Fachinformation - Raltegravir beta 600 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Raltegravir beta 600 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 600 mg Raltegravir (als Raltegravir-Kalium).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Gelb, oval, Abmessungen 9,3 mm x 19 mm, Filmtablette, Prägung "C30" auf der einen und "600" auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Raltegravir beta ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) bei Erwachsenen sowie Kindern und jugendlichen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.1 und 5.2).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung ist von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenem Arzt zu beginnen.
Dosierung
Raltegravir beta muss in Kombination mit anderen aktiven antiretroviralen Therapien (ARTs) anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Erwachsene, Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene, Kinder und jugendliche Patienten (mit einem Gewicht von mindestens 40 kg) beträgt 1.200 mg (zwei 600 mg-Tabletten) einmal täglich für therapienaive Patienten oder für Patienten, deren Viruslast bereits durch ein Regime mit 400 mg Raltegravir zweimal täglich supprimiert ist.
Verfügbarkeit weiterer Darreichungsformen und Stärken:
Raltegravir ist auch als 400 mg-Tablette für die zweimal tägliche Einnahme bei HIV-infizierten Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht von mindestens 25 kg erhältlich. Die 400 mg-Tablette ist nicht für das Therapieschema von einmal täglich 1.200 mg geeignet. Raltegravir beta 600 mg Filmtabletten sind nur als 600 mg-Tablette erhältlich. Wenn eine andere Dosis erforderlich ist, sind andere Raltegravir-Formulierungen, die eine solche Option bieten, zu verwenden.
Ältere Patienten
Die Erfahrung bezüglich der Anwendung von Raltegravir bei älteren Patienten ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). Raltegravir beta ist daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. Raltegravir beta sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Raltegravir beta 600 mg Filmtabletten sind bei Kindern mit einem Gewicht von weniger als 40 kg nicht anzuwenden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Raltegravir beta 600 mg Filmtabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme als einmal tägliche Dosis von 1.200 mg eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder gekaut, noch zerdrückt oder geteilt werden, da dadurch Änderungen im pharmakokinetischen Profil zu erwarten sind.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeine Hinweise
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die gegenwärtige antiretrovirale Therapie Patienten mit einer HIV-Infektion nicht heilt und dass nicht nachgewiesen wurde, dass sie eine Übertragung von HIV über Kontakt mit Blut verhindert.
Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wann immer dies möglich ist, mit zwei anderen aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1).
Die klinischen Studiendaten über die Anwendung von Raltegravir bei bisher unbehandelten Patienten sind auf die Anwendung in Kombination mit zwei Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat) begrenzt.
Depression
Über Depression, auch mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, wurde berichtet, insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. Raltegravir sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit einer vorbestehenden Funktionsstörung der Leber einschließlich chronischer Hepatitis zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberfunktion und sollten mit den üblichen Maßnahmen überwacht werden. Falls bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte eine Unterbrechung bzw. eine Einstellung der Behandlung erwogen werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell tödliche hepatische Nebenwirkungen.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet.
Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Atazanavir
Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Atazanavir führte zu erhöhten Raltegravir-Plasmaspiegeln; daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Tipranavir/Ritonavir
Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir könnte zu verminderten Raltegravir-Plasma-Talspiegeln führen. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Antazida
Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Calciumcarbonat und aluminium-/magnesiumhaltigen Antazida reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Starke Induktoren von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
Starke Induktoren von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen (z. B. Rifampicin) wurden nicht mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich untersucht. Sie könnten aber zu verminderten Plasma-Talspiegeln von Raltegravir führen. Daher wird diese Kombination mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen.
Myopathie und Rhabdomyolyse
Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimittel, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und letale Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Raltegravir eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können.
Darunter waren Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ebenfalls berichtet und diese waren durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen, einschließlich Leberversagen, gekennzeichnet. Raltegravir sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn die Patienten Anzeichen schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln (wie schwerer Hautausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem; auch andere Symptome sind möglich). Der klinische Zustand und die Leber-Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Jegliche Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Raltegravir oder anderer in Betracht kommender Arzneimittel nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
Hautausschlag
Hautausschlag trat häufiger auf bei vorbehandelten Patienten unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir im Vergleich zu Patienten unter Raltegravir ohne Darunavir oder Darunavir ohne Raltegravir (siehe Abschnitt 4.8).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In-vitro ist Raltegravir ein schwacher Inhibitor der organischen Anionentransporter (OAT) 1 (IC50 von 109 μM) und OAT3 (IC50 von 18,8 μM). Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Raltegravir 1.200 mg einmal täglich zusammen mit empfindlichen OAT1- und/oder OAT3-Substraten angewendet wird.
In-vitro-Studien zeigen, dass Raltegravir kein Substrat von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen ist, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A nicht hemmt, die UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) 1A1 und 2B7 nicht hemmt, CYP3A4 nicht induziert und kein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp), Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), organischen anionentransportierenden Polypeptiden (OATP) 1B1, OATP1B3, organischen Kationentransportern (OCT)1 und OCT2 oder der Multidrug-und Toxin-Extrusions-Proteine (MATE)1 und MATE2-K ist. Auf Basis dieser Daten wird nicht erwartet, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind, beeinflusst.
Auf Grundlage von in-vitro- und in-vivo-Studien wird Raltegravir hauptsächlich über den Stoffwechselweg der UGT1A1-vermittelten Glukuronidierung eliminiert.
Es wurde eine beträchtliche inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet.
Wirkung von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In Wechselwirkungsstudien unter der Anwendung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Etravirin, Maraviroc, Tenofovirdisoproxil, hormonelle Kontrazeptiva, Methadon, Midazolam oder Boceprevir.
Diese Ergebnisse können auf Raltegravir 1.200 mg einmal täglich übertragen werden und es ist keine Dosisanpassung für diese Wirkstoffe erforderlich.
In einigen Studien führte die Kombination von Raltegravir 400 mg zweimal täglich und Darunavir zu einer mäßigen aber klinisch insignifikanten Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir. Aufgrund des Ausmaßes der Wirkung von Raltegravir 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird erwartet, dass die Wirkung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich auf die Plasmakonzentrationen von Darunavir wahrscheinlich nicht klinisch bedeutsam ist.
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir
Induktoren von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
Die Auswirkungen von Arzneimitteln, die starke Induktoren von UGT1A1 sind, wie z. B. Rifampicin, auf Raltegravir 1.200 mg einmal täglich sind nicht bekannt, aber deren Kombination mit Raltegravir wird wahrscheinlich die Talspiegel von Raltegravir verringern, basierend auf der Verminderung der Talspiegelkonzentrationen, die bei Raltegravir 400 mg zweimal täglich beobachtet wurden; daher wird die gleichzeitige Verabreichung mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen.
Die Auswirkungen anderer starker Induktoren von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen, wie Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 sind nicht bekannt; daher wird deren Kombination mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen. In Wechselwirkungsstudien hatte Efavirenz keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich; daher können andere, weniger starke Induktoren (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Johanniskraut, Pioglitazon) mit der empfohlenen Dosis Raltegravir kombiniert werden.
Inhibitoren von UGT1A1
Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich erhöhte signifikant die Plasmaspiegel von Raltegravir; daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich und Atazanavir nicht empfohlen.
Antazida
Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit aluminium-/magnesium- und calciumcarbonathaltigen Antazida führt wahrscheinlich zu einer klinisch bedeutsamen Verminderung der Plasma-Talspiegel von Raltegravir. Aufgrund dieser Erkenntnisse wird die Kombination von aluminium-/magnesium- und calciumcarbonathaltigen Antazida mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen.
Wirkstoffe, die den pH-Wert im Magens erhöhen
Die populationspharmakokinetische Analyse von ONCEMRK (Protokoll 292) zeigte, dass die Kombination von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten nicht zu statistisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Raltegravir führt. In Abwesenheit oder Anwesenheit dieser den Magen-pH-Wert verändernden Wirkstoffe wurden vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit erzielt. Auf Basis dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten zusammen mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich verabreicht werden.
Weitere Überlegungen
Es wurden keine Studien zur Bewertung der Wechselwirkungen von Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin mit Raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich durchgeführt. Während die Größenordnungen der Veränderung der Raltegravir-Exposition von Raltegravir 400 mg zweimal täglich durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin gering waren, waren die Auswirkungen von Tipranavir/Ritonavir größer (GMR Ctrough=0,45, GMR AUC=0,76). Die Kombination von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich und Tipranavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.
Vorausgegangene Studien zu Raltegravir 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Kombination von Tenofovirdisoproxilfumarat (einem Bestandteil von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) die Raltegravir-Exposition erhöhte. Es wurde festgestellt, dass Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat die Bioverfügbarkeit von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich um 12 % erhöht, allerdings ist die Wirkung ohne klinische Bedeutung. Daher ist eine Kombination von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat und Raltegravir 1.200 mg einmal täglich zulässig.
Alle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Umfassende Wechselwirkungsstudien wurden mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich und eine begrenzte Anzahl von Wechselwirkungsstudien für Raltegravir 1.200 mg einmal täglich durchgeführt.
Tabelle 1 zeigt alle verfügbaren Studiendaten zu Interaktionen und gibt Empfehlungen zu Kombinationen.
Tabelle 1
Pharmakokinetische Interaktionsdaten
| Arzneimittel nach Therapiegebiet | Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) | Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
|---|---|---|
| ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL | ||
| Protease-Inhibitoren (PI) | ||
Atazanavir/Ritonavir (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↑ 41 % Raltegravir C12 Std ↑ 77 % Raltegravir Cmax ↑ 24 % (UGT1A1-Hemmung) | Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich. |
Atazanavir (Raltegravir 1.200 mg Einzeldosis) | Raltegravir AUC ↑ 67 % Raltegravir C24hr ↑ 26 % Raltegravir Cmax ↑ 16 % (UGT1A1 Hemmung) | Kombination von Raltegravir (1.200 mg einmal/Tag) nicht empfohlen |
Tipranavir/Ritonavir (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↓ 24 % Raltegravir C12 Std ↓ 55 % Raltegravir Cmax ↓ 18 % (UGT1A1-Induktion) | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal täglich) erforderlich. |
| Extrapoliert aus der Studie mit 400 mg zweimal/Tag | Kombination von Raltegravir (1.200 mg einmal/Tag) nicht empfohlen | |
| Nicht-Nukleosidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) | ||
Efavirenz (Raltegravir 400 mg Einzeldosis) | Raltegravir AUC ↓ 36 % Raltegravir C12 Std ↓ 21 % Raltegravir Cmax ↓ 36 % (UGT1A1-Induktion) | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) erforderlich. |
Efavirenz (Raltegravir 1.200 mg Einzeldosis) | Raltegravir AUC ↓ 14 % Raltegravir C12 Std ↓ 6 % Raltegravir Cmax ↓ 9 % (UGT1A1-Induktion) | |
Etravirin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↓ 10 % Raltegravir C12 Std ↓ 34 % Raltegravir Cmax ↓ 11 % (UGT1A1 Induktion) Etravirin AUC ↑ 10 % Etravirin C12 std ↑ 17 % Etravirin Cmax ↑ 4 % | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder Etravirin erforderlich. |
| Arzneimittel nach Therapiegebiet | Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) | Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Nukleosidale/-tidale-Reverse Transkriptase-Inhibitoren | ||
Tenofovirdisoproxilfuma-rat (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↑ 49 % Raltegravir C12 Std ↑ 3 % Raltegravir Cmax ↑ 64 % (Interaktionsmechanismus nicht bekannt) Tenofovir AUC ↓ 10 % Tenofovir C24 Std ↓ 13 % Tenofovir Cmax ↓ 23 % | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder Tenofovirdisoproxilfuma-rat erforderlich. |
Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfuma-rat (Raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal/Tag) | Eine Populations-PK-Analyse zeigte, dass die Wirkung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfuma-rat auf die Pharmakokinetik von Raltegravir sehr gering war (Anstieg der relativen Bioverfügbarkeit um 12 %) und weder statistisch noch klinisch relevant war. (Interaktionsmechanismus nicht bekannt) | |
| CCR5 Inhibitoren | ||
Maraviroc (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↓ 37 % Raltegravir C12 Std ↓ 28 % Raltegravir Cmax ↓ 33 % (Interaktionsmechanismus nicht bekannt) Maraviroc AUC ↓ 14 % Maraviroc C12 Std ↓ 10 % Maraviroc Cmax ↓ 21 % | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder Maraviroc erforderlich. |
| HCV VIROSTATIKA | ||
| NS3/4A Protease-Inhibitoren (PI) | ||
Boceprevir (Raltegravir 400 mg Einzeldosis) | Raltegravir AUC ↑ 4 % Raltegravir C12 Std ↓ 25 % Raltegravir Cmax ↑ 11 % (Interaktionsmechanismus nicht bekannt) | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder Boceprevir erforderlich. |
| Arzneimittel nach Therapiegebiet | Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) | Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| ANTIBIOTIKA | ||
| Antimykobakteriell wirksame Arzneimittel | ||
Rifampicin (Raltegravir 400 mg Einzeldosis) | Raltegravir AUC ↓ 40 % Raltegravir C12 Std ↓ 61 % Raltegravir Cmax ↓ 38 % (UGT1A1-Induktion) | Rifampicin erniedrigt den Plasmaspiegel von Raltegravir. Wenn eine Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir (400 mg zweimal/Tag) in Erwägung gezogen werden |
| Extrapoliert aus der Studie mit 400 mg zweimal/Tag | Die Kombination mit Raltegravir (1.200 mg einmal/Tag) wird nicht empfohlen | |
| SEDATIVA | ||
Midazolam (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Midazolam AUC ↓ 8 % Midazolam Cmax ↑ 3 % | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder Midazolam erforderlich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Raltegravir kein Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 ist; daher wird nicht angenommen, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die CYP3A4- Substrate sind, beeinflusst. |
| Arzneimittel nach Therapiegebiet | Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) | Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| METALLKATIONENHALTIGE ANTAZIDA | ||
Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltige Antazida (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↓ 49 % Raltegravir C12 Std ↓ 63 % Raltegravir Cmax ↓ 44 % 2 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC ↓ 51 % Raltegravir C12 Std ↓ 56 % Raltegravir Cmax ↓ 51 % 2 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC ↓ 30 % Raltegravir C12 Std ↓ 57 % Raltegravir Cmax ↓ 24 % 6 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC ↓ 13 % Raltegravir C12 Std ↓ 50 % Raltegravir Cmax ↓ 10 % 6 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC ↓ 11 % Raltegravir C12 Std ↓ 49 % Raltegravir Cmax ↓ 10 % | Aluminium- und magnesiumhaltige Antazida vermindern die Plasmaspiegel von Raltegravir. Die Kombination von Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida wird nicht empfohlen. |
Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltige Antazida (Raltegravir1.200 mg Einzeldosis) | 12 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC ↓ 14 % Raltegravir C12 Std ↓ 58 % Raltegravir Cmax ↓ 14 % | |
Kalziumcarbonathaltige Antazida (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↓ 55 % Raltegravir C12 Std ↓ 32 % Raltegravir Cmax ↓ 52 % Chelatbildung der Metallkationen | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag) erforderlich. |
Kalziumcarbonathaltige Antazida (Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag) | Raltegravir AUC ↓ 72 % Raltegravir C12 Std ↓ 48 % Raltegravir Cmax ↓ 74 % 12 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC ↓ 10 % Raltegravir C12 Std ↓ 57 % Raltegravir Cmax ↓ 2 % (Chelatbildung der Metallkationen) | Kombination mit Raltegravir (1.200 mg einmal/Tag) nicht empfohlen. |
| Arzneimittel nach Therapiegebiet | Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) | Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Andere METALLKATIONEN | ||
| Eisensalze | Erwartet: Raltegravir AUC ↓ (Chelatbildung der Metallkationen) | Bei gleichzeitiger Anwendung wird erwartet, dass Eisensalze die Plasmaspiegel von Raltegravir vermindern; die Einnahme der Eisensalze mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden zu der Einnahme von Raltegravir erlaubt möglicherweise, diesen Effekt zu begrenzen. |
| H2-ANTAGONISTEN UND PROTONENPUMPENHEMMER | ||
Omeprazol (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↑ 37 % Raltegravir C12 Std ↑ 24 % Raltegravir Cmax ↑ 51 % (erhöhte Löslichkeit) | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) erforderlich. |
Famotidin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↑ 44 % Raltegravir C12 Std ↑ 6 % Raltegravir Cmax ↑ 60 % (erhöhte Löslichkeit) | |
Wirkstoffe die den pH-Wert im Magen verändern Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol), H2-Antagonisten (z.B. Famotidin, Ranitidin, Cimetidin (Raltegravir 1.200 mg) | Eine Populations-PK-Analyse zeigte, dass die Wirkung von Wirkstoffen, die den pH-Wert im Magen verändernd, auf die Pharmakokinetik von Raltegravir sehr gering war (Verminderung der relativen Bioverfügbarkeit um 8,8 %) und weder statistisch noch klinisch relevant war. (erhöhte Löslichkeit) | |
| HORMONELLE KONTRAZEPTIVA | ||
Ethinylestradiol Norelgestromin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Ethinylestradiol AUC ↓ 2% Ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % Norelgestromin AUC↑ 14 % Norelgestromin Cmax↑ 29 % | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder hormonelle Kontrazeptiva (auf Östrogen und/oder Progesteron-Basis) erforderlich. |
| OPIOID-ANALGETIKA | ||
Methadon (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Methadon AUC ↔ Methadon Cmax ↔ | Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg/Tag) oder Methadon erforderlich. |
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten für die Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich in der Schwangerschaft vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im ersten Trimenon (mehr als 1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf eine Fehlbildungstoxizität hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im zweiten und/oder dritten Trimenon (zwischen 300-1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko einer fetalen/neonatalen Toxizität hin.
Die Anwendung von Raltegravir 1.200 mg während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)
Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, denen versehentlich während ihrer Schwangerschaft Raltegravir verordnet wurde, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen.
Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung über die Anwendung antiretroviraler Arzneimittel bei der Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen und der damit verbundenen Verminderung des Risikos einer vertikalen Übertragung von HIV auf das Neugeborene, Daten aus Tierstudien sowie klinische Erfahrungen bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn die Sicherheit für den Fetus zu beurteilen ist.
Stillzeit
Raltegravir/Metabolite werden in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden, dass Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder wahrscheinlich sind. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir und seine Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden (für Details siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.
Fertilität
Bei männlichen und weiblichen Ratten, die Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag entsprechend der 3-fachen Exposition im Vergleich mit der Exposition bei der empfohlenen humantherapeutischen Dosis erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bei einigen Patienten wurde unter einem Therapieregime mit Raltegravir über Schwindel berichtet. Schwindel kann bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In randomisierten klinischen Studien wurde Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fixen oder optimierten Hintergrundtherapieregimen bei bisher unbehandelten (n = 547) und bei vorbehandelten (n = 462) Erwachsenen bis zu 96 Wochen lang angewendet. Weitere 531 bisher unbehandelte Erwachsene erhielten 1.200 mg Raltegravir einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bis zu 96 Wochen lang. Siehe Abschnitt 5.1.
Kopfschmerzen, Übelkeit und Bauchschmerzen waren die am häufigsten unter der Therapie berichteten Nebenwirkungen. Immunrekonstitutionssyndrom und Ausschlag waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Therapieabbruchrate unter Raltegravir aufgrund von Nebenwirkungen lag in den klinischen Studien bei 5,0 % oder darunter.
Rhabdomyolyse wurde nach Markteinführung gelegentlich als schwerwiegende Nebenwirkung unter Raltegravir 400 mg zweimal täglich berichtet.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als im Kausalzusammenhang mit Raltegravir stehend (allein oder in Kombination mit anderen ART) sowie Nebenwirkungen nach Markteinführung, sind nachfolgend nach Organklassen aufgelistet. Die Häufigkeiten werden als häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.
| System-Organklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) |
|---|---|---|
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Gelegentlich | Herpes genitalis, Folliculitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Herpes-Virus-Infektion, Herpes zoster, Influenza, Lymphknotenabszess, Molluscum contagiosum, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Gelegentlich | Papillom auf der Haut |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Gelegentlich | Anämie, Eisenmangelanämie, Lymphknotenschmerzen, Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Immunrekonstitutionssyndrom, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Häufig | Appetitminderung |
| Gelegentlich | Kachexie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hyperphagie, gesteigerter Appetit, Polydipsie, Störung der Körperfettverteilung | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Häufig | verändertes Träumen, Insomnie, Alpträume, Verhaltensstörung, Depression |
| System-Organklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) |
| Gelegentlich | psychische Störungen, Suizidversuch, Angst, Verwirrtheit, Niedergeschlagenheit, schwere Depression, mittlere Schlaflosigkeit, Stimmungsveränderungen, Panikattacken, Schlafstörungen, Suizidgedanken, suizidales Verhalten (insbesondere bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte) | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Schwindel, Kopfschmerzen, psychomotorische Hyperaktivität |
| Gelegentlich | Amnesie, Karpaltunnelsyndrom, kognitive Störung, Aufmerksamkeitsstörung, Lagerungsschwindel, Dysgeusie, Hypersomnie, Hypästhesie; Lethargie, Gedächtnisstörungen, Migräne, periphere Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor, schlechter Schlaf | |
| Augenerkrankungen | Gelegentlich | Beeinträchtigung des Sehvermögens |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Häufig | Vertigo |
| Gelegentlich | Tinnitus | |
| Herzerkrankungen | Gelegentlich | Palpitationen, Sinusbradykardie, ventrikuläre Extrasystolen |
| Gefäßerkrankungen | Gelegentlich | Hitzewallungen, Hypertonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Gelegentlich | Dysphonie, Nasenbluten, verstopfte Nase |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie |
| Gelegentlich | Gastritis, Bauchbeschwerden, Oberbauchschmerzen, Druckempfindlichkeit im Abdomen, Beschwerden im Anorektalbereich, Obstipation, Mundtrockenheit, epigastrische Beschwerden, erosive Entzündung des Zwölffingerdarms, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischentzündung, Glossitis, Schluckbeschwerden, akute Pankreatitis, Magengeschwür, rektale Hämorrhagie | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Hepatitis, Verfettung der Leber; Alkohol Hepatitis, Leberversagen |
| Häufig | Hautausschlag | |
| System-Organklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Gelegentlich | Akne, Alopezie, akneiforme Dermatitis, Hauttrockenheit, Erythem, Schwund des Fettgewebes im Gesichtsbereich, Hyperhidrose, Lipoatrophie, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, Nachtschweiß, Prurigo, Pruritus, generalisierter Juckreiz, makulärer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, Hautläsionen, Urtikaria, Xerodermie, Stevens-Johnson Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS Syndrom) |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Gelegentlich | Arthralgie, Arthritis, Rückenschmerzen, Flankenschmerz, muskuloskeletale Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteopenie, Schmerzen in den Extremitäten, Sehnenentzündung, Rhabdomyolyse |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Gelegentlich | Nierenversagen, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Nierenzysten, Nierenfunktionsstörungen, tubulointerstitielle Nephritis |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Gelegentlich | Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, menopausale Symptome |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Schwächegefühl, Müdigkeit, Fieber |
| Gelegentlich | Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Zunahme des Körperfetts, Nervosität, Unwohlsein, submandibuläre Raumforderung, peripheres Ödem, Schmerzen | |
| Untersuchungen | Häufig | Erhöhung von ALT und AST, atypische Lymphozyten, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung der Lipase, Erhöhung der Pankreas-Amylase im Blut |
| System-Organklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) |
| Gelegentlich | Neutropenie (Erniedrigung der absoluten Zellzahl), Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Erniedrigung des Serum-Albumins, Erhöhung der Serum-Amylase, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Erhöhung des Serum-Cholesterins, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Erhöhung des Blutglucosespiegels, Erhöhung des Blutharnstoffstickstoffs, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, Erhöhung des Nüchternblutglucosespiegels, Glucose im Urin, erhöhtes HDL, INR erhöht, erhöhtes LDL, Thrombopenie, Blut im Urin positiv, Zunahme des Bauchumfangs, Gewichtszunahme, Leukopenie | |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Gelegentlich | versehentliche Überdosis |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei vorbehandelten und bisher unbehandelten Patienten wurde in Studien unter Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen über Krebserkrankungen berichtet. Die Arten und Häufigkeiten bestimmter Krebserkrankungen entsprachen denjenigen, die in einer hochgradig immundefizienten Population zu erwarten sind. Das Risiko, ein Karzinom zu entwickeln, war in diesen Studien in den Gruppen unter Raltegravir und in den Gruppen unter Vergleichsmedikation ähnlich.
Laborwertabweichungen der Kreatinkinase (Grad 2 bis Grad 4) wurden bei Patienten unter Raltegravir berichtet. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimittel, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Unter folgenden klinischen Nebenwirkungen trat jeweils mindestens ein schwerwiegendes Ereignis auf: Herpes genitalis, Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, Depression, psychische Störungen, Suizidversuch, Gastritis, Hepatitis, Nierenversagen, versehentliche Überdosis.
In klinischen Studien wurde Hautausschlag, ungeachtet der Kausalität, bei vorbehandelten Patienten häufiger unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir als unter solchen mit Raltegravir ohne Darunavir oder solchen mit Darunavir ohne Raltegravir beobachtet. Hautausschlag, der vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt erachtet wurde, trat in ähnlicher Häufigkeit auf. Expositionsadjustiert betrugen die Häufigkeiten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) 10,9 und 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahre; von arzneimittelbedingtem Hautausschlag 2,4 und 1,1 bzw. 2,3 pro 100 Patientenjahre. Die in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren leicht bis mittelgradig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).
Mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus co-infizierte Patienten
In klinischen Studien waren 79 Patienten mit Hepatitis B, 84 Patienten mit Hepatitis C und 8 Patienten mit Hepatitis B und C ko-infiziert, die mit Raltegravir zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen HIV-1 behandelt wurden. Im Allgemeinen entsprach das Verträglichkeitsprofil von Raltegravir bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion dem der Patienten ohne Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion, obwohl die Raten von ALT- und AST-Abweichungen in der Untergruppe der mit Hepatitis-B und/oder Hepatitis C-Virus koinfizierten Patienten etwas höher waren.
Bei vorbehandelten Patienten traten nach 96 Wochen Laborwertabweichungen des Grades 2 oder höher, die eine Verschlechterung der Ausgangswerte von AST-, ALT- oder Gesamt-Bilirubinwerte darstellen, bei 29 %, 34 % bzw. 13 % der mit Raltegravir behandelten koinfizierten Patienten auf, im Vergleich zu 11 %, 10 % und 9 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten.
Bei bisher unbehandelten Patienten traten nach 240 Wochen Laborwertabweichungen (Grad 2 oder höher), die eine Grad-Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 22 %, 44 % bzw. 17 % der mit Raltegravir behandelten koinfizierten Patienten auf, im Vergleich zu 13 %, 13 % bzw. 5 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Darreichungsform von Raltegravir 600 mg Filmtabletten wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren
Raltegravir zweimal täglich wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir zweimal täglich in der empfohlenen Dosierung.
Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
Bei einem Patienten kam es zu psychomotorischer Hyperaktivität (Grad 3), Verhaltensstörung und Schlaflosigkeit als arzneimittelbedingte klinische Ereignisse; ein Patient erlitt einen arzneimittelbedingten schwerwiegenden allergischen Hautausschlag (Grad 2).
Bei einem Patienten kam es zu arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen von Grad 4 AST und von Grad 3 ALT, die als schwerwiegend eingestuft wurden.
Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren
Raltegravir zweimal täglich wurde auch bei 26 HIV-1-infizierten Kleinkindern und Säuglingen, die zwischen 4 Wochen und bis zu 2 Jahre alt waren, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Bei diesen 26 Säuglingen und Kleinkindern waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
Bei einem Patienten kam es zu einem schwerwiegenden allergischen, arzneimittelbedingten Hautausschlag (Grad 3), der zum Therapieabbruch führte.
HIV-1-exponierte Neugeborene
In die Studie IMPAACT P1110 (siehe Abschnitt 5.2) wurden nur Säuglinge aufgenommen, die frühestens nach der 37. Schwangerschaftswoche entbunden worden waren und mindestens 2 kg wogen. Sechzehn (16) Neugeborene erhielten 2 Dosen Raltegravir in den ersten beiden Lebenswochen, und 26 Neugeborene erhielten 6 Wochen lang täglich eine Dosis; alle wurden 24 Wochen lang nachbeobachtet. Es kam zu keinen arzneimittelbedingten unerwünschten klinischen Ereignissen und zu drei arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen (eine vorübergehende Grad 4 Neutropenie bei einem Säugling unter Behandlung zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung [prevention of mother to child transmission, PMTCT], die Zidovudin enthielt und zwei Bilirubin-Erhöhungen [jeweils eine Grad 1 und Grad 2], die als nicht schwerwiegend erachtet wurden und keine spezifische Therapie erforderten).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Zur Behandlung einer Überdosierung mit Raltegravir ist keine spezifische Information verfügbar.
Im Fall einer Überdosierung ist es ratsam, unterstützende Standardmaßnahmen zu ergreifen, z. B. nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen, klinische Überwachungsmaßnahmen zu ergreifen (einschließlich eines Elektrokardiogramms) und, falls notwendig, eine unterstützende Standardtherapie einzuleiten. Es ist in Betracht zu ziehen, dass Raltegravir zur klinischen Anwendung als Kaliumsalz vorliegt. Das Ausmaß der Dialysierbarkeit von Raltegravir ist nicht bekannt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, Integrase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AJ01.
Wirkmechanismus
Raltegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienz-Virus (HIV-1). Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der Integrase, einem HIV-kodierten Enzym, das zur Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Insertion oder Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom. Verläuft die Integration des HIV-Genoms nicht erfolgreich, unterbleibt die Steuerung der Produktion neuer infektiöser Viruspartikel, daher verhindert die Hemmung der Integration das Ausbreiten der Virusinfektion.
Antivirale Aktivität in-vitro
In humanen T-Lymphozyten-Zellkulturen, die mit der zelllinienadaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95 %ige Hemmung (IC95) der HIV-1-Replikation (im Vergleich zu einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir die Virus-Replikation in Kulturen mitogenaktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1- Primärisolaten infiziert waren, darunter auch Isolate von 5 Nicht-B-Untertypen und Isolaten, die gegen Inhibitoren der Reversen Transkriptase und gegen Protease-Inhibitoren resistent waren. In einem Einzel–Zyklus-Assay inhibierte Raltegravir eine Infektion von 23 HIV-Isolaten, unter diesen waren 5 Nicht-B-Untertypen und 5 zirkulierende rekombinante Formen mit IC50-Werten zwischen 5 und 12 nM vertreten.
Resistenz
Die meisten Virusisolate von Patienten, die auf die Therapie mit Raltegravir nicht ansprachen, wiesen aufgrund von zwei oder mehr Integrase-Mutationen eine hochgradige Resistenz gegenüber Raltegravir auf. Die meisten hatten eine charakteristische Mutation bei Aminosäure 155 (N155 Austausch durch H), Aminosäure 148 (Q148 Austausch durch H, K oder R) oder Aminosäure 143 (Y143 Austausch durch H, C oder R), zusammen mit einer oder mehreren weiteren Mutationen der Integrase (z. B. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Die charakteristischen Mutationen setzen die virale Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir herab, und zusätzliche andere Mutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Eine niedrige Ausgangsviruslast und die Anwendung anderer aktiver antiretroviraler Arzneimittel gehörten zu den Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung reduzierten. Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, bedingen im Allgemeinen auch eine Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen bei Aminosäure 143 führen eher zu einer Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir und Mutationen bei E92Q führen eher zu einer Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation bei Aminosäure 148 sowie einer oder mehreren weiteren Mutationen, die zur Resistenz gegen Raltegravir führen, können ebenso eine klinisch relevante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.
Klinische Erfahrung
Die Wirksamkeit von Raltegravir wurde nachgewiesen auf Basis der Analyse der 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studien (BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2, Protokolle 018 und 019) bei antiretroviral-vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten und der Analyse der 240-Wochen-Daten einer randomisierten doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie (STARTMRK, Protokoll 021) bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV- 1-infizierten erwachsenen Patienten und der Analyse der 96-Wochen-Daten einer randomisierten, doppelblinden, verum-kontrollierten Studie (ONCEMRK, Protokoll 292) bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten.
Wirksamkeit
Vorbehandelte erwachsene Patienten (400 mg zweimal täglich)
BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (multizentrische, randomisierte, doppelblinde und plazebokontrollierte Studien) prüften die Sicherheit und die antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal täglich vs. Plazebo in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBT) bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit nachgewiesener Resistenz gegen jeweils mindestens ein Arzneimittel aus drei verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Die OBT für den einzelnen Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Therapiegeschichte des Patienten sowie der eingangs durchgeführten genotypischen und phänotypischen viralen Resistenztests bestimmt.
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte der Patienten waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal täglich und unter Plazebo vergleichbar. Im Median waren die Patienten zuvor für 10 Jahre mit insgesamt 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden. Bei der optimierten Hintergrundtherapie wurden 4 antiretrovirale Arzneimittel (im Median) angewandt. Bei der OBT wurden im Median 4 ARTs eingesetzt.
Ergebnisse der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analysen
Die dauerhaften Ergebnisse (48-Wochen und 96-Wochen) aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Ergebnisse für die Wirksamkeit in den Wochen 48 und 96
| BENCHMRK 1 und 2 gepoolt | 48 Wochen | 96 Wochen | ||
|---|---|---|---|---|
| Parameter | Raltegravir 400 mg zweimal täglich + OBT (N = 462) | Plazebo + OBT (N = 237) | Raltegravir 400 mg twice daily + OBT (N = 462) | Plazebo + OBT (N = 237) |
| Prozent HIV-RNA < 400 Kopien/ml (95% KI) | ||||
| Alle Patienten† | 72 (68,76) | 37 (31,44) | 62 (57,66) | 28 (23,34) |
| Ausgangswert‡ | ||||
| HIV-RNA > 100,000 Kopien/ml | 62 (53,69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ≤ 100,000 Kopien/ml | 82 (77,86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 | 61 (53,69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 | 80 (73,85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| > 200 Zellen /mm3 | 83 (76,89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| Empfindlichkeitsscore (GSS) § | ||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 und darüber | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml (95% KI) | ||||
| Alle Patienten † | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52 ,62) | 26 (21,32) |
| Ausgangswert ‡ | ||||
| HIV-RNA > 100,000 Kopien/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ≤ 100,000 Kopien/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| > 50 and ≤ 200 Zellen/mm3 | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
| > 200 Zellen/mm3 | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| Empfindlichkeitsscore (GSS) § | ||||
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 und darüber | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| Mittlere Änderung der CD4 Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 | ||||
| Alle Patienten † | 109 (98,121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35,63) |
| Ausgangswert ‡ | ||||
| HIV-RNA > 100,000 Kopien/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
| ≤ 100,000 Kopien/ml | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) |
| CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) |
| > 50 and ≤ 200 Zellen/mm3 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) |
| > 200 Zellen/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) |
| Empfindlichkeitsscore (GSS) § | ||||
| 0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) |
| 2 und darüber | 125 (105, 144) | 76 (48, 103) | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) |
† Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95 %-Konfidenzintervall. ‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei < 400 und 50 Kopien /ml verwendet. Bei den mittleren CD4-Änderungen wurde bei virologischem Versagen der Ausgangswert verwendet. § Der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) wurde definiert als die Gesamtheit oraler ARTs in der optimierten Hintergrundtherapie (OBT), gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten genotypische Empfindlichkeit – basierend auf dem genotypischen Resistenztest – zeigte. Enfuvirtid-Anwendung in der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet. Ähnlich wurde Darunavir-Anwendung in der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet. | ||||
Raltegravir erzielte ein virologisches Ansprechen entsprechend HIV-RNA < 50 Kopien/ml bei 61,7 % der Patienten in Woche 16, bei 62,1 % in Woche 48 und bei 57,0 % in Woche. Einige Patienten erlitten zwischen Woche 16 und Woche 96 einen Wiederanstieg der Viruslast. Mit virologischem Versagen einhergehende Faktoren umfassen eine hohe Ausgangs-Viruslast und eine OBT, die nicht mindestens einen potenten aktiven Wirkstoff enthielt.
Umstellung auf Raltegravir (400 mg zweimal täglich)
Die SWITCHMRK 1 & 2 (Protokolle 032 & 033) Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV-RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal täglich plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal täglich (n = 174 bzw. n = 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal täglich (n = 174 bzw. n = 176). Patienten mit einem virologischen Versagen in Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.
Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten. In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4 % der Raltegravir-Gruppe gegenüber 90,6 % der Lopinavir (+) Ritonavir-Gruppe (Abbruch = Versagen) erreicht worden. Siehe Abschnitt 4.4 hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.
Bisher unbehandelte erwachsene Patienten (400 mg zweimal täglich)
STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie) bewertete die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 5.000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤ 50.000 Kopien/ml und > 50.000 Kopien/ml) und den Hepatitis-B- oder –C-Status (positiv oder negativ).
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar.
Ergebnisse der Analysen der 48. Woche und 240. Woche
Bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNA-Wert von <50 Kopien/ml in Woche 48 erreichten in der Gruppe der Patienten, die Raltegravir erhielten, bei 241/280 (86,1 %), und in der Gruppe, die Efavirenz erhielten, bei 230/281 (81,9 %). Der Behandlungsunterschied (Raltegravir – Efavirenz) betrug 4,2 % zugunsten von Raltegravir mit einem 95 %-igen Konfidenzintervall (KI) von (-1,9; 10,3) und zeigte, dass Raltegravir gegenüber Efavirenz nicht unterlegen ist (p-Wert der Nicht-Unterlegenheit < 0,001). In Woche 240 betrug der Behandlungsunterschied (Raltegravir – Efavirenz) 9,5 % mit einem 95 %-igen KI von (1,7; 17,3). Die Ergebnisse der 48, und 240. Woche der STARTMRK-Studie für Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Ergebnisse für die Wirksamkeit in Woche 48 und 240
| STARTMRK Studie | 48 Wochen | 240 Wochen | ||
|---|---|---|---|---|
| Parameter | Raltegravir 400 mg zweimal täglich (N = 281) | Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen (N = 282) | Raltegravir 400 mg zweimal täglich (N = 281) | Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen (N = 282) |
| Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml (95% KI) | ||||
| Alle Patienten† | 86 (81, 90) | 82 (77, 86) | 71 (65, 76) | 61 (55, 67) |
| Ausgangswert ‡ | ||||
| HIV-RNA > 100,000 Kopien/ml | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| ≤ 100,000 Kopien/ml | 93 (86,97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) |
| CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
| > 50 and ≤ 200 Zellen/mm3 | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) |
| > 200 Zellen/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) |
| Viraler Subtyp Stamm B | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 59 (52, 65) |
| Stamm Nicht-B | 96 (87, 100) | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | 70 (54, 82) |
| Mittlere Änderung der CD4 Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 | ||||
| Alle Patienten † | 189 (174, 204) | 163 (148, 178) | 374 (345, 403) | 312 (284,339) |
| Ausgangswert ‡ | ||||
| HIV-RNA > 100,000 Kopien/ml | 196 (174, 219) | 192 (169, 214) | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) |
| ≤ 100,000 Kopien/ml | 180 (160, 200) | 134 (115, 153) | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) |
| CD4- Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 | 170 (122, 218) | 152 (123, 180) | 304 (209, 399) | 314 (242, 386) |
| > 50 and ≤ 200 Zellen/mm3 | 193 (169, 217) | 175 (151, 198) | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) |
| > 200 Zellen/mm3 | 190 (168, 212) | 157 (134, 181) | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) |
| Viraler Subtyp Stamm B | 187 (170, 204) | 164 (147, 181) | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) |
| Stamm Nicht-B | 189 (153, 225) | 156 (121, 190) | 332 (275, 388) | 329 (260, 398) |
† Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95 %-Konfidenzintervall. ‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 50 und 400 Kopien /ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die Ausgangswerte verwendet. Hinweis: Die Analyse beruht auf allen zur Verfügung stehenden Daten. Raltegravir und Efavirenz wurden mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet. | ||||
Bisher unbehandelte erwachsene Patienten (1.200 mg [2x600 mg] einmal täglich)
ONCEMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktive Kontrollstudie; Protokoll 292) untersuchte die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat im Vergleich zu Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei therapienaiven HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 1.000 Kopien/ml. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Screening-HIV-RNA-Wert (≤ 100.000 Kopien/ml und > 100 000 Kopien/ml) und nach dem Hepatitis-B- oder -C-Status (positiv oder negativ).
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangsdaten waren bei den Gruppen unter Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag und Raltegravir 400 mg Raltegravir zweimal/Tag vergleichbar.
Ergebnisse der Analysen der 48. Woche und 96. Woche
In Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt betrug der Anteil der Patienten, die in Woche 48 eine HIV-RNA < 40 Kopien/ml erreichten, 472/531 (88,9 %) in der Gruppe, die Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag erhielt, und 235/266 (88,3 %) in der Gruppe, die Raltegravir 400 mg zweimal/Tag erhielt. Der Behandlungsunterschied (Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag- Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) betrug 0,5 % mit einem zugehörigen 95 %-KI von (-4,2, 5,2), womit festgestellt wurde, dass Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag gegenüber Raltegravir 400 mg zweimal/Tag nicht unterlegen ist.
Nach 96 Wochen lag der Anteil der Patienten, die eine HIV-RNA < 40 Kopien/ml erreichten, bei 433/531 (81,5 %) in der Gruppe, die einmal täglich Raltegravir 1.200 mg erhielt, und bei 213/266 (80,1 %) in der Gruppe, die zweimal täglich Raltegravir 400 mg erhielt. Der Behandlungsunterschied (Raltegravir 1.200 mg einmal täglich - Raltegravir 400 mg zweimal täglich) betrug 1,5 % mit einem zugehörigen 95 % KI von (-4,4, 7,3). Die Ergebnisse von ONCEMRK für Woche 48 und Woche 96 sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
Ergebnisse für die Wirksamkeit in den Wochen 48 und 96
| ONCEMRK Studie | 48 Wochen | 96 Wochen | ||
|---|---|---|---|---|
| Parameter | Raltegravir 600 mg (1,200 mg einmal täglich) (N = 531) | Raltegravir 400 mg zweimal täglich (N = 266) | Raltegravir 600 mg (1,200 mg einmal täglich (N = 531 | Raltegravir 400 mg zweimal täglich (N=266) |
| Prozent HIV-RNA < 40 Kopien/ml (95 % KI) | ||||
| Alle Patienten† | 88.9 (85.9, 91.4) | 88.3 (83.9, 91.9) | 81.5 (78.0, 84.8) | 80.1 (74.8, 84.7) |
| Ausgangswert‡ | ||||
| HIV-RNA > 100,000 Kopien/ml | 86.7 (80.0, 91.8) | 83.8 (73.4, 91.3) | 84.7 (77.5, 90.3) | 82.9 (72.0, 90.8) |
| ≤ 100,000 Kopien/ml | 97.2 (94.9, 98.7) | 97.7 (94.3, 99.4) | 91.9 (88.5, 94.5) | 93.0 (89.1, 97.1) |
| CD4-Zellzahl ≤ 200 Zellen/mm3 | 85.1 (74.3, 92.6) | 87.9 (71.8, 96.6) | 79.0 (66.8, 88.3) | 80 (61.4, 92.3) |
| > 200 Zellen /mm3 | 95.6 (93.2, 97.3) | 94.5 (90.6, 97.1) | 91.4 (88.3, 93.9) | 92.2 (87.6, 95.5) |
| Viral Subtype Clade B | 94.6 (91.4, 96.8) | 93.7 (89.0, 96.8) | 90.0 (86.0, 93.2) | 88.9 (83.0, 93.3) |
| Non-Clade B | 93.6 (89.1, 96.6) | 93.2 (84.9, 97.8) | 89.5 (84.1, 93.6) | 94.4 (86.2, 98.4) |
| Mittlere Änderung der CD4 Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 | ||||
| Alle Patienten† | 232 (215, 249) | 234 (213, 255) | 262 (243, 280) | 262 (236, 288) |
| Ausgangswert‡ | ||||
| HIV-RNA > 100,000 Kopien/ml | 276 (245, 308) | 256 (218, 294) | 297 (263, 332) | 281 (232, 329) |
| ≤ 100,000 Kopien/ml | 214 (194, 235) | 225 (199, 251) | 248 (225, 270) | 254 (224, 285) |
| CD4- Zellzahl ≤ 200 Zellen/mm3 | 209 (176, 243) | 209 (172, 245) | 239 (196, 281) | 242 (188, 296) |
| > 200 Zellen/mm3 | 235 (216, 255) | 238 (214, 262) | 265 (245, 286) | 265 (237, 294) |
| Viraler Subtyp Stamm B | 232 (209, 254) | 240 (213, 266) | 270 (245, 296) | 267 (236, 297) |
| Stamm Nicht-B | 233 (205, 261) | 226 (191, 261) | 246 (219, 274) | 259 (211, 307) |
† Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95 %-Konfidenzintervall. ‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 40 Kopien /ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die Ausgangswerte verwendet. Raltegravir 1.200 mg QD und Raltegravir 400 mg BID wurden zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet. | ||||
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Wie bei gesunden Probanden nach Anwendung einer oralen Einzeldosis Raltegravir im nüchternen Zustand festgestellt wurde, wird Raltegravir mit einer tmax von ca. 3 Stunden rasch resorbiert. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg dosisproportional an. Raltegravir C12 Std steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg dosisproportional, im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg etwas schwächer als dosisproportional an.
Bei zweimal täglicher Anwendung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch, etwa innerhalb der ersten 2 Tage der Einnahme, erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation; für C12 Std liegen Hinweise auf eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
Raltegravir 1.200 mg einmal täglich, im nüchternen Zustand eingenommen, wird ebenfalls mit einer medianen Tmax von 1,5 bis 2 Stunden rasch resorbiert. Es führt zu einem ausgeprägteren Resorptionspeak mit einer Tendenz zu einer höheren Cmax im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich (1 x 400 mg Tablette zweimal täglich). Zusätzlich hat die Darreichungsform der Raltegravir 600-mg Filmtablette, welche für das Regime von 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich verwendet wird, eine höhere relative Bioverfügbarkeit als die Darreichungsform der Raltegravir 400-mg Filmtablette (um 21 bis 66 %). Nach der Resorption zeigen beide Darreichungsformen eine ähnliche systemische Pharmakokinetik. Nach einer Dosis von 1.200 mg Raltegravir einmal täglich betrug die AUC0-24 Std im Steady-State- 53,7 h・μM, die C24 75,6 nM und die mediane Tmax 1,50 h.
Raltegravir 400 mg zweimal täglich kann zusammen mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. In den Pivotal-Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten wurde Raltegravir ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen. Die Einnahme von mehreren Dosen Raltegravir nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit führte zu einem klinisch nicht bedeutsamen Anstieg von 13 % der Raltegravir-AUC im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Raltegravir C12 Std war nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit um 66 % höher und die Cmax um 5 % höher verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand. Die Einnahme von Raltegravir nach einer sehr fettreichen Mahlzeit erhöhte die AUC und die Cmax um das ca. 2-fache und erhöhte die C12 Std um das 4,1-fache. Die Einnahme von Raltegravir nach einer fettarmen Mahlzeit erniedrigte die AUC und die Cmax um 46 % bzw. um 52 %, die C12 Std blieb im Wesentlichen unverändert. Die Nahrungsaufnahme scheint die pharmakokinetische Variabilität im Vergleich zum nüchternen Zustand zu erhöhen.
Raltegravir 600 mg Filmtabletten (2 x 600 mg einmal täglich) können zusammen mit oder ohne Mahlzeiten verabreicht werden. Eine Studie zu den Auswirkungen einer Einzeldosis auf die Nahrungsaufnahme zeigte, dass die einmal täglich verabreichte Dosis von 1.200 mg im Vergleich zur zweimal täglich verabreichten Dosis von 400 mg ähnliche oder geringere Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme hatte, wenn sie unter den Bedingungen fettreicher und fettarmer Mahlzeiten untersucht wurde.
Die Verabreichung einer fettarmen Mahlzeit mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich führte zu einer 42%igen Abnahme der AUC0-last, einer 52%igen Abnahme der Cmax und einer 16%igen Abnahme der C24 Std. Die Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit führte zu einem Anstieg der AUC0-last um 1,9 %, einem Rückgang der Cmax um 28 % und einem Rückgang der C24 Std um 12 %.
Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12 Std in BENCHMRK 1 und 2 betrug der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität = 212 % und der CV der in der intraindividuellen Variabilität = 122 %. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.
Verteilung
Raltegravir wird im Konzentrationsbereich von 2 bis 10 μM zu annähernd 83 % an humane Plasmaproteine gebunden.
Bei Ratten war Raltegravir leicht plazentagängig, passierte die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht in nennenswertem Umfang.
In zwei Studien war Raltegravir bei HIV-1-infizierten Patienten, die 400 mg m Raltegravir zweimal täglich erhielten, leicht im Liquor cerebrospinalis nachzuweisen. In der ersten Studie (n=18) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 5,8 % (Bereich 1 bis 53,5 %) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n=16) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 3 % (Bereich 1 bis 61 %) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Anteile sind etwa 3- bis 6-mal niedriger als die des freien Raltegravirs im Plasma.
Biotransformation und Elimination
Die apparente terminale Halbwertszeit von Raltegravir beträgt ca. 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase-Halbwertszeit (~1 Stunde), die sehr stark die AUC bedingt. Nach Anwendung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51 % bzw. 32 % der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurde ausschließlich Raltegravir nachgewiesen, das vermutlich hauptsächlich aus der Hydrolyse des mit der Galle sezernierten Raltegravir-Glukuronids stammt, wie bei den präklinisch untersuchten Spezies beobachtet wurde.
Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glukuronid nachgewiesen, die ca. 9 % bzw. 23 % der angewendeten Dosis entsprachen. Ungefähr 70 % der gesamten Radioaktivität fielen auf Raltegravir als wichtigste zirkulierende Substanz; die übrige Radioaktivität im Plasma fiel auf Raltegravir-Glukuronid. Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glukuronid verantwortliche Enzym ist. Diese Daten sprechen für die UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung als Hauptausscheidungsmechanismus für Raltegravir beim Menschen.
UGT1A1 Polymorphismus
Beim Vergleich von 30 Probanden des *28/*28-Genotyps mit 27 Probanden des Wildtyp-Genotyps betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) der AUC 1,41 (0,96; 2,09) und das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der C12 Std 1,91 (1,43; 2,55). Eine Dosisanpassung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität aufgrund des genetischen Polymorphismus wird nicht als notwendig erachtet.
Spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Raltegravir beta 600 mg Filmtabletten sind nur als 600 mg Tabletten erhältlich. Wenn eine andere Dosis erforderlich ist, sind andere Raltegravir-Produkte, die eine solche Option bieten, zu verwenden (siehe Abschnitt 4.2). Andere Raltegravir-Produkte mit einer Stärke von 400 mg sind auch als Kautabletten und als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich. Basierend auf einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden zum Vergleich der Darreichungsformen liegt die orale Bioverfügbarkeit der Kautabletten und des Granulats zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen höher als die der 400-mg-Filmtabletten. Weitere Informationen zur Dosierung finden Sie in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.
Ältere Patienten
In Bezug auf das Lebensalter gab es keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir in der Altersgruppe, die mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich untersucht wurde. Das Lebensalter hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir über den in ONCEMRK untersuchten Altersbereich mit Raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich.
Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht
Bei Erwachsenen unter Raltegravir 400 mg zweimal täglich waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Körpergewicht feststellbar und es wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Raltegravir-Pharmakokinetik festgestellt. Für Raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zeigte eine Populations-PK-Analyse zusätzlich, dass die Auswirkungen von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Körpergewicht klinisch nicht von Bedeutung sind.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die renale Clearance des unveränderten Arzneimittels hat im Eliminationsstoffwechsel geringe Bedeutung. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar (siehe Abschnitt 4.2). Da der Grad der Dialysierbarkeit von Raltegravir nicht bekannt ist, ist eine Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung zu vermeiden. Es wurde keine Studie zu Nierenfunktionsstörungen mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich durchgeführt. Aufgrund der Ergebnisse mit der 400 mg-Filmtablette zweimal täglich ist jedoch keine klinisch relevante Wirkung zu erwarten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Raltegravir wird hauptsächlich über Glukuronidierung in der Leber eliminiert. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden feststellbar. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden. Es wurde keine Studie zu Leberfunktionsstörungen mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich durchgeführt. Basierend auf den Ergebnissen mit der 400 mg-Filmtablette zweimal täglich wird jedoch keine klinisch relevante Wirkung bei leichter und mittlerer Leberfunktionsstörung erwartet.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Nicht-klinische Studien mit Raltegravir, einschließlich konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zur Entwicklungstoxizität und zu juveniler Toxizität wurden mit Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen durchgeführt. Die Wirkungen bei Expositionsspiegeln, die weit über den klinischen Expositionsspiegeln lagen, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mutagenität
Hinweise auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften wurden weder in mikrobiellen in-vitro Mutagenese-Tests (Ames) noch in alkalischen In-vitro-Elutionsassays auf DNA-Bruch oder in in vitro- sowie in-vivo-Studien zur Chromosomenaberration beobachtet.
Karzinogenität
Eine Karzinogenitäts-Studie mit Raltegravir bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potenzial. Unter den Höchstdosen von 400 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren und 250 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von einmal täglich 1.200 mg.
Bei Ratten wurden Tumore (Plattenepithelkarzinome) der Nase/des Nasopharynx bei 300 und 600 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren sowie bei 300 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren festgestellt. Diese Neoplasie könnte durch lokale Ablagerung und/oder Eindringen des Arzneimittels in die Mukosa von Nase bzw. Nasopharynx während der oralen Verabreichung mittels Sonde und nachfolgender chronischer Reizung und Entzündung entstanden sein und ist wahrscheinlich von geringer Bedeutung für die beabsichtigte klinische Anwendung. Bei der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)-Dosis war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von einmal täglich 1.200 mg. Die Standard-Genotoxizitätsstudien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenität waren negativ.
Entwicklungstoxizität
In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen war Raltegravir nicht teratogen. Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen, eine Variante im normalen Entwicklungsprozess, wurde bei Rattenföten, deren Muttertiere Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4-fachen der humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis beim Menschen (Recommended Human Dose, RHD) auf der Grundlage der AUC0-24 Std entspricht, beobachtet. Bei der 3,4-fachen menschlichen Exposition bezogen auf die RHD wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet. Bei Kaninchen wurden keine vergleichbaren Ergebnisse beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
- Mikrokristalline Cellulose
- Croscarmellose-Natrium
- Carbomer
- Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
- Macrogol
- Talkum − Titandioxid
- Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.)
- Poly(vinylalkohol)
- Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Tabletten sind in induktionsversiegelten HDPE-Flaschen (mehrschichtige Hochbarriere-Flaschen) verpackt, die mit einem kindersicheren HDPE-Deckel mit Sauerstofffänger und Molekularsieb im Inneren verschlossen sind.
Packungsgrößen: 1 Flasche mit 60 Tabletten und eine Mehrfachpackung mit 180 (3 Flaschen zu 60) Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
betapharm Arzneimittel GmbH
Kobelweg 95
86156 Augsburg
Tel. 0821 748810
Fax 0821 74881420
E-Mail: info@betapharm.de
8. ZULASSUNGSNUMMER
7013480.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
21.11.2024
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2024
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig