Pumarix - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pumarix, Suspension und Emulsion zur Herstellung einer Emulsion zur Injektion Pandemischer Influenza-Impfstoff (H5N1) (Spaltvirus, inaktiviert, adjuvantiert)

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Nach dem Vermischen enthält 1 Dosis (0,5 ml):

Influenza-Spaltvirus, inaktiviert, das ein Antigen* enthält entsprechend:

A/Indonesia/05/2005 (H5N1)-ähnlicher Stamm (unter Verwendung von PR8-IBCDC-RG2)

3,75 Mikrogramm**

* angezüchtet in Hühnereiern

* * Hämagglutinin

Dieser Impfstoff entspricht der Empfehlung der Weltgesundheit­sorganisation (WHO) und dem EU-Beschluss im Falle einer Pandemie.

AS03 als Adjuvans, bestehend aus Squalen (10,69 Milligramm), DL-a -Tocopherol (11,86

Milligramm) und Polysorbat 80 (4,86 Milligramm)

Nach Vermischen der Suspension (Antigen) und der Emulsion (Adjuvans) liegt der Impfstoff in einem Mehrdosenbehältnis vor. Siehe Abschnitt 6.5 zur Anzahl der Dosen pro Durchstechflasche.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Der Impfstoff enthält 5 Mikrogramm Thiomersal

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Suspension und Emulsion zur Herstellung einer Emulsion zur Injektion.

Die Suspension ist eine durchscheinende bis weißgraue, opaleszente Suspension, die geringfügig sedimentieren kann.

Die Emulsion ist eine weißliche, homogene Flüssigkeit.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Prophylaxe der Influenza im Falle einer offiziell erklärten pandemischen Situation (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Ein pandemischer Influenza-Impfstoff sollte gemäß offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene im Alter von über 18 Jahren:

1 Dosis von 0,5 ml an einem vereinbarten Termin.

Eine zweite Impfdosis von 0,5 ml sollte im Abstand von mindestens drei Wochen verabreicht werden.

Personen, die zuvor mit einer oder zwei Dosen eines AS03-haltigen Impfstoffes mit Hämagglutinin eines Stammes aus einem anderen Kluster des gleichen Subtyps geimpft wurden

Erwachsene im Alter von über 18 Jahren: 1 Dosis von 0,5 ml an einem vereinbarten Termin.

Kinder und Jugendliche

Es liegen sehr begrenzte Sicherheits- und Immunogenitätsdaten bei Kindern im Alter von 3 bis 9 Jahren nach der Verabreichung eines nach einem anderen Verfahren hergestellten, AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) sowie nach der Verabreichung der halben Dosis des selben Impfstoffes (d. h. 1,875 pg Hämagglutinin und die halbe Menge des Adjuvans AS03 in 0,25 ml) an Tag 0 und 21 vor. Siehe Abschnitte 4.8 und 5.1.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pumarix bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Es wird empfohlen, dass die Personen, die bereits eine Dosis Pumarix erhalten haben, die komplette Impfserie mit Pumarix abschließen.

Art der Anwendung

Die Impfung sollte intramuskulär, vorzugsweise in den Deltoidmuskel des Oberarms oder in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels (je nach Muskelmasse), verabreicht werden.

Hinweise zum Vermischen des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Frühere anaphylaktische (lebensbedrohliche) Reaktion auf einen der Bestandteile des Impfstoffes oder auf in Spuren enthaltene Restbestandteile (Eier- und Hühnerprotein, Ovalbumin, Formaldehyd und Natriumdeoxycho­lat). In einer pandemischen Situation kann es jedoch auch in solchen Fällen angebracht sein, den Impfstoff anzuwenden, sofern die Voraussetzungen für unverzügliche lebensrettende Notfallmaßnahmen gegeben sind.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit (andere als anaphylaktische Reaktionen) gegen den Wirkstoff, gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, gegen Thiomersal oder Restbestandteile (Eier- und Hühnerprotein, Ovalbumin, Formaldehyd und Natriumdeoxycholat) sollte dieser Impfstoff nur mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollte für den seltenen Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffes entsprechende medizinische Behandlung und Beaufsichtigung gewährleistet sein.

Falls es die pandemische Situation zulässt, sollte die Impfung von Patienten mit einer schweren, mit Fieber einhergehenden Erkrankung oder einer akuten Infektion aufgeschoben werden.

Pumarix darf unter keinen Umständen intravaskulär verabreicht werden.

Es gibt keine Daten zur subkutanen Verabreichung von Pumarix. Daher muss der Arzt entscheiden, ob die Anwendung des Impfstoffes bei Personen mit Thrombozytopenie oder einer Blutgerinnungsstörun­g, bei denen eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert ist, gerechtfertigt ist und ob der mögliche Nutzen der Impfung das Risiko von Blutungen überwiegt.

Es liegen keine Daten zur Verabreichung von AS03-adjuvantierten Impfstoffen vor oder nach der Verabreichung von anderen Influenza-Impfstoffen zur prä-pandemischen oder pandemischen Anwendung vor.

Bei Patienten mit endogener oder iatrogener Immunsuppression kann die Immunantwort unzureichend sein.

Eine schützende Immunantwort wird möglicherweise nicht bei jedem Geimpften aufgebaut (siehe Abschnitt 5.1).

Es kann als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion nach oder sogar vor einer Impfung zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Diese kann während der Erholungsphase von verschiedenen neurologischen Symptomen wie vorübergehende Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonische Bewegungen der Gliedmaßen begleitet sein. Es ist wichtig, Maßnahmen zu ergreifen, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.

Kinder und Jugendliche

Klinische Daten von Kindern im Alter von unter 6 Jahren, die zwei Dosen eines anderen pandemischen H5N1-Influenza-Impfstoffes (hergestellt in Dresden, Deutschland) erhalten haben, zeigen nach der Verabreichung der zweiten Dosis einen a nstieg der Häufigkeit von Fieber (> 38°C, axillar gemessen). Daher wird empfohlen, bei kleinen Kindern (im Alter von bis zu etwa 6 Jahren) nach der Impfung die Temperatur zu überprüfen und je nach klinischer Notwendigkeit Maßnahmen zu ergreifen, um das Fieber zu senken (wie z.B. durch Gabe fiebersenkender Medikamente).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Pumarix mit anderen Impfstoffen vor. Falls die gleichzeitige Gabe eines anderen Impfstoffes in Erwägung gezogen wird, sollten die Impfstoffe an verschiedenen Gliedmaßen injiziert werden. Es ist zu beachten, dass Nebenwirkungen hierdurch verstärkt werden können.

Bei Personen unter immunsuppressiver Therapie ist die Immunantwort möglicherweise reduziert.

Nach der Impfung gegen Influenza können falsch positive Ergebnisse bei serologischen Untersuchungen mittels ELISA auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus-1 (HIV-1), das Hepatitis-C-Virus und insbesondere HTLV-1 erhalten werden. In diesen Fällen ist die WesternBlot-Methode negativ. Diese vorübergehend falsch positiven Ergebnisse könnten auf die IgM-Produktion als Antwort auf die Impfung zurückzuführe­n sein.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es sind zurzeit keine Daten zur Anwendung von Pumarix in der Schwangerschaft verfügbar.

Schwangere Frauen in jedem Schwangerschaf­tstrimester erhielten einen AS03-haltigen Impfstoff mit Hämagglutinin eines H1N1v-Stammes. Es liegen zurzeit nur begrenzte Informationen zu Schwangerschaf­tsausgängen von schätzungsweise über 200.000 Frauen vor, die während der Schwangerschaft geimpft wurden. In einer prospektiven klinischen Studie gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von unerwünschten Schwangerschaf­tsausgängen bei über 100 Schwanger­schaften. Tierexperimentelle Studien mit Pumarix zeigen keine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Daten von schwangeren Frauen, die mit verschiedenen inaktivierten, nicht-adjuvantierten, saisonalen Impfstoffen geimpft wurden, weisen nicht auf Missbildungen oder fötale oder neonatale Toxizität hin.

Die Anwendung von Pumarix in der Schwangerschaft kann, wenn eine Impfung für notwendig erachtet wird, unter Berücksichtigung der offiziellen Empfehlungen in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Pumarix kann stillenden Frauen verabreicht werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Einige der im Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungen können einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungspro­fils

In klinischen Studien wurden die Nebenwirkungshäu­figkeiten bei ungefähr 4.500 Probanden im Alter von 18 Jahren und älter untersucht, die Pumarix oder Placebo erhalten hatten.

Bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 64 Jahren waren die am häufigsten nach der Impfung beobachteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (80,5%), Muskelschmerzen (37,2%), Mattigkeit (25,2%), Kopfschmerzen (25,1%), Gelenkschmerzen (17,7%) und Schüttelfrost (11,1%).

Bei Personen im Alter von über 64 Jahren waren die am häufigsten nach der Impfung beobachteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (58,0%), Muskelschmerzen (19,7%), Mattigkeit (13,5%), Kopfschmerzen (12,4%) und Gelenkschmerzen (10,3%).

Liste der Nebenwi rkungen

Die berichteten Nebenwirkungen sind nach folgenden Häufigkeiten aufgelistet:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nebenwirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien mit dem Modell-Impfstoff beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet (weitere Informationen über Modell-Impfstoffe siehe Abschnitt 5.1).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Lymphadenopathie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe

Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Magenbeschwerden

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Schwitzen

Gelegentlich: Juckreiz, Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kunge n

Sehr häufig: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Steifheit der Skelettmuskulatur, Nackenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Mattigkeit

Häufig: Rötung an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Fieber, Schüttelfrost Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Bluterguss, Verhärtung, Juckreiz, Wärme), Asthenie, Brustschmerzen, Unwohlsein

Es liegen keine Daten zur breiten Anwendung von Pumarix vor.

Folgende Nebenwirkungen wurden während der Anwendung nach der Markteinführung von AS03-haltigen Impfstoffen mit 3,75 ^g Hämagglutinin vom Stamm A/Califomia/07/2009 (H1N1) berichtet:

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaxie, allergische Reaktionen

Erkrankt’ ngen des Nervensystems

Fieberkrämpfe

Erkr ankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Angioödem, allgemeine Hautreaktionen, Urtikaria

Zusätzlich wurden folgende Nebenwirkungen während der Anwendung nach der Markteinführung von interpandemischen (saisonalen), trivalenten Impfstoffen berichtet:

Selten :

Neuralgie, vorübergehende Thrombozytopenie.

Sehr selten :

Vaskulitis mit vorübergehend renaler Beteiligung.

Neurologische Erkrankungen wie Enzephalomyelitis, Neuritis und Guillain-Barré-Syndrom.

Kinder und Jugendliche

In einer klinischen Studie (D-H5N1–009) wurde die Reaktogenität bei Kindern im Alter von 3 bis 5 Jahren sowie im Alter von 6 bis 9 Jahren untersucht, die entweder zwei Erwachsenendosen (d.h. 0,5 ml) oder zwei halbe Erwachsenendosen (d.h. 0,25 ml) eines anderen pandemischen H5N1-Influenza-Impfstoffes (mit dem Stamm A/Vietnam/1194/200­4, hergestellt in Dresden, Deutschland) im Abstand von 21 Tagen erhalten hatten.

Die beobachtete Häufigkeit pro Dosis bei den abgefragten lokalen und allgemeinen Nebenwirkungen war in der Gruppe der Kinder, die zwei Erwachsenendosen (d.h. 0,5 ml) erhalten hatten, höher als die in der Gruppe der Kinder, die zwei halbe Erwachsenendosen (d.h. 0,25 ml) erhalten hatten, mit Ausnahme von Rötung in der Altersgruppe der 6– bis 9-Jährigen. Die Rate an allgemeinen Nebenwirkungen zeigte sich nach Verabreichung der zweiten Erwachsenendosis und der zweiten halben Erwachsenendosis erhöht. Dies betraf vor allem das Auftreten von Fieber bei unter 6-Jährigen. Kein Unterschied in der Reaktogenität zeigte sich bei den lokalen Nebenwirkungen. Die Häufigkeit pro Dosis der Nebenwirkungen war wie folgt:

Nebenwirkungen	3 bis 5 Jahre		6 bis 9 Jahre
	Halbe Dosis	Ganze Dosis	Halbe Dosis	Ganze Dosis
Verhärtung	9,9%	18,6%	12,0%	12,2%
Schmerzen	48,5%	62,9%	68,0%	73,5%
Rötung	10,9%	19,6%	13,0%	6,1%
Schwellung	11,9%	24,7%	14,0%	20,4%
Fieber (>38°C)	4,0%	11,3%	2,0%	17,3%
Fieber (>39°C) – Häufigkeit pro Dosis – Häufigkeit pro Person	2,0% 3,9%	5,2% 10,2%	0% 0%	7,1% 14,3%
Schläfrigkeit	7,9%	13,4%	NA	NA
Reizbarkeit	7,9%	18,6%	NA	NA
Appetitlosigkeit	6,9%	16,5%	NA	NA
Schüttelfrost	1,0%	12,4%	4,0%	14,3%

NA = nicht verfügbar

In anderen klinischen Studien, in denen Kinder im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren einen anderen pandemischen H5N1-Influenza-Impfstoff (mit dem Stamm A/Indonesia/05/2005, hergestellt in Dresden, Deutschland) erhalten haben, wurden bei Kindern im Alter von unter 6 Jahren Anstiege in den Häufigkeiten einiger Nebenwirkungen (einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Rötung und Fieber) nach der Verabreichung der zweiten Dosis beobachtet.

Pumarix enthält Thiomersal (eine quecksilberhaltige, organische Verbindung) als Konservierungsmit­tel. Daher können möglicherweise Sensibilisierun­gsreaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Influenza-Impfstoff, ATC-Code J07BB02.

Pharmakodynamische Wirkungen

Dieser Abschnitt beschreibt die klinischen Erfahrungen mit einem Modell-Impfstoff, der in zwei Dosen verabreicht wurde.

Modell-Impfstoffe enthalten Influenza-Antigene, die sich von denen der gegenwärtig zirkulierenden Influenzaviren unterscheiden. Diese Antigene können als „neuartige“ Antigene betrachtet werden und simulieren eine Situation, in der die Zielpopulation für Impfungen immunologisch naiv ist. Die mit dem Modell-Impfstoff erhaltenen Daten werden eine Impfstrategie unterstützen, die wahrscheinlich für einen Pandemie-Impfstoff verwendet wird: Die Daten zur klinischen Immunogenität, Unbedenklichkeit und Reaktogenität, die mit dem Modell-Impfstoff erhalten wurden, sind für Pandemie-Impfstoffe relevant.

Immunantwort gegen Stamm A/Indonesia/05/2005 (H5N1)

Erwachsene

In klinischen Studien wurde die Immunogenität eines AS03-adjuvantierten I npfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Indonesia/05/2005 bei Probanden im Alter von über 18 Jahren nach einem 0–21-Tage-Impfschema untersucht.

In einer Studie zur Konsistenz (Q-Pan-H5N1–002) waren die Anti-Hämagglutinin (Anti-HA)-Antikörperantworten 21 Tage und 6 Monate nach der zweiten Dosis wie folgt:

Anti-HA-Antikörper	Immunantwort gegen Stamm A/Indonesia/05/2005
	18 bis 60 Jahre		Über 60 Jahre
	Tag 42 N=1.488	Tag 180 N=353	Tag 42 N=479	Tag 180 N=104
Seroprotektion­srate1	91,0%	62,0%	76,8%	63,5%
Serokonversion­srate2	91,0%	62,0%	76,4%	62,5%
Serokonversion­sfaktor3	51,4	7,4	17,2	7,8

1Seroprotekti­onsrate: Anteil an Probanden mit einem Hämagglutinati­onsinhibition­s(HI)-Titer >1:40;

2Serokonversi­onsrate: Anteil an Probanden, die entweder vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer von >1:40 hatten, oder vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Anstieg des Titers hatten;

3Serokonversi­onsfaktor: Verhältnis der geometrischen Mitteltiter (GMT) vor und nach der Impfung.

21 Tage nach Verabreichung der zweiten Dosis wurde ein 4-facher Anstieg der neutralisierenden Antikörpertiter im Serum gegen A/Indonesia/05/2005 bei 94,4% der Geimpften im Alter von 18 bis 60 Jahren und bei 80,4% der Geimpften im Alter von über 60 Jahren erreicht. An Tag 42 hatten 100% der Geimpften im Alter von 18 bis 60 Jahren und 96,4% der Geimpften im Alter von über 60 Jahren einen Titer von mindestens 1:80.

In einer weiteren klinischen Studie (Q-Pan-H5N1–001) waren die Anti-Hämagglutinin (Anti-HA)-Antikörperantworten bei Probanden im Alter von 18 bis 64 Jahren wie folgt:

Anti-HA-Antikörper	Immunantwort gegen Stamm A/Indonesia/05/2005
	Tag 21 N=145	Tag 42 N=145	Tag 180 N=141
Seroprotektion­srate1	42,1%	97,2%	54,6%
Serokonversion­srate2	42,1%	97,2%	54,6%
Serokonversion­sfaktor3	4,5	92,9	5,6

1Seroprotekti­onsrate: Anteil an Probanden mit einem Hämagglutinati­onsinhibition­s(HI)-Titer >1:40;

2Serokonversi­onsrate: Anteil an Probanden, die entweder vor der Impfung seronegativ waren und nach

der Impfung einen schützenden Titer von >1:40 hatten, oder vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Anstieg des Titers hatten;

3Serokonversi­onsfaktor: Verhältnis der geometrischen Mitteltiter (GMT) vor und nach der Impfung.

Ein 4-facher Anstieg der neutralisierenden Antikörpertiter im Serum gegen A/Indonesia/05/2005 wurde bei 76,6% der Geimpften an Tag 21, bei 97,9% der Geimpften an Tag 42 und bei 91,5% der Geimpften an Tag 180 erreicht und 100% der Geimpften hatten einen Titer von mindestens 1:80 an den Tagen 42 und 180.

Verabreichung eines nach einem anderen Verfahren hergestellten, AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Vietnam/1194/200­4 (H5N1)

Kinder und Jugendliche

In einer klinischen Studie (D-Pan-H5N1–009, 023) erhielten Kinder im Alter von 3 bis 5 Jahren sowie im Alter von 6 bis 9 Jahren zwei Dosen von entweder einer ganzen (0,5 ml) oder einer halben Dosierung (0,25 ml) eines AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) an Tag 0 und 21. An Tag 42 und 6 Monate nach der zweiten Dosis waren die Anti-HA-Antikörperantworten wie folgt:

Anti-HA-Antikörper	Immunantwort gegen Stamm A/Vietnam/1194/2004
	3 bis 5 Jahre				6 bis 9 Jahre
	Tag 42		Tag 180		Tag 42		Tag 180
	Halbe Dosis N = 49	Ganze Dosis N = 44	Halbe Dosis N = 50	Ganze Dosis N = 29	Halbe Dosis N = 43	Ganze Dosis N = 43	Halbe Dosis N = 44	Ganze Dosis N = 41
Seroprotektion­srate1	95,9%	100%	56,0%	82,8%	100%	100%	63,6%	78,0%
Serokonversion­srate2	95,9%	100%	56,0%	82,8%	100%	100%	61,0%	78,0%
Serokonversion­sfaktor3	78,5	191,3	5.9	16	108,1	176,7	6,1	12,3

1Seroprotekti­onsrate: Anteil an Probanden mit einem Hämagglutinati­onsinhibition­s(HI)-Titer >1:40;

2Serokonversi­onsrate: Anteil an Probanden, die entweder vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer von >1:40 hatten, oder vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Anstieg des Titers hatten;

3Serokonversi­onsfaktor: Verhältnis der geometrischen Mitteltiter (GMT) vor und nach der Impfung.

Die klinische Relevanz des Hämagglutinati­onsinhibition­s(HI)-Titers >1:40 bei Kindern ist nicht bekannt.

An Tag 42 waren die neutralisierende-Antikörperantworten wie folgt:

Neutralisierende Antikörper im Serum	Immunantwort gegen Stamm A/Vietnam/1194/2004
	21 Tage nach der 2. Dosis
	3 bis 5 Jahre		6 bis 9 Jahre
	Halbe Dosis N=47	Ganze Dosis N=42	Halbe Dosis N=42	Ganze Dosis N=42
GMT1	1044,4	4578,3	1155,1	3032,5
Serokonversion­srate2	95,6%	97,4%	100%	100%
>1:803	100%	100%	100%	100%

1geometrischer Mitteltiter;

24-facher Anstieg der neutralisierenden Antikörpertiter im Serum;

3% an Probanden, die einen neutralisierenden Antikörpertiter im Serum von mindestens 1:80 erreicht hatten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pumarix eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für InfluenzaInfek­tionen, die durch einen in diesem Impfstoff enthalten oder verwandten Influenza-Stamm verursacht werden, gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Kreuzreaktive Immunantwort, die durch einen AS03-adjuvantierten Impfstoff mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Indonesia/05/2005 (H5N1) hervorgerufen wird

In der Studie zur Konsistenz (Q-Pan-H5N1–002) wurde an Tag 42 ein 4-facher Anstieg der neutralisierenden Antikörpertiter im Serum gegen A/Vietnam/1194/2004 bei 65,5% der Geimpften im Alter von 18 bis 60 Jahren und bei 24,1% der Geimpften im Alter von über 60 Jahren beobachtet. Ein Titer von 1:80 wurde bei 84,2% der Geimpften im Alter von 18 bis 60 Jahren und bei 92,6% der Geimpften im Alter von über 60 Jahren erreicht.

In einer weiteren klinischen Studie (Q-Pan-H5N1–001) waren die Anti-Hämagglutinin (Anti-HA)-Antikörperantworten gegen A/Vietnam/1194/2004 nach der Verabreichung des AS03-adjuvantierten

Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Indonesia/05/2005 wie folgt:

Anti-HA-Antikörper	Immunantwort gegen Stamm A/Vietnam/1194/2004
	Tag 21 N=145	Tag 42 N=145	Tag 180 N=141
Seroprotektion­srate1	15,2%	64,1%	10,6%
Serokonversion­srate2	13,1%	62,1%	9,2%
Serokonversion­sfaktor3	1,9	7,6	1,7

1Seroprotekti­onsrate: Anteil an Probanden mit einem Hämagglutinati­onsinhibition­s(HI)-Titer >1:40;

2Serokonversi­onsrate: Anteil an Probanden, die entweder vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer von >1:40 hatten, oder vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Anstieg des Titers hatten;

3Serokonversi­onsfaktor: Verhältnis der geometrischen Mitteltiter (GMT) vor und nach der Impfung.

Ein 4-facher Anstieg der neutralisierenden Antikörpertiter im Serum gegen A/Vietnam/1194/2004 wurde bei 44,7% der Geimpften an Tag 21, bei 53,2% der Geimpften an Tag 42 und bei 38,3% der Geimpften an Tag 180 beobachtet. Ein Titer von 1:80 wurde bei 95,7% der Geimpften an den Tagen 21 und 42 und bei 85,1% der Geimpften an Tag 180 erreicht.

Immunantwort nach Verabreichung von einer oder zwei Dosen eines nach einem anderen Verfahren hergestellten, AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Vietnam/1194/2004 gefolgt von einer Dosis eines nach einem anderen Verfahren hergestellten, AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Indonesia/05/2005</e­m>

In einer klinischen Studie (D-Pan-H5N1–012) erhielten Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren eine Dosis eines AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin entweder vom Stamm A/Vietnam/1194/2004 oder vom Stamm A/Indonesia/05/2005, nachdem sie 6 Monate zuvor eine oder zwei Dosen eines AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Vietnam/1194/2004 an Tag 0 oder an Tag 0 und 21 zur Grundimmunisierung erhalten hatten. Die Anti-Hämagglutinin (Anti-HA)-Antikörperantworten waren wie folgt:

Anti-HA-Antikörper	Immunantwort gegen A/Vietnam 21 Tage nach Boosterung/Au­ffrischung mit A/Vietnam N=46		Immunantwort gegen A/Indonesia 21 Tage nach Boosterung/Au­ffrischung mit A/Indonesia N=49
	Nach einer Dosis zur Grundimmunisierung	Nach zwei Dosen zur Grundimmunisierung	Nach einer Dosis zur Grundimmunisierung	Nach zwei Dosen zur Grundimmunisierung
Seroprotektion­srate1	89,6%	91,3%	98,1%	93,9%

Booster- Serokonversion­srate2	87,5%	82,6%	98,1%	91,8%
Boosterfaktor3	29,2	11,5	55,3	45,6

1Seroprotekti­onsrate: Anteil an Probanden mit einem Hämagglutinati­onsmhibitions(HI)-Titer >1:40;

2Booster-Serokonversion­srate: Anteil an Probanden, die entweder vor der Booster-Impfung

seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer von >1:40 hatten, oder vor der Booster-Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Anstieg des Titers hatten; 3Boosterfaktor: Verhältnis der geometrischen Mitteltiter (GMT) vor und nach der Booster-Impfung.

Unabhängig davon, ob 6 Monate zuvor eine oder zwei Dosen zur Grundimmunisierung verabreicht wurden, betrug die Seroprotektionsrate gegen A/Indonesia >80% nach einer Dosis eines AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Vietnam/1194/200­4. Die Seroprotektionsrate gegen A/Vietnam war >90% nach einer Dosis eines AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Indonesia/05/2005. Alle Probanden erreichten einen neutralisierenden Antikörpertiter von mindestens 1:80 gegen jeden der beiden Stämme, unabhängig vom Hämagglutinin-Typ im Impfstoff und der zuvor verabreichten Anzahl an Dosen.

In einer anderen klinischen Studie erhielten 39 Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren eine Dosis eines AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Indonesia/05/2005, nachdem sie 14 Monate zuvor zwei Dosen eines AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Vietnam/1194/2004 an Tag 0 und 21 erhalten hatten. Die Seroprotektionsrate gegen A/Indonesia betrug 21 Tage nach der Booster-Impfung 92% und 69,2% an Tag 180.

Immunantwort nach Verabreichung von zwei Dosen eines AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Indonesia/05/2005 gefolgt von einer Dosis eines AS03-adjuvantierten Impfstoffes mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm a /Tu. key/Turkey/1/2005

In einer klinischen Studie (Q-Pan-H5N1–010) wurde eine Booster-/Auffrischimpfung mit einem AS03-adjuvantierten Impfstoff mit 3,75 pg Hämagglutinin vom Stamm A/Turkey/Turke­y/1/2005 15 Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht. Die Seroprotektionsrate gegen A/Turkey/Turke­y/1/2005 und A/Indonesia/05/2005 war zehn Tage nach der Boosterung 99,2% und 42 Tage nach der Boosterung 98,4%.

Informationen aus nicht-klinischen Studien

Die Fähigkeit, Schutz gegen homologe und heterologe Impfstämme hervorzurufen, wurde in tierexperimentellen Studien mit A/Indonesia/5/2005 (H5N1) im Frettchen-Modell untersucht.

– Virenbelastung mit einem homologen, pandemischen H5N1 Stamm (A/Indonesia/5/2005)

In diesem Versuch wurden die Frettchen (6 Frettchen pro Gruppe) intramuskulär mit dem Kandidatimpfstoff immunisiert, der drei verschiedene Dosen an H5N1-Antigen (7,5, 3,8 und 1,9 Mikrogramm Hämagglutinin-Antigen), adjuvantiert mit der Standarddosis oder der halben Dosis an AS03, enthielt. Die Kontrollgruppen bestanden aus Frettchen, die entweder mit dem Adjuvans allein oder einem nicht-adjuvantierten Impfstoff (mit 7,5 Mikrogramm Hämagglutinin) immunisiert wurden. Frettchen, die mit dem nicht-adjuvantierten H5N1-Influenza-Impfstoff immunisiert waren, waren nicht vor Tod geschützt und zeigten ähnliche Virenlast in der Lunge sowie Menge an Ausscheidung von Viren in die oberen Atemwege wie die Frettchen, die mit dem Adjuvans allein immunisiert waren. Im Gegensatz dazu war die Kombination verschiedener Dosen an H5N1-Antigen mit dem AS03-Adjuvans in der Lage, die Frettchen nach intratrachealer Belastung mit dem homologen H5N1-Wildtyp-Virus gegen Tod zu schützen und die Virenlast in der Lunge sowie die Ausscheidungsmenge von Viren zu reduzieren. Serologische Tests wiesen auf eine direkte Korrelation von Impfstoffindu­zierten HI und neutralisierenden Antikörpertitern in geschützten Tieren im Vergleich zu den Antigen- bzw. Adjuvans-Kontrolltieren hin.

– Virenbelastung mit einem heterologen, pandemischen H5N1 Stamm (A/Hong Kong/156/97)

In diesem Versuch wurden die Frettchen (6 Frettchen pro Gruppe) intramuskulär mit dem Kandidatimpfstoff immunisiert, der vier verschiedene Dosen an H5N1-Antigen (3,75, 1,5, 0,6 und 0,24 Mikrogramm Hämagglutinin-Antigen), adjuvantiert mit der halben Dosis an AS03, enthielt. Außerdem wurde eine Gruppe von 6 Frettchen mit dem Kandidatimpfstoff immunisiert, der 3,75 Mikrogramm H5N1-Antigen, adjuvantiert mit der vollen Dosis an AS03, enthielt. Eine Kontrollgruppe bestand aus Frettchen, die mit einem nicht-adjuvantierten Impfstoff (mit 3,75 Mikrogramm Hämagglutinin) immunisiert wurden. Die Ergebnisse dieses Versuchs zur heterologen Virenbelastung weisen auf einen 80,7– bis 100%igen Schutz mit allen adjuvantierten Kandidatimpfstoffen im Vergleich zu einem 43%igen Schutz mit dem nicht-adjuvantierten Impfstoff hin, was den Nutzen der Adjuvantierung mit AS03 zeigt.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, zur Toxizität bei Einzel-und wiederholter Gabe, zur lokalen Verträglichkeit, zur weiblichen Fertilität sowie zur embryo-fetalen und postnatalen Toxizität (bis zum Ende der Stillzeit) lassen die mit Pumarix erhaltenen präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Durchstechflasche mit Suspension:

Thiomersal

Natriumchlorid (NaCl)

Natriummonohy­drogenphosphat (Na2HPO4)

Kaliumdihydro­genphosphat (KH2PO4)

Kaliumchlorid (KCl)

Wasser für Injektionszwecke

Durchstechflasche mit Emulsion:

Natriumchlorid (NaCl)

Natriummonohy­drogenphosphat (Na2HPO4)

Kaliumdihydro­genphosphat (KH2PO4)

Kaliumchlorid (KCl)

Wasser für Injektionszwecke

Adjuvanzien siehe Abschnitt 2.

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

18 Monate.

Nach dem Vermischen ist der Impfstoff innerhalb von 24 Stunden zu verwenden. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für den gemischten Impfstoff für 24 Stunden bei 30°C gezeigt.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Vermischen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Eine Packung enthält:

– Eine Packung mit 50 Durchstechflas­chen (Glas Typ I) mit 2,5 ml Suspension mit Stopfen (Butylgummi).

– Zwei Packungen mit 25 Durchstechflas­chen (Glas Typ I) mit 2,5 ml Emulsion mit Stopfen (Butylgummi).

Das Volumen nach dem Vermischen von 1 Durchstechflasche mit Suspension (2,5 ml) und 1 Durchstechflasche mit Emulsion (2,5 ml) entspricht 10 Dosen Impfstoff (5 ml).

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Pumarix besteht aus zwei Behältnissen:

Suspension: Mehrdosen-Durchstechflasche, die das Antigen enthält.

Emulsion: Mehrdosen-Durchstechflasche, die das Adjuvans enthält.

Vor der Anwendung müssen die beiden Komponenten vermischt werden.

Anweisungen für d as Vermischen und die Anwendung des Impfstoffes :

1. Vor dem Vermischen der beiden Komponenten sollten die Suspension (Antigen) und die Emulsion (Adjuvans) auf Raumtemperatur gebracht werden (d.h. für mindestens 15 Minuten außerhalb des Kühlschranks stehen). In der Durchstechflasche mit der Suspension könnten weißliche Sedimente beobachtet werden. Diese Sedimente gehören zum normalen physikalischen Aussehen der Suspension. Die Emulsion hat ein weißliches Aussehen.

2. Jede Durchstechflasche sollte geschüttelt und per Augenschein auf etwaige Fremdpartikel (anderer Art als die oben beschriebenen, weißlichen Sedimente) und/oder physikalische Veränderungen untersucht werden. Falls solche Veränderungen (einschließlich Gummipartikel von den Stopfen) beobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

3. Der Impfstoff wird vermischt indem der gesamte Inhalt aus der Durchstechflasche mit dem Adjuvans mittels einer 5-ml-Spritze entnommen wird und in die Durchstechflasche mit dem Antigen gegeben wird. Es wird empfohlen, die Spritze mit einer 23-G-Nadel zu versehen. Sollte diese Nadelgröße jedoch nicht verfügbar sein, kann eine 21-G-Nadel verwendet werden. Die Durchstechflasche mit dem Adjuvans sollte in umgedrehter Position gehalten werden, damit der gesamte Inhalt entnommen werden kann.

4. Nach dem Hinzufügen des Adjuvans zum Antigen sollte die Mischung gut geschüttelt werden. Der vermischte Impfstoff ist eine weißliche Emulsion. Falls Veränderungen beobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

5. Das Volumen in der Durchstechflasche mit Pumarix nach dem Vermischen ist mindestens 5 ml. Der Impfstoff ist entsprechend der Dosierungsempfeh­lungen zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).

6. Vor jeder Anwendung ist die Durchstechflasche zu schütteln und per Augenschein auf etwaige Fremdpartikel und/oder physikalische Veränderungen zu untersuchen. Falls solche Veränderungen (einschließlich Gummipartikel von den Stopfen) beobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

7. Jede Impfstoffdosis von 0,5 ml wird mit einer 1-ml-Spritze zur Injektion entnommen und intramuskulär verabreicht. Es wird empfohlen, die Spritze mit einer Nadelgröße von nicht mehr als 23-G zu versehen.

8. Nach dem Vermischen muss der Impfstoff innerhalb von 24 Stunden verwendet werden. Der

vermischte Impfstoff kann entweder im Kühlschrank (2°C – 8°C) oder bei Raumtemperatur (25°C – 30°C) gelagert werden. Falls der vermischte Impfstoff im Kühlschrank gelagert wird, sollte er vor der Anwendung auf Raumtemperatur gebracht werden (d.h. für mindestens 15 Minuten außerhalb des Kühlschranks stehen).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l’Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/10/664/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. März 2011