgenommen wurde.

Alle Patienten erhielten täglich eine Calcium- (1000 mg) und Vitamin D- (800 I.E.) Supplementierung.

Statistisch signifikante BMD-Anstiege wurden bereits 6 Monate nach Therapiestart mit PROTELOS im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Über 12 Monate kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg des mittleren BMD-Wertes an der Lendenwirbelsäule als Hauptkriterium für die Wirksamkeit (E (SE) = 5,32% (0,75); 95%CI = [3,86; 6,79]; p<0,001), der ähnlich dem in den Phase III Zulassungsstudien zur Frakturreduktion bei postmenopausalen Frauen war.

Statistisch signifikante Anstiege der BMD am Schenkelhals und an der Gesamthüfte (p<0,001) wurden nach 12 Monaten beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat PROTELOS eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Osteoporose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

• 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Strontiumranelat besteht aus 2 Atomen stabilem Strontium und 1 Molekül Ranelicsäure. Diese organische Komponente verbindet die günstigsten Eigenschaften bezüglich Molekulargewicht, Pharmakokinetik und Verträglichkeit des Moleküls.

Die Pharmakokinetik von Strontium und Ranelicsäure wurde an gesunden, jungen Männern und gesunden postmenopausalen Frauen sowie während der Langzeitbehandlung an Männern mit Osteoporose und an postmenopausalen osteoporotischen Frauen einschließlich älterer Frauen geprüft. Aufgrund seiner hohen Polarität ist die Resorption, Verteilung und die Bindung an Plasmaproteine von Ranelicsäure gering. Es konnte keine Anreicherung von Ranelicsäure und keine Metabolisierung bei Tieren und Menschen beobachtet werden.

Resorbierte Ranelicsäure wird schnell und unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Strontium liegt nach einer oralen Dosis von 2 g Strontiumranelat bei 25% (Bereich 19 – 27%). Maximale Plasmakonzentra­tionen werden 3–5 Stunden nach einer Einzeldosis von 2 g erreicht.

Der "Steady-state " ist nach 2 Wochen Behandlung erreicht. Die Einnahme von Strontiumranelat mit Calcium oder Nahrung reduziert die Bioverfügbarkeit von Strontium um etwa 60–70% im Vergleich zu einer Einnahme 3 Stunden nach einer Mahlzeit. Infolge der relativ langsamen Resorption von Strontium sollten Nahrungs- und Calciumeinnahmen vor und nach der Anwendung von PROTELOS vermieden werden. Eine orale Supplementierung mit Vitamin D hat keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von Strontium.

Verteilung

Strontium hat ein Verteilungsvolumen von ca. 1 l/kg. Die Bindung von Strontium an humane Plasmaproteine ist gering (25%) und Strontium hat eine hohe Affinität zum Knochengewebe. Messungen der Strontiumkonzen­tration in Knochenbiopsien aus dem Beckenkamm von Patientinnen, die bis zu 60 Monate mit 2 g Strontiumranelat pro Tag behandelt wurden zeigen, dass die Strontiumkonzen­trationen nach 3 Jahren möglicherweise ein Plateau erreichen. Es liegen keine Daten zur Eliminationskinetik von Strontium aus dem Knochen nach Therapieende vor.

B iotransformation

Als zweiwertiges Kation wird Strontium nicht metabolisiert. Strontiumranelat hemmt Cytochrom P450-Enzyme nicht.

Elimination

Die Elimination von Strontium ist unabhängig von Zeit und Dosis. Die effektive Halbwertszeit von Strontium beträgt ca. 60 Stunden. Die Ausscheidung von Strontium erfolgt über die Nieren und den Magen-Darm-Trakt. Die Plasmaclearance von Strontium beträgt ca. 12 ml/Minute (CV 22%) und die renale Clearance ca. 7 ml/Minute (CV 28%).

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten zeigten die populations-pharmakokinetischen Daten keinen Zusammenhang zwischen Alter und Clearance von Strontium.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit gering bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance

30–70 ml/Minute) nimmt die Clearance von Strontium mit abnehmender Kreatinin-Clearance ab (etwa 30% Abnahme bei einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 70 ml/Minute) und führt somit zu einer Erhöhung des Strontiumplas­maspiegels. In den Phase III Studien hatten 85% der Patientinnen eine Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/Minute und 6% unter 30 ml/Minute bei Einsc durchschnittliche Kreatinin-Clearance lag bei etwa 50 ml/min. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist daher keine Dosisanpassun­g nötig.

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Minute pharmakokinetischen Daten vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Strontium sind keine Auswirkungen zu erwarten.

• 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheits kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kei erkennen.

Chronische orale Gabe von Strontiumranelat bei Nagern führte bei hohen Dosen zu Anomalien an Knochen und Zähnen, vorwiegend Spontanfrakturen und verzögerte Mineralisation, welche nach Beenden der Behandlung reversibel waren. Diese Effekte traten bei Strontiumspiegeln auf, die 2–3mal höher waren als Strontiumspiegel im Knochen bei Menschen, die bis zu 3 Jahre mit Strontiumranelat behandelt wurden. Es stehen nur begrenzt Daten über die Anreicherung von Strontiumranelat im Skelett bei längerfristiger Anwendung zur Verfügung.

Studien zur Entwicklungsto­xizität an Ratten und Kaninchen zeigten Knochen- und Zahnanomalien bei den Nachkommen (z. B. gebogene Röhrenknochen und gewellte Rippen). Bei Ratten waren diese Effekte 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung reversibel.

Beurteilung der Ri siken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])

Die Beurteilun r Risiken für die Umwelt durch Strontiumranelat wurde entsprechend der inien über ERA durchgeführt.

stellt kein Risiko für die Umwelt dar.

• 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Aspartam (E951)

Maltodextrin

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

• 6.2 Inkompati­bilitäten

Nicht zutreffend.

• 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Rekonstitution mit Wasser ist die Suspension 24 Stunden lang haltbar. Dennoch wird empfohlen, die Suspension unmittelbar nach der Zubereitung zu trinken (siehe Abschnitt 4.2).

• 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

• 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Papier/ Polyethylen/A­luminium/ Polyethylen-Beutel.

Packungsgrößen

Die Schachteln enthalten 7, 14, 28, 56, 84 oder 100 Beutel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebrac

• 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

LES LABORATOIRES SERVIER 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Frankreich

EU/1/04/288/001

EU/1/04/288/002

EU/1/04/288/003

EU/1/04/288/004

EU/1/04/288/005

EU/1/04/288/006

tum der Erteilung der Zulassung: 21/09/2004

tum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22/05/2014

• 10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel Agentur verfügbar.

EN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

D WIRKSAME ANWENDUNG DES

TTELS

• A. HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran – 45520 Gidy, Frankreich

Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., ul. Annopol 6B – 03–236 Warszawa, Polen

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

• B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

  der

  G FÜR DAS

  
  

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusamme Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

• C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEH INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichke­itsberichte

Die Anforderungen an die Einreichung von regelmäßig aktualisierten Unbedenklichke­itsberichten für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absa er Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen

und im europäischen Internetportal für Arzneimitt festgelegten Stichtage (EURD-Liste) – und allen kü

• D. BEDINGUNGEN ODER EINSC WIRKSAME ANWENDUNG D

  NGEN FÜR DIE SICHERE UND NEIMITTELS

  
  

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilan­zaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-RisikoVerhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung

In jedem Mitgliedsstaat, indem PROTELOS im Verkehr ist, soll der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) das finale Fortbildungsma­terial mit der zuständigen nationalen Behörde abstimmen.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen soll in jedem Mitgliedsstaat, in dem PROTELOS im Verkehr ist, nach entsprechender Erörterung und Zustimmung der zuständigen nationalen Behörde, sicherstellen, dass allen Ärzten, die voraussichtlich PROTELOS verschreiben, Fortbildungsma­terial mit den folgenden Inhalten zur Verfügung gestellt wird:

• Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
• Gebrauchsinfor­mation
• Leitfaden für den verschreibenden Arzt und eine Checkliste
• Patientenausweis

Der Leitfaden für den verschreibenden Arzt und die Checkliste sollen folgende wesentliche Informationen beinhalten:

• PROTELOS darf nur bei Patienten mit schwerer Osteoporose mit hohem Frakturrisiko angewendet werden, für die eine Behandlung mit anderen für die Osteoporosetherapie zugelassenen Arzneimitteln nicht möglich ist, beispielsweise auf Grund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit.

Der Beginn der Behandlung mit PROTELOS sollte auf Grundlage einer Beurtei individuellen Patientenrisikos erfolgen.

Alle Patienten sollten umfassend darüber informiert werden, dass kardio regelmäßig überwacht werden sollten, üblicherweise alle 6–12 Monate. Der Patientenausweis sollte jedem Patienten ausgehändigt werden.

PROTELOS ist kontraindiziert und darf nicht angewendet werde

klinisch gesicherter, aktuell bestehender oder vorausgegangener ischämischer

Herzkrankheit, peripherer arterieller V Erkrankung;

unkontrollierter Hypertonie;

akuten venösen Thromboembolien (V einschließlich tiefer Venenthro vorübergehender oder dauerha

oder sonstiger längerer Bettruhe;

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

PROTELOS sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei:

o Patienten mit signifikanten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse wie

perlipidämie, Diabetes mellitus oder Rauchen

isiko für VTE. Bei der Behandlung von Patienten im Alter von über isiko für VTE sollte die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung mit neu bewertet werden.

sollte unter folgenden Umständen unterbrochen oder abgebrochen werden: der Patient eine ischämische Herzkrankheit, periphere arterielle erschlusskrankheit oder cerebrovaskuläre Erkrankung entwickelt bzw. die Hypertonie unkontrolliert ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden Im Fall einer Erkrankung oder Umständen, die zu einer Immobilisierung führen, sollte die Behandlung so früh wie möglich unterbrochen werden

Bei Symptomen oder Anzeichen von SJS, TEN oder DRESS (z.B. Ausschlag, Fieber, Eosinophilie und systemische Beteiligung wie z.B. Adenopathie, Hepatitis, interstitielle Nephropathie, interstitielle Lungenerkrankung) sollte die Behandlung mit PROTELOS unverzüglich abgebrochen werden. Sollte nach Einnahme von PROTELOS ein SJS, TEN oder DRESS aufgetreten sein, darf PROTELOS bei diesem Patienten nicht erneut angewendet werden.

• In diesem Leitfaden befindet sich eine Checkliste, um verschreibende Ärzte auf die Kontraindikationen sowie auf die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah­men vor

Verschreibung aufmerksam zu machen und die regelmäßige Überprüfung der kardiovaskulären Risiken zu unterstützen.

Der Patientenausweis soll die folgenden wichtigen Hinweise enthalten:

Die Notwendigkeit, den Patientenausweis jeglichem an der Behandlung beteiligten medizinischen Fachpersonal vorzuzeigen.

Die Kontraindikationen bei der Behandlung mit PROTELOS.

Die wesentlichen Anzeichen und Symptome eines Herzinfarktes, einer VTE und schwerwiegender Hautreaktionen.

Die Umstände unter denen unverzüglich ein Arzt aufgesucht werden muss.

Die Bedeutung der regelmäßigen Überwachung des kardiovaskulären Risikos.

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Umkarton

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

• 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

• 8. VERFALLDATUM

  
  

Verwendbar bis:

Wenn sie nicht unmittelbar nach der Herstellung angewendet wird, sollte die Zubereitung i von 24 Stunden getrunken werden.

• 9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEW

  
  

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASS BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZ STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

  ¿EN FÜR DIE

  TEL ODER DAVON

  
  

  11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZ

  EU/1/04/288/001

  Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

  92284 Suresnes cedex Frankreich

  12. ZULASSUNGSNUM

  EN UNTERNEHMERS

  
  

  13. CHARGE

  Ch.-B.:

  KAUFSABGRENZUNG

  
  

  EICHNUNG

  
  

rschreibungspflichtig.

• 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

• 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

• 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

• 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Umkarton

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

• 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

• 8. VERFALLDATUM

  
  

Verwendbar bis:

Wenn sie nicht unmittelbar nach der Herstellung angewendet wird, sollte die Zubereitung i von 24 Stunden getrunken werden.

• 9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEW

  
  

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASS BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZ STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

  ¿EN FÜR DIE

  TEL ODER DAVON

  
  

  11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZ

  EU/1/04/288/002

  Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

  92284 Suresnes cedex Frankreich

  12. ZULASSUNGSNUM

  EN UNTERNEHMERS

  
  

  13. CHARGE

  Ch.-B.:

  KAUFSABGRENZUNG

  
  

  EICHNUNG

  
  

rschreibungspflichtig.

• 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

• 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

• 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

• 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Umkarton

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

• 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

• 8. VERFALLDATUM

  
  

Verwendbar bis:

Wenn sie nicht unmittelbar nach der Herstellung angewendet wird, sollte die Zubereitung i von 24 Stunden getrunken werden.

• 9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEW

  
  

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASS BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZ STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

  ¿EN FÜR DIE

  TEL ODER DAVON

  
  

  11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZ

  EU/1/04/288/003

  Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

  92284 Suresnes cedex Frankreich

  12. ZULASSUNGSNUM

  EN UNTERNEHMERS

  
  

  13. CHARGE

  Ch.-B.:

  KAUFSABGRENZUNG

  
  

  EICHNUNG

  
  

rschreibungspflichtig.

• 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

• 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

• 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

• 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Wenn sie nicht unmittelbar nach der Herstellung angewendet wird, sollte die Zubereitung innerhalb von 24 Stunden getrunken werden.

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:

SN:

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

Beutel

1. bezeichnung des arzneimittels sowie art(en) der anwendung

PROTELOS 2 g Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Distrontiumranelat 9 H2O

Zum Einnehmen

• 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

• 3. VERFALLDATUM

Verw. bis:

4. CHARGENBEZE­ICHNUNG

Gebrauchsinfor­mation: Information für Patienten

PROTELOS 2 g Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Distrontiumranelat 9 H2O (Strontiumranelat)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Si Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gil

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist PROTELOS und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von PROTELOS beachten?

Wie ist PROTELOS einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist PROTELOS aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was ist PROTELOS und wofür wird es angewende

PROTELOS ist ein Arzneimittel zur Behandlung

– bei postmenopausalen Frauen

• – bei erwachsenen Männern

  
  

  tive Behandlungen nicht möglich sind. Bei

  ranelat das Risiko für Wirbelsäulen- und Hüftfrakturen.

  
  

mit hohem Frakturrisiko, für die andere postmenopausalen Frauen reduziert

nsubstanz ab und produziert neues Knochengewebe. Im Falle r mehr Knochen ab als er aufbaut. Dadurch entsteht allmählich ein chen werden dünner und zerbrechlich. Dies tritt besonders häufig bei

se auf.

porose verspüren keine Symptome. Möglicherweise haben Sie nicht bemerkt, dass Sie Osteoporose haben. Jedoch ist die Wahrscheinlichkeit für Frakturen

(Knochen üche) durch Osteoporose bei Ihnen erhöht, besonders an der Wirbelsäule, Hüfte oder am Handge

PROTELOS, das den Wirkstoff Strontiumranelat enthält, gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln zur Behandlung von Knochenerkran­kungen.

PROTELOS bremst den Knochenabbau und steigert gleichzeitig den Knochenaufbau, damit wird das Frakturrisiko verringert. Der neu gebildete Knochen ist von normaler Qualität.

• 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von PROTELOS beachten?
  
  PROTELOS darf nicht eingenommen werden:

  – wenn Sie allergisch gegen Strontiumranelat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie ein Blutgerinnsel haben oder hatten (z.B. in den Blutgefäßen Ihrer Beine oder Lunge). wenn Sie dauerhaft oder für einige Zeit immobilisiert sind, z.B. wenn Sie auf einen Rollstuhl angewiesen oder bettlägerig sind, oder wenn Sie sich einer Operation unterziehen werden bzw. sich von einer erholen. Das Risiko einer Venenthrombose (Blutgerinnsel im Bein oder der Lunge) kann durch längerfristige Bewegungslosigkeit erhöht werden.

wenn bei Ihnen eine ischämische Herzkrankheit, oder eine cerebrovaskuläre Erkrankung besteht, z.B. wenn bei Ihnen ein Herzinfarkt, Schlaganfall oder eine transiente ischämische Attacke (vorübergehende Verringerung des Blutflusses zum Gehirn, auch bekannt als „kleiner Schlaganfall“), Angina pectoris, oder eine Verstopfung der Blutgefäße zum Herzen oder Gehirn festgestellt wurde.

wenn Sie Probleme mit der Blutzirkulation (periphere arterielle Verschlusskran­kheit) haben bzw. hatten oder wenn bei Ihnen die Beinarterien operiert wurden.

wenn Sie Bluthochdruck haben, der nicht durch eine Behandlung kontrolliert ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Blutdruck, hoher Cholesterinspiegel, Diabetes, Rauchen.

• – wenn bei Ihnen das Risiko für Blutgerinnsel besteht.

• – wenn Sie unter einer schweren Nierenerkrankung leiden.

Solange Sie PROTELOS einnehmen, wird Ihr Arzt Ihr Herz und Ihre Blutgefäße regelmäßig überprüfen, üblicherweise alle 6 bis 12 Monate.

Wenn bei Ihnen während der Behandlung eine allergische Reaktion auftritt (wie z.B. Schwellung des Gesichts, der Zunge oder des Halses, Atem- oder Schluckbeschwerden, Hautausschlag), müssen Sie die Einnahme von PROTELOS unverzüglich beenden und ärztlichen Rat einholen (siehe Abschnitt 4). Bei der Anwendung von PROTELOS wurden Fälle von möglicherweise lebensbedrohlichen Hautausschlägen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und schwere Überempfindlichke­itsreaktionen (DRESS)) berichtet.

Das Risiko für das Auftreten schwerwiegender Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse ist während der ersten Behandlungswoche am höchsten, für das Auftreten von DRESS für gewöhnlich nach rund 3–6 Wochen. Wenn bei Ihnen ein Ausschlag oder schwerwiegende Hautreaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4), brechen Sie die Behandlung mit PROTELOS ab, suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf und informieren Sie ihn über Ihre Einnahme von PROTELOS.

Wenn bei Ihnen während der Behandlung mit PROTELOS bereits ein Stevens-Johnson-Syndrom oder eine toxische epidermale Nekrolyse oder DRESS aufgetreten ist, dürfen Sie PROTELOS keinesfalls erneut einnehmen.

Falls Sie asiatischer Herkunft sind, kann bei Ihnen das Risiko für Hautreaktionen höher sein.

Das Risiko für diese Hautreaktionen bei Patienten asiatischer Herkunft, insbesondere bei Han-Chinesen, kann vorhergesagt werden. Bei Patienten, die die Gene HLA-A*33:03 und/oder HLA-B*58:01 besitzen, ist die Wahrscheinlichkeit höher, eine schwerwiegende Hautreaktion zu entwickeln, als bei Patienten, die diese Gene nicht haben.

Ihr Arzt sollte in der Lage sein, Sie zu beraten, ob vor der Einnahme von PROTELOS ein Bluttest

Kinder und Jugendliche

PROTELOS ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) vorgesehen.

Einnahme von PROTELOS zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Sie sollten die Einnahme von PROTELOS unterbrechen, wenn Sie Tetrazykline wie z.B. Doxycyclin oder Chinolone wie z.B. Ciprofloxacin (zwei Arten von Antibiotika) einnehmen müssen. Nach Ende der Einnahme dieser Antibiotika können Sie PROTELOS wieder einnehmen. Falls Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie calciumhaltige Arzneimittel einnehmen, sollten Sie mindestens 2 Stunden warten, bevor Sie PROTELOS einnehmen.

Wenn Sie Antazida einnehmen (Arzneimittel gegen Sodbrennen), sollten Sie diese mindestens

2 Stunden nach PROTELOS einnehmen. Ist dies nicht möglich, können Sie diese beiden Arzneimittel jedoch auch zur selben Zeit einnehmen.

Wenn bei Ihnen Urin- oder Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um den Calciumspiegel zu bestimmen, sollten Sie das Labor informieren, dass Sie PROTELOS einnehmen, da es zu Wechselwirkungen mit manchen Nachweismethoden kommen kann.

Einnahme von PROTELOS zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Nahrungsmittel, inbesondere Milch und Milchprodukte, verringern die Aufnahme von Strontiumranelat in den Körper. Eine Einnahme von PROTELOS zwischen den Mahlzeiten, vorzugsweise vor dem Zubettgehen, mindestens zwei Stunden nach dem Verzehr von Nahrungsmitteln, Milch oder Milchprodukten oder calciumhaltigen Nahrungsergänzun­gsmitteln wird daher empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Nehmen Sie PROTELOS nicht während der Schwangerschaft oder Stillzeit ein. Falls Sie es versehentlich während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen haben, setzen Sie es sofort ab und sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Verkehrstüchtig­keit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass PROTELOS Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat.

Cx

PROTELOS enthält Aspartam (E951)

Wenn Sie an Phenylketonurie leiden (eine seltene, erbliche Stoffwechselstörun­g), sprechen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt.

• 3. Wie ist PROTELOS einzunehmen?

Die Behandlung sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Osteoporose Therapie begonnen werden.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

PROTELOS ist zum Einnehmen bestimmt.

Die empfohlene Dosis ist ein 2 g-Beutel täglich.

Es wird empfohlen PROTELOS abends vor dem Zubettgehen einzunehmen, vorzugsweise mindestens 2 Stunden nach dem Abendessen. Sie können sich nach der Einnahme von PROTELOS sofort hinlegen, wenn Sie möchten.

as in dem Beutel befindliche Granulat als Suspension in einem Glas, das mindestens enthält (die Menge entspricht ca. 1/3 eines normalen Glases) ein (siehe Abbildung

unten). Eine gleichzeitige Einnahme von Milch und Milchprodukten kann die Wirksamkeit von PROTELOS beeinflussen. Um die erwünschte Wirkung zu gewährleisten, ist es daher wichtig, PROTELOS ausschließlich in Wasser einzurühren.

Schütten Sie das Granulat aus dem Beutel in ein Glas;

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

– Anzeichen schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen (DRESS): erste Anzeichen sind grippeähnliche Symptome und ein Ausschlag im Gesicht, gefolgt von einem großflächigen Ausschlag mit erhöhter Körpertemperatur (gelegentlich ), erhöhten Leberenzymwerten, welche durch Blutuntersuchung nachzuweisen sind (gelegentlich ), Anstieg eines bestimmten Typs weißer Blutkörperchen (Eosinophilie) (selten ) und geschwollenen Lymphknoten (gelegentlich ).

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

– Anzeichen möglicherweise lebensbedrohlicher Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse): zu Beginn als rötliche Punkte oder kreisförmige Flecken am Oberkörper, oft auch in Verbindung mit Bläschen. Weitere Anzeichen können Geschwüre in Mund, Hals, Nase, den Genitalien und Bindehautentzündung (rote und geschwollene Augen) sein. Diese möglicherweise lebensbedrohlichen Hautausschläge sind oft begleitet von grippeähnlichen Symptomen. Der Ausschlag kann sich zu ausgedehnter Blasenbildung oder zum Abschälen der Haut ausweiten.

Andere mögliche Nebenwirkungen

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Juckreiz, Nesselsucht, Hautausschlag, Angioödem (wie z.B. Schwellung von Gesicht, Zunge oder Hals, Atem- oder Schluckbeschwer­den), Knochen-, Muskel- und/oder Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe.

Häufig:

Erbrechen, Bauchschmerzen, Reflux (Sodbrennen), Verdauungsstörun­gen, Verstopfung, Blähungen, Schlafschwierig­keiten (Schlaflosigkeit), Entzündung der Leber (Hepatitis), Schwellung der Gliedmaßen, Überreaktion der Bronchien (die Symptome beinhalten Keuchen, Kurzatmigkeit und Husten), erhöhte Werte eines Muskelenzyms (Kreatinphospho­kinase), erhöhte Cholesterinspiegel, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Gedächtnisstörun­gen, Bewusstseinsstörun­gen, Ameisenlaufen, Schwindel, Drehschwindel.

Diese Nebenwirkungen waren jedoch leicht und vorübergehend und veranlassten die Patienten in der Regel nicht, die Behandlung zu beenden. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, falls eine dieser Nebenwirkungen störend wird oder anhält.

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Krampfanfälle, Reizungen der Mundschleimhaut (wie z.B. Schleimhautverände­rungen im Mundbereich und Zahnfleischen­tzündung), Haarausfall, Gefühl der Verwirrung, Unwohlsein, Mundtrockenheit, Hautreizungen.

Selten :

Verminderte Bildung von Blutzellen im Knochenmark

Wenn Sie die Behandlung aufgrund von Überempfindlichke­itsreaktionen abgebrochen haben, nehmen Sie PROTELOS nicht wieder ein.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist PROTELOS aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

België/Belgiqu­e/Belgien

S.A. Servier Benelux N.V.

Tel: +32 (0)2 529 43 11

Lietuva

UAB “SERVIER PHARMA

Tel: +370 (5) 2 63 86 28

Efc^rapufl

CepBue Megukaa EOOfl

Luxembourg/Lu­xemburg

S.A. Servier Benelux N.V.

Diese Gebrauchsinfor­mation wurde zuletzt überarbeitet im {Monat JJJJ }

Weitere Informationsqu­ellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agenturverfügbar.

ANHANG IV

WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND GRÜNDE FÜR DIE ÄNDERUNG DER BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen

Der CHMP ist unter Berücksichtigung des PRAC-Beurteilungsbe­richts zum Abschlussbericht der angeordneten nicht-interventionellen PASS für das oben genannte Arzneimittel zu den folgenden wissenschaftlichen Schlussfolgerungen gelangt:

Der vom Zulassungsinhaber eingereichte PASS Abschlussbericht entspricht der im Artikel 20 Verfahren EMA/112925/2014 angeordneten Verpflichtung, eine PASS durchzuführen, um das Risiko für schwere Herzerkrankungen zu evaluieren.

Daher erachtet der PRAC unter Berücksichtigung der verfügbaren Daten des PASS Abschlussberichts, die Änderungen der Bedingungen der Zulassung als gerechtfertigt.

Der CHMP stimmt den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des PRAC zu.

Gründe für die Änderung der Bedingungen der Genehmigung für das Inver

Der CHMP ist auf der Grundlage der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen der Studienergebnisse für das oben genannte Arzneimittel der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels, vorbehaltlich der vorgeschlagenen Änderungen der Produktinformation, unverändert ist.

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