RAGWIZAX - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

RAGWIZAX 12 SQ-Amb Lyophilisat zum Einnehmen.

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Standardisierter Allergenextrakt aus den Pollen des Beifußblättrigen Traubenkrautes (Ambrosia artemisiifolia; englisch: Ragweed) 12 SQ-Amb* pro Lyo-Tablette.

* [SQ-Amb ist die Dosiseinheit für RAGWIZAX. SQ ist eine Methode zur Standardisierung in Bezug auf die biologische Gesamtaktivität, den Majorallergengehalt und die Komplexität des Allergenextraktes. Amb ist eine Abkürzung für Ambrosia.]

3.    darreichungsform

Lyophilisat zum Einnehmen, im Text als Lyo-Tablette bezeichnet.

Weiße bis cremefarbene Lyo-Tablette mit einer Prägung auf einer Seite.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

RAGWIZAX ist indiziert für die Behandlung einer durch Ambrosiapollen induzierten allergischen Rhinitis bei Erwachsenen und Kindern ab 5 Jahren mit oder ohne Konjunktivitis, die trotz der Verwendung von symptomlindernden Medikamenten besteht. Die Diagnose einer Ambrosia-Allergie muss auf Basis von Anamnese und Nachweis einer Sensibilisierung gegen Ambrosiapollen (Ambrosia spp.) (Prick-Test und/oder spezifisches IgE) gestellt werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen und Kindern ab 5 Jahren beträgt eine Lyo-Tablette (12 SQ-Amb) täglich.

In der ersten Ambrosiapollen-Saison ist eine klinische Wirkung zu erwarten, wenn die Behandlung mindestens 12 Wochen vor dem erwarteten Beginn der Ambrosiapollen-Saison begonnen wurde und während der gesamten Saison fortgesetzt wird.

Internationale Behandlungsle­itlinien empfehlen eine 3-jährige Behandlungsdauer für die AllergieImmun­therapie (auch spezifische Immuntherapie oder Hyposensibili­sierung genannt), um eine nachhaltige Verbesserung zu erreichen. Daten zur Wirksamkeit liegen für eine einjährige Behandlung mit RAGWIZAX vor. Die Langzeitwirksamkeit (nachhaltige Verbesserung) wurde bisher noch nicht untersucht. Wenn im ersten Behandlungsjahr mit RAGWIZAX keine Verbesserung der Beschwerden beobachtet wird, gibt es keine Indikation, die Behandlung fortzuführen.

Ältere Menschen

Therapeutische Erfahrungen bei Patienten ≥ 50 Jahren sind begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern ab 5 Jahren ist dieselbe wie bei Erwachsenen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAGWIZAX bei Kindern unter 5 Jahren wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Die Therapie mit RAGWIZAX sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Therapie allergischer Erkrankungen eingeleitet werden. Die erste Dosis sollte unter ärztlicher Aufsicht eingenommen und der Patient anschließend mindestens 30 Minuten ärztlich überwacht werden, damit eventuell auftretende Nebenwirkungen besprochen und deren etwaige Behandlung festgelegt werden können.

RAGWIZAX ist ein Lyophilisat zum Einnehmen. Die Lyo-Tablette ist unmittelbar vor Gebrauch mit trockenen Fingern vorsichtig aus dem Blister zu entnehmen und unter die Zunge zu legen, wo sie sich auflöst. Schlucken ist für etwa 1 Minute zu vermeiden. Während der folgenden 5 Minuten darf nichts gegessen oder getrunken werden.

Wenn die Behandlung mit RAGWIZAX für einen Zeitraum von bis zu sieben Tagen unterbrochen wird, kann die Behandlung durch den Patienten wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung länger als sieben Tage unterbrochen wurde, wird empfohlen, vor der Wiederaufnahme der Behandlung einen Arzt zu konsultieren.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit einem FEV1 < 70% des Vorhersagewertes (nach adäquater pharmakologischer Therapie), Kinder mit einem FEV1 < 80% des Vorhersagewertes (nach adäquater pharmakologischer Therapie), bei Beginn der Behandlung.

Patienten, die in den letzten 3 Monaten eine schwere Asthma-Exazerbation hatten.

Bei Patienten mit Asthma, die eine akute Infektion des Respirationstraktes haben, soll der Beginn der Behandlung mit RAGWIZAX verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Patienten mit aktiven oder schlecht kontrollierten Autoimmunerkran­kungen, Immundefekten, Immunschwäche, Immunsuppression oder bösartigen Tumorerkrankungen mit aktuellem Krankheitswert.

Patienten mit akuter schwerer Entzündung in der Mundhöhle oder Wunden im Mund (siehe Abschnitt 4.4).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Schwere systemische allergische Reaktionen

Im Fall von schweren systemischen allergischen Reaktionen, schweren Asthma-Exazerbationen, Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Veränderungen der Stimme, Blutdruckabfall oder Engegefühl im Hals soll die Therapie unterbrochen und sofort ein Arzt konsultiert werden. Flush, Pruritus, Hitzegefühl, allgemeines Unwohlsein und Unruhe/Angst können auf eine beginnende systemische Reaktion hinweisen.

Schwere systemische allergische Reaktionen können mit Adrenalin behandelt werden. Die Wirkung von Adrenalin kann bei Patienten, die mit trizyklischen Antidepressiva, Monoaminooxida­sehemmern (MAO-Hemmern) und/oder COMT-Inhibitoren behandelt werden, verstärkt werden, was möglicherweise lebensbedrohliche Folgen haben kann. Die Wirkung von Adrenalin kann bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, reduziert sein.

Patienten mit Herzerkrankungen können im Falle von systemischen allergischen Reaktionen möglicherweise ein erhöhtes Risiko haben. Klinische Erfahrungen mit RAGWIZAX bei Patienten mit Herzerkrankungen sind begrenzt.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen berichtet, daher ist die medizinische Überwachung bei der ersten Einnahme eine wichtige Vorsichtsmaßnahme. Wenn eine schwerwiegende anaphylaktische Reaktion bei einer der darauffolgenden Einnahmen auftritt, sollte die Behandlung abgebrochen und sofort ein Arzt konsultiert werden.

Bei Patienten, die bereits früher eine systemische allergische Reaktion auf eine subkutane Immuntherapie mit Ambrosiapollen entwickelt haben, soll der Beginn einer Behandlung mit RAGWIZAX sorgfältig geprüft werden. Außerdem sollen Maßnahmen zur Verfügung stehen, um eventuelle Reaktionen zu behandeln. Diese Empfehlung basiert auf Erfahrungen nach der Markteinführung einer entsprechenden sublingualen Tablette zur Gräserpollen-Immuntherapie. Diese Erfahrungen zeigen, dass das Risiko einer schweren allergischen Reaktion bei Patienten, die zuvor eine systemische allergische Reaktion auf eine subkutane Immuntherapie gegen Gräserpollen hatten, erhöht sein kann.

Asthma

Asthma ist ein bekannter Risikofaktor für schwere systemische allergische Reaktionen.

Im Falle einer akuten Asthma-Exazerbation sollte ein kurzwirksamer Bronchodilatator verwendet werden. Wenn Patienten merken, dass die Behandlung mit ihrem kurzwirksamen Bronchodilatator unwirksam ist oder sie mehr Hübe als üblich benötigen, muss ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Patienten müssen über die Notwendigkeit informiert werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn sich ihr Asthma plötzlich verschlechtert.

Die Anwendung von RAGWIZAX wurde nicht bei Patienten mit schwerem Asthma untersucht.

Entzündungen in der Mundhöhle

Bei Patienten mit schweren Entzündungen in der Mundhöhle (z.B. oraler Lichen planus, Ulzerationen im Mund oder Soor), Wunden im Mund oder nach chirurgischen Eingriffen in der Mundhöhle einschließlich Zahnextraktionen oder nach dem Verlust eines Zahns sollte der Beginn der Behandlung mit RAGWIZAX verschoben und eine begonnene Behandlung mit RAGWIZAX vorübergehend unterbrochen werden, damit die Mundhöhle abheilen kann.

Lokale allergische Reaktionen

Während der Behandlung mit RAGWIZAX ist der Patient dem Allergen ausgesetzt, auf das er allergisch ist. Daher sind während der Behandlung lokale allergische Reaktionen zu erwarten. Diese Reaktionen sind normalerweise leicht bis mittelschwer; trotzdem können schwerere oropharyngeale

Reaktionen auftreten. Wenn der Patient während der Behandlung erhebliche lokale Nebenwirkungen hat, sollte eine Therapie mit Antiallergika (z.B. Antihistaminika) in Betracht gezogen werden.

Eosinophile Ösophagitis

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Tabletten zur sublingualen Immuntherapie (SLIT) wurden Fälle von eosinophiler Ösophagitis berichtet. Patienten mit schweren und anhaltenden gastroösophagealen Symptomen, wie Schluckstörungen oder Dyspepsie, müssen einen Arzt konsultieren.

Autoimmunerkran­kungen in Remission

Es gibt nur begrenzte Daten zur Allergie-Immuntherapie bei Patienten mit Autoimmunerkran­kungen in Remission. RAGWIZAX sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.

Nahrungsmitte­lallergie

RAGWIZAX kann Spuren von Fischproteinen enthalten. Die verfügbaren Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen bei Patienten mit Fischallergie hin.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen beim Menschen durchgeführt und es wurden keine möglichen Arzneimittelin­teraktionen aus weiteren Quellen identifiziert. Eine gleichzeitige Behandlung mit symptomatisch wirkenden Antiallergika kann die Toleranzschwelle des Patienten erhöhen. Dies sollte beim Absetzen solcher Medikamente beachtet werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von RAGWIZAX bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für den Fetus hin (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen sollte eine Anwendung von RAGWIZAX während einer Schwangerschaft vermieden werden. Kommt es während der Therapie zu einer Schwangerschaft, kann die Behandlung nach sorgfältiger Beurteilung des Allgemeinzustandes der Patientin (einschließlich der Lungenfunktion) und der Reaktionen auf die vorangegangenen Einnahmen von RAGWIZAX fortgesetzt werden. Bei Patientinnen mit vorbestehendem Asthma wird eine engmaschige Überwachung während der Schwangerschaft empfohlen.

Stillzeit

Über die Anwendung von RAGWIZAX während der Stillzeit liegen keine klinischen Daten vor. Es sind keine Wirkungen auf den gestillten Säugling zu erwarten.

Fertilität

Es gibt für die Anwendung von RAGWIZAX keine klinischen Daten hinsichtlich der Fertilität.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Behandlung mit RAGWIZAX hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Patienten, die RAGWIZAX einnehmen, sollten in erster Linie mit leichten bis mittelschweren lokalen allergischen Reaktionen rechnen, die vorwiegend zu Beginn der Behandlung auftreten. Die meisten Reaktionen sind vorübergehend und klingen spontan wieder ab. Schwerere oropharyngeale allergische Reaktionen können vorkommen (siehe Abschnitt 4.4).

Auflistung der Nebenwirkungen in Tabellenform

Die folgende Tabelle der Nebenwirkungen basiert auf Daten aus placebokontro­llierten klinischen Studien mit RAGWIZAX, in denen erwachsene Patienten mit Ambrosiapollen-induzierter allergischer Rhinokonjunktivitis mit oder ohne leichtem Asthma untersucht wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention in Gruppen unterteilt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Wenn es zu bedeutenden unerwünschten Reaktionen durch die Behandlung kommt, ist die Anwendung von Antiallergika zu erwägen.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen berichtet, daher ist die medizinische Überwachung bei der ersten Einnahme eine wichtige Vorsichtsmaßnahme. Wenn eine schwerwiegende anaphylaktische Reaktion bei einer der darauffolgenden Einnahmen auftritt, sollte die Behandlung abgebrochen und sofort ein Arzt konsultiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Im Fall einer akuten Verschlechterung der Asthma-Symptome oder von schweren systemischen allergischen Reaktionen, Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Veränderungen der Stimme, Blutdruckabfall oder Engegefühl im Hals soll sofort ein Arzt konsultiert werden. In derartigen Fällen soll die Therapie abgebrochen oder so lange ausgesetzt werden, bis der behandelnde Arzt über die Fortsetzung der Therapie entschieden hat.

Kinder und Jugendliche

In der pädiatrischen Studie wurde eine andere Methode zur Erfassung von unerwünschten Ereignissen als in den Studien mit Erwachsenen angewendet. Die Patienten erhielten Nebenwirkungs-Meldekarten (Aufforderung zur Meldung von unerwünschten Ereignissen), in denen sie für die ersten 28 Tage nach Beginn der Behandlung täglich das Auftreten vorab festgelegter unerwünschter Ereignisse mit RAGWIZAX oder Placebo aufzeichneten.

Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten stimmte mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein. Die meisten Reaktionen wurden mit einer ähnlichen Häufigkeit beobachtet, mit Ausnahme der folgenden Reaktionen, die bei pädiatrischen Patienten häufiger als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden: Abdominalschmerz (sehr häufig), Glossodynie (sehr häufig), Lippenödem (sehr häufig), Übelkeit (sehr häufig), Pharynxödem (sehr häufig), Schmerzen im Mund (sehr häufig) und Stomatitis (häufig).

Zusätzlich wurden folgende Reaktionen in der pädiatrischen Population beobachtet: Ulzeration im Mund (häufig), Dysgeusie (häufig) und Lippenschmerzen (gelegentlich).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAGWIZAX bei Kindern unter 5 Jahren wurden nicht untersucht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-EhrlichStraße 51–59, 63225 Langen, Telefon +49 6103 77 0, Telefax +49 6103 77 1234, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

In Phase-I-Studien an erwachsenen Patienten mit Ambrosiapollen-Allergie wurden Dosen bis einschließlich 24 SQ-Amb toleriert. Für Kinder liegen keine Daten bezüglich der Anwendung von höheren Dosierungen als der empfohlenen täglichen Dosis von 12 SQ-Amb vor.

Wenn höhere Dosierungen als die empfohlene tägliche Dosis eingenommen werden, steigt das Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich des Risikos systemischer allergischer Reaktionen oder schwerer lokaler allergischer Reaktionen. Im Fall von schweren Reaktionen wie Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Veränderungen der Stimme oder Engegefühl im Hals sollte zur Beurteilung sofort ein Arzt konsultiert werden. Diese Reaktionen sollten mit einer entsprechenden symptomatischen Therapie behandelt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Wirkmechanismus

RAGWIZAX ist ein Allergenextrakt zur Immuntherapie von durch Ambrosiapollen-induzierter allergischer Rhinitis und/oder Konjunktivitis. Bei der Allergie-Immuntherapie wird allergischen Personen wiederholt das entsprechende Allergen mit dem Ziel verabreicht, die Immunantwort auf das Allergen zu verändern.

Die pharmakodynamische Wirkung einer Allergie-Immuntherapie zielt auf das Immunsystem, wobei der vollständige und genaue Mechanismus der klinischen Wirkung noch nicht völlig geklärt ist. Für die Behandlung mit RAGWIZAX wurde gezeigt, dass das Ambrosiapollen-spezifische IgG4 ansteigt und eine systemische Antikörperantwort induziert wird, die mit IgE um die Bindung von Ambrosiapollen-Allergenen konkurriert. Dieser Effekt wird bereits nach 4 Wochen der Behandlung beobachtet.

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von RAGWIZAX bei der Behandlung von Patienten mit Ambrosiapollen-induzierter allergischer Rhinokonjunktivitis mit oder ohne leichtem Asthma wurde in zwei doppelblinden, placebokontro­llierten, multinationalen klinischen Studien an Erwachsenen (18–50 Jahre) untersucht. Die Studiendauer betrug 52 Wochen. In beiden Studien erhielten die Patienten ab ungefähr 16 Wochen vor der Ambrosiapollen-Saison und während der Saison RAGWIZAX oder Placebo.

In der ersten Studie (Studie A) wurden RAGWIZAX (n=187 randomisierte Patienten) und Placebo (n=188 randomisierte Patienten), die als eine sublinguale Tablette täglich verabreicht wurden, an erwachsenen Patienten verglichen. In dieser Studie waren 85 % der Patienten zusätzlich zu Ambrosiapollen auf andere Allergene sensibilisiert. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 unter „Studie A“ dargestellt.

In der zweiten Studie (Studie B) wurden RAGWIZAX (n=194 randomisierte Patienten) und Placebo (n=198 randomisierte Patienten), die als eine sublinguale Tablette täglich verabreicht wurden, an erwachsene Patienten verglichen. In dieser Studie waren 78 % der Patienten zusätzlich zu Ambrosiapollen auf andere Allergene sensibilisiert. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 unter „Studie B“ dargestellt.

Die Wirksamkeit wurde anhand der Summe des täglichen Symptom-Scores (daily symptom score, DSS) und des täglichen Medikamenten-Scores (daily medication score, DMS) ermittelt, die als kombinierter Gesamtscore (Total combined score, TCS) zusammengefasst wurden, der über den Zeitraum der höchsten Ambrosiapollen-Belastung (Hauptsaison) gemittelt wurde. Außerdem wurde der durchschnittliche TCS-Wert für die gesamte Ambrosiapollen-Saison bewertet. Weitere Endpunkte waren unter anderem der durchschnittliche DSS während der Haupt- und der gesamten Ambrosiapollen-Saison und der durchschnittliche DMS während der Ambrosiapollen-Hauptsaison.

Die Gesamtskala des DSS war 0–18 und bestand aus Symptomen der Rhinokonjunktivitis einschließlich vier nasaler Symptome (laufende Nase, verstopfte Nase, Niesen und juckende Nase) und zwei Augensymptomen (Fremdkörpergefühl/Juc­kreiz der Augen und tränende Augen). Jedes Symptom der Rhinokonjunktivitis wurde auf einer Skala von 0 (keine) bis 3 (schwere) gemessen. In den klinischen Studien wurde den Patienten erlaubt, bei Bedarf symptomlindernde Medikamente (einschließlich systemischer und topischer Antihistaminika sowie topischer und oraler Kortikosteroide) einzunehmen. Die Skala des DMS war 0–36 und es wurde die Verwendung von gängigen, rezeptfreien Allergie-Medikamenten gemessen. Jeder Medikamentenklasse wurden vordefinierte Werte (1,5–6) zugeordnet. Im Allgemeinen erhielten systemische und topische Antihistaminika die niedrigste Punktzahl, topische Steroide eine mittlere Punktzahl und orale Kortikosteroide die höchste Punktzahl.

In beiden Studien wurde eine Abnahme des TCS während der Ambrosiapollen-Hauptsaison bei den mit RAGWIZAX behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten nachgewiesen. Die mit RAGWIZAX behandelten Patienten wiesen ab Beginn und während der gesamten Ambrosiapollen-Saison ebenfalls eine Abnahme des durchschnittlichen TCS auf. Ähnliche Rückgänge wurden bei Patienten, die mit RAGWIZAX behandelt wurden, für andere Endpunkte beobachtet (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Studie A und B, Rhinokonjunktivitis TCS, DSS und DMS während der gesamten Ambrosiapollen-Saison und der Ambrosiapollen-Hauptsaison.

¤ Parametrische Analyse mittels Varianzanalyse für alle Endpunkte.

TCS= kombinierter Gesamtscore (DSS + DMS); DSS=täglicher Symptomscore; DMS=täglicher Medikamentenscore; N=Anzahl der Patienten

* Die geschätzten Gruppenmittelwerte werden angegeben, und die Behandlungsdif­ferenz im Vergleich zu Placebo basiert auf den geschätzten Gruppenmittel­werten.

§ Differenz im Vergleich zu Placebo berechnet als: (RAGWIZAX – Placebo)/Placebo x 100.

# Die Ambrosiapollen-Hauptsaison war definiert als maximal 15 Tage mit den höchsten durchschnittlichen Pollenflugzahlen während der Ambrosiapollen-Saison.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von RAGWIZAX bei Kindern im Alter von 5–17 Jahren mit Ambrosiapollen-induzierter allergischer Rhinitis/Rhino­konjunktivitis mit oder ohne Asthma wurde in einer doppelblinden, placebokontro­llierten, multinationalen klinischen Studie untersucht. Die Dauer der Studie betrug bis zu 28 Wochen. Die Patienten erhielten RAGWIZAX (n=512) oder Placebo (n=510) für 12–20 Wochen vor der Ambrosiapollen-Saison und während der gesamten Saison.

Die Wirksamkeit wurde anhand der Summe des täglichen Symptom-Scores (DSS) und des täglichen Medikamenten-Scores (DMS) ermittelt, die als kombinierter Gesamtscore (Total combined score,

TCS) zusammengefasst wurden, der über den Zeitraum der höchsten Ambrosiapollen-Belastung (Hauptsaison) gemittelt wurde. Die Gesamtskala des DSS war 0–18 und bestand aus Symptomen der Rhinokonjunktivitis einschließlich vier nasaler Symptome (laufende Nase, verstopfte Nase, Niesen und juckende Nase) und zwei Augensymptomen (Fremdkörpergefühl/Juc­kreiz/Rötung der Augen und tränende Augen). Jedes Symptom der Rhinokonjunktivitis wurde auf einer Skala von 0 (keine) bis 3 (schwere) gemessen. Den Patienten wurde erlaubt, bei Bedarf symptomlindernde Medikamente (einschließlich systemischer und topischer Antihistaminika sowie topischer Kortikosteroide) anzuwenden (orale Kortikosteroide waren nicht erlaubt). Die Skala des DMS war 0–20 und es wurde die Verwendung von gängigen, rezeptfreien Allergie-Medikamenten gemessen. Jeder Medikamentenklasse wurden vordefinierte Werte (1,5–6) zugeordnet. Im Allgemeinen erhielten systemische und topische Antihistaminika die niedrigste Punktzahl, topische Steroide die höchste Punktzahl.

Es wurde eine Abnahme des TCS während der Ambrosiapollen-Hauptsaison bei mit RAGWIZAX behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten nachgewiesen. Die mit RAGWIZAX behandelten Patienten wiesen ab Beginn und während der gesamten Ambrosiapollen­Saison ebenfalls eine Abnahme des durchschnittlichen TCS auf. Ähnliche Rückgänge wurden bei Patienten, die mit RAGWIZAX behandelt wurden, für andere Endpunkte beobachtet (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Pädiatrische Studie, Rhinokonjunktivitis TCS, DSS und DMS während der gesamten Ambrosiapollen-Saison und der Ambrosiapollen-Hauptsaison.

+Modifiziertes Full analysis set (nur beobachtete Daten)

¤ Basierend auf einer Varianzanalyse.

^ Basierend auf einem Zero-Inflated logarithmisch normalverteil­tem Modell

TCS= kombinierter Gesamtscore (DSS + DMS); DSS=täglicher Symptomscore; DMS=täglicher Medikamentenscore; N=Anzahl der Patienten

* Die geschätzten Gruppenmittelwerte werden angegeben, und die Behandlungsdif­ferenz im Vergleich zu Placebo basiert auf den geschätzten Gruppenmittel­werten.

§ Differenz im Vergleich zu Placebo berechnet als: (RAGWIZAX – Placebo)/Placebo x 100.

# Die Ambrosiapollen-Hauptsaison war definiert als maximal 15 Tage mit den höchsten durchschnittlichen Pollenflugzahlen während der Ambrosiapollen-Saison.

Hinweis: Alle Modelle enthalten die festen Effekte: Behandlung, Asthma-Ausgangswert (ja, nein), Altersgruppe (<12 Jahre, ≥ 12 Jahre), Pollensaison und Pollenregion, die in der Pollensaison bereits erfasst ist.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, Studienergebnisse mit RAGWIZAX bei Kindern unter 5 Jahren mit Ambrosiapollen-induzierter allergischer

Rhinitis/Rhino­konjunktivitis (Behandlung von allergischer Rhinitis/Rhino­konjunktivitis) einzureichen (siehe Abschnitt 4.2 für Information zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik und des Metabolismus von RAGWIZAX durchgeführt. Die Wirkung der Allergie-Immuntherapie wird durch immunologische Mechanismen vermittelt und es stehen nur begrenzt Informationen über die pharmakokinetischen Eigenschaften zur Verfügung.

Die aktiven Moleküle eines Allergenextraktes bestehen hauptsächlich aus Proteinen. Studien für Produkte zur sublingualen Allergie-Immuntherapie haben gezeigt, dass keine passive Absorption des Allergens durch die Mundschleimhaut stattfindet. Die Datenlage deutet darauf hin, dass das Allergen über die Mundschleimhaut durch dendritische Zellen, insbesondere Langerhans-Zellen, aufgenommen wird. Man geht davon aus, dass die nicht auf diese Weise absorbierten Allergene im Lumen des Gastrointesti­naltraktes zu Aminosäuren und kleinen Polypeptiden hydrolysiert werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die in RAGWIZAX enthaltenen Allergene nach sublingualer Verabreichung in nennenswertem Umfang in das Gefäßsystem absorbiert werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Konventionelle Studien zur allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Reproduktionsto­xizität bei Mäusen ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Gelatine (aus Fisch gewonnen)

Mannitol

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

90 (9 x 10) Lyo-Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.  inhaber der zulassung

ALK-Abelló A/S

Bøge Allé 6–8

DK-2970 Hørsholm

Vertrieb in Deutschland durch:

ALK-Abelló Arzneimittel GmbH

Griegstraße 75 (Haus 25)

D-22763 Hamburg

8.    zulassungsnummer(n)

PEI.H.11913.01.1

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

23.02.2018