Isentress - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ISENTRESS 400 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 400 mg Raltegravir (als Raltegravir-Kalium).

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 26,06 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Rosa, ovale Tablette mit der Aufschrift „227“ auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

ISENTRESS ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.1 und 5.2).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt begonnen werden.

Dosierung

ISENTRESS muss in Kombination mit anderen aktiven antiretroviralen Therapien (ARTs) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung für ISENTRESS beträgt 400 mg (eine Tablette) zweimal täglich.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder und Jugendliche mit einem Gewicht von mindestens 25 kg beträgt die empfohlene Dosierung 400 mg (1 Filmtablette) zweimal täglich. Wenn die Patienten nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, kann die Gabe der Kautabletten erwogen werden.

Verfügbarkeit weiterer Darreichungsformen und Stärken:

ISENTRESS steht auch als Kautablette und als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der jeweiligen Fachinformationen für die Kautabletten und das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir wurden bei Frühgeborenen

(< 37 Schwangerschaf­tswochen) und Neugeborenen mit einem geringen Geburtsgewicht (un­ter

2.000 g) nicht untersucht. Für diese Population stehen keine Daten zur Verfügung und daher sind keine Dosisempfehlungen möglich.

Die Höchstdosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal täglich.

Da die pharmakokinetischen Profile der Darreichungsformen unterschiedlich sind, sollten die 400-mg-Filmtabletten oder 600-mg-Filmtabletten weder durch die Kautabletten noch durch das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ersetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Kautabletten und das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurden nicht bei HIV-infizierten Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) oder Erwachsenen untersucht.

ISENTRESS steht auch als 600-mg-Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1.200 mg (zwei 600-mg-Filmtabletten) für Erwachsene, Kinder und jugendliche Patienten (mit einem Gewicht von mindestens 40 kg) zur Behandlung therapienaiver Patienten oder von Patienten, deren Viruslast bereits durch ein Regime mit Isentress 400 mg zweimal täglich supprimiert ist, zur Verfügung. Die 400-mg-Filmtablette ist nicht für das Therapieschema von einmal täglich 1.200 mg geeignet. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der Fachinformation für die 600-mg-Filmtabletten.

Ältere Patienten

Die Erfahrung bezüglich der Anwendung von Raltegravir bei älteren Patienten ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). ISENTRESS sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. ISENTRESS sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

ISENTRESS 400 mg Filmtabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder gekaut, noch zerdrückt oder geteilt werden,da dadurch Änderungen im pharmakokinetischen Profil zu erwarten sind.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemeine Hinweise

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die gegenwärtige antiretrovirale Therapie Patienten mit einer HIV-Infektion nicht heilt und dass nicht nachgewiesen wurde, dass sie eine Übertragung von HIV über Kontakt mit Blut verhindert. Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden.

Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Empfehlungen getroffen werden.

Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wann immer dies möglich ist, mit zwei anderen aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwic­klung zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1).

Depression

Über Depression, auch mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, wurde berichtet, insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. Raltegravir sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit einer vorbestehenden Funktionsstörung der Leber einschließlich chronischer Hepatitis zeigen während einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie häufiger Veränderungen der Leberfunktion und sollten mit den üblichen Maßnahmen überwacht werden. Falls bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte eine Unterbrechung bzw. eine Einstellung der Therapie erwogen werden.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell tödliche hepatische Nebenwirkungen.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci- (früher bekannt als: Pneumocystis-carinii-) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Antazida

Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir mit aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Daher wird die Kombination von Raltegravir mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Rifampicin

Bei Kombination von Raltegravir mit starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-Glukuronosyltran­sferase (UGT) 1A1 (z. B. Rifampicin) ist Vorsicht geboten. Rifampicin reduziert den Plasmaspiegel von Raltegravir, der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn eine Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann bei Erwachsenen eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden. Es liegen keine Daten zu einer Kombination von Raltegravir und Rifampicin bei Patienten unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.5).

Myopathie und Rhabdomyolyse

Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimitteln, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichke­itsreaktionen

Schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und letale Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Raltegravir eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können. Darunter waren Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxischer epidermaler Nekrolyse).

Überempfindlichke­itsreaktionen wurden ebenfalls berichtet und waren durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschließlich Leberversagen gekennzeichnet. Raltegravir sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn die Patienten Anzeichen schwerer Haut- oder Überempfindlichke­itsreaktionen entwickeln (wie schwerer Hautausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem; auch andere Symptome sind möglich). Der klinische Zustand und die Leber-Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Jegliche Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Raltegravir oder anderer in Betracht kommender Arzneimittel nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Hautausschlag

Hautausschlag trat häufiger auf bei vorbehandelten Patienten unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir im Vergleich zu Patienten unter Raltegravir ohne Darunavir oder Darunavir ohne Raltegravir (siehe Abschnitt 4.8).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In-vitro -Studien zeigen, dass Raltegravir kein Substrat der Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme ist, und dass es weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A noch die

UDP-Glukuronosyltran­sferasen (UGTs) 1A1 und 2B7 hemmt. Raltegravir induziert nicht CYP3A4 und hemmt nicht den P-Glykoprotein-vermittelten Transport.

Auf Basis dieser Daten wird nicht erwartet, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder des P-Glykoproteins sind, beeinflusst.

Auf Grundlage von in-vitro- und in-vivo- Studien wird Raltegravir hauptsächlich über den Stoffwechselweg der UGT1A1-vermittelten Glukuronidierung eliminiert.

Es wurde eine beträchtliche inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet.

Wirkung von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In Wechselwirkun­gsstudien hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Etravirin, Maraviroc, Tenofovirdiso­proxilfumarat, hormonellen Kontrazeptiva, Methadon, Midazolam oder Boceprevir.

In einigen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir und Darunavir zu einer mäßigen Verringerung der Plasmakonzentra­tionen von Darunavir; der zugrundeliegende Mechanismus ist jedoch nicht bekannt. Die Wirkung von Raltegravir auf die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir ist offenbar nicht klinisch bedeutsam.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir

Da Raltegravir hauptsächlich über UGT1A1 verstoffwechselt wird, sollte eine Kombination von Raltegravir mit starken Induktoren der UGT1A1 (z. B. Rifampicin) mit Vorsicht durchgeführt werden. Rifampicin erniedrigt die Plasmaspiegel von Raltegravir; der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn eine Kombination mit Rifampicin jedoch unvermeidlich ist, kann bei Erwachsenen eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden. Es liegen keine Daten zu einer Kombination von Raltegravir und Rifampicin bei Patienten unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.4). Der Einfluss anderer starker Induktoren von arzneimittelme­tabolisierenden Enzymen, wie z. B. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Weniger starke Induktoren (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Rifabutin, Glukokortikoide, Johanniskraut, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosis Raltegravir kombiniert werden.

Eine Kombination von Raltegravir mit Arzneimitteln, die als starke Inhibitoren der UGT1A1 bekannt sind (z. B. Atazanavir), kann den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Weniger starke Inhibitoren der UGT1A1 (z. B. Indinavir, Saquinavir) können ebenso den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen, aber im Vergleich zu Atazanavir in geringerem Ausmaß. Darüber hinaus kann Tenofovirdiso­proxilfumarat den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Der Mechanismus dieser Wirkung ist jedoch nicht bekannt (siehe Tabelle 1). In den klinischen Studien wendete ein großer Teil der Patienten in der optimierten Hintergrundtherapie Atazanavir und/oder Tenofovirdiso­proxilfumarat an, beides Substanzen, die einen Anstieg des Plasmaspiegels von Raltegravir bewirken.

Das beobachtete Verträglichke­itsprofil bei Patienten unter Atazanavir und/oder Tenofovirdiso­proxilfumarat war im Allgemeinen dem der Patienten ähnlich, die diese Substanzen nicht verwendeten. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Kombination von Raltegravir mit Antazida, die zweiwertige Metallkationen enthalten, kann die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern und so zu reduzierten Plasmaspiegeln von Raltegravir führen. Die Einnahme aluminium- und magnesiumhaltiger Antazida innerhalb von 6 Stunden vor oder nach Einnahme von Raltegravir reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Daher wird die Kombination aluminium- und/oder magnesiumhaltiger Antazida mit Raltegravir nicht empfohlen. Die Kombination von Raltegravir mit einem kalziumcarbonat­haltigen Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir; diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. Daher ist bei einer Kombination von Raltegravir mit kalziumcarbonat­haltigen Antazida keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Kombination von Raltegravir mit anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z. B. Omeprazol und Famotidin) kann die Resorptionsrate von Raltegravir erhöhen und zu erhöhten Plasmaspiegeln von Raltegravir führen (siehe Tabelle 1). Das Sicherheitsprofil bei Patienten in Phase-III-Studien, die Protonenpumpen­hemmer oder H2-Antagonisten einnahmen, war vergleichbar mit dem bei Patienten, die diese Antazida nicht einnahmen. Daher ist keine Dosisanpassung bei der Einnahme von Protonenpumpen­hemmern oder H2-Antagonisten erforderlich.

Alle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Tabelle 1

Pharmakokinetische Interaktionsdaten

Arzneimittel nach Therapiegebiet	Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)	Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
Proteaseinhibi­toren (PI)
Atazanavir/Ri­tonavir (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Raltegravir AUC T 41 % Raltegravir C12 std T 77 % Raltegravir Cmax T 24 % (U GT1A1-H emmung)	Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.
Tipranavir/Ri­tonavir (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Raltegravir AUC 4 24 % Raltegravir C12 std 4 55 % Raltegravir Cmax 4 18 % (UGT1A1-Induktion)	Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.
Non-Nukleosidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)
Efavirenz (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)	Raltegravir AUC 4 36 % Raltegravir C12 std 4 21 % Raltegravir Cmax 4 36 % (UGT1A1-Induktion)	Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.
Etravirin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Raltegravir AUC 4 10 % Raltegravir C12 std 4 34 % Raltegravir Cmax 4 11 % (UGT1A1 Induktion) Etravirin AUC T 10 % Etravirin C12std T 17 % Etravirin Cmax T 4 %	Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Etravirin erforderlich.
Nukleosidale/-tidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
T enofovirdisopro­xilfumarat (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Raltegravir AUC 4 49 % Raltegravir Ci2std 4 3 % Raltegravir Cmax T 64 % (Interaktionsmecha­nismus nicht bekannt) Tenofovir AUC 4 10 % Tenofovir C24std 4 13 % Tenofovir Cmax i 23 %	Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Tenofovirdiso­proxilfumarat erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet	Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)	Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
CCR5 Inhibitoren
Maraviroc (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Raltegravir AUC 4 37 % Raltegravir Ci2std 4 28 % Raltegravir Cmax 4 33 % (Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt) Maraviroc AUC 4 14 % Maraviroc Ci2std 4 10 % Maraviroc Cmax j. 21 %	Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Maraviroc erforderlich.
HCV VIROSTATIKA
NS3/4A Protease-Inhibitoren (PI)
Boceprevir (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)	Raltegravir AUC 4 4 % Raltegravir Ci2std 4 25 % Raltegravir Cmax 4 11 % (Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt)	Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Boceprevir erforderlich.
ANTIBIOTIKA
Antimykobakteriell wirksame Arzneimittel
Rifampicin (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)	Raltegravir AUC 4 40 % Raltegravir Ci2std 4 61 % Raltegravir Cmax 4 38 % (U GT 1A1 -Induktion)	Rifampicin erniedrigt den Plasmaspiegel von Raltegravir. Wenn eine Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
SEDATIVA
Midazolam (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Midazolam AUC 4 8 % Midazolam Cmax T 3 %	Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Midazolam erforderlich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Raltegravir kein Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 ist; daher wird nicht angenommen, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate sind, beeinflusst.

Arzneimittel nach Therapiegebiet	Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)	Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
METALLKATIONEN­HALTIGE AN	TAZIDA
Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltige Antazida (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Raltegravir AUC 4 49 % Raltegravir C12 std 4 63 % Raltegravir Cmax 4 44 % 2 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC 4 51 % Raltegravir C12 std 4 56 % Raltegravir Cmax 4 51 % 2 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC 4 30 % Raltegravir C12 std 4 57 % Raltegravir Cmax 4 24 % 6 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC 4 13 % Raltegravir C12 std 4 50 % Raltegravir Cmax 4 10 % 6 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC 4 11 % Raltegravir C12 Std 4 49 % Raltegravir Cmax 4 10 % (Chelatbildung der Metallkationen)	Aluminium- und magnesiumhaltige Antazida vermindern die Plasmaspiegel von Raltegravir. Die Kombination von Raltegravir mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida wird nicht empfohlen.
Kalziumcarbonat­haltige Antazida (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Raltegravir AUC 4 55 % Raltegravir C12 Std 4 32 % Raltegravir Cmax 4 52 % (Chelatbildung der Metallkationen)	Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.
Andere METALLKATIONEN
Eisensalze	Erwartet: Raltegravir AUC 4 (Chelatbildung der Metallkationen)	Bei gleichzeitiger Anwendung wird erwartet, dass Eisensalze die Plasmaspiegel von Raltegravir vermindern; die Einnahme der Eisensalze mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden zu der Einnahme von Raltegravir erlaubt möglicherweise, diesen Effekt zu begrenzen.
H 2 -ANTAGONISTEN UND PROTONENPUMPEN­HEMMER
Omeprazol (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Raltegravir AUC f 37 % Raltegravir C12 std f 24 % Raltegravir Cmax f 51 % (erhöhte Löslichkeit)	Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.
Famotidin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Raltegravir AUC f 44 % Raltegravir C12 std f 6 % Raltegravir Cmax f 60 % (erhöhte Löslichkeit)	Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet	Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)	Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
HORMONELLE KONTRAZEPTIVA
Ethinylestradiol Norelgestromin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Ethinylestradiol AUC ^ 2 % Ethinylestradiol Cmax t 6 % Norelgestromin AUC t 14 % Norelgestromin Cmax t 29 %	Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder hormonelle Kontrazeptiva (auf Östrogen-und/oder Progesteron-Basis) erforderlich.
OPIOID-ANALGETIKA
Methadon (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)	Methadon AUC ^ Methadon Cmax ^	Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Methadon erforderlich.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im ersten Trimenon (mehr als 1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaf­tsausgänge) deuten nicht auf eine Fehlbildungsto­xizität hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im zweiten und/oder dritten Trimenon (zwischen 300–1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaf­tsausgänge) deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko einer fetalen/neonatalen Toxizität hin.

Raltegravir 400 mg zweimal täglich kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, denen versehentlich während ihrer Schwangerschaft Raltegravir verordnet wurde, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen.

Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung über die Anwendung antiretroviraler Arzneimittel bei der Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen und der damit verbundenen Verminderung des Risikos einer vertikalen Übertragung von HIV auf das Neugeborene, Daten aus Tierstudien sowie klinische Erfahrungen bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn die Sicherheit für den Fetus zu beurteilen ist.

Stillzeit

Raltegravir/Me­tabolite werden in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden, dass Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind wahrscheinlich sind. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Raltegravir sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Säuglinge nicht stillen, um die Übertragung von HIV zu verhindern.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten, die Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag entsprechend der 3-fachen Exposition im Vergleich mit der Exposition bei der empfohlenen humantherapeu­tischen Dosis erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Bei einigen Patienten wurde unter einem Therapieregime mit Raltegravir über Schwindel berichtet. Schwindel kann bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In randomisierten klinischen Studien wurde Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fixen oder optimierten Hintergrundthe­rapieregimen bei bisher unbehandelten (n = 547) und bei vorbehandelten (n = 462) Erwachsenen bis zu 96 Wochen lang angewendet. Weitere 531 bisher unbehandelte Erwachsene erhielten 1.200 mg Raltegravir einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxilfumarat bis zu 96 Wochen lang. Siehe Abschnitt 5.1.

Kopfschmerzen, Übelkeit und Bauchschmerzen waren die am häufigsten unter der Therapie berichteten Nebenwirkungen. Immunrekonsti­tutionssyndrom und Ausschlag waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag in den klinischen Studien bei 5,0 % oder darunter.

Rhabdomyolyse wurde nach Markteinführung gelegentlich als schwerwiegende Nebenwirkung unter Raltegravir 400 mg zweimal täglich berichtet.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als im Kausalzusammenhang mit Raltegravir stehend (allein oder in Kombination mit anderen ART) sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführung gemeldet wurden, beurteilt wurden, sind nachfolgend nach Organklassen aufgelistet.

Die Häufigkeiten werden als häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.

System-Organklasse	Häufigkeit	Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Herpes genitalis, Folliculitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Herpes-Virus-Infektion, Herpes zoster, Influenza, Lymphknotenabszess, Molluscum contagiosum, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Gelegentlich	Papillom der Haut
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Gelegentlich	Anämie, Eisenmangelanämie, Lymphknotenschmer­zen, Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Immunrekonsti­tutionssyndrom, Arzneimittelübe­rempfindlichke­it, Überempfindlichkeit

System-Organklasse	Häufigkeit	Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig Gelegentlich	Appetitminderung Kachexie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hypercholeste­rinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hyperphagie, gesteigerter Appetit, Polydipsie, Störung der Körperfettver­teilung
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig Gelegentlich	verändertes Träumen, Insomnie, Alpträume, Verhaltensstörung, Depression psychische Störungen, Suizidversuch, Angst, Verwirrtheit, Niedergeschla­genheit, schwere Depression, Durchschlafstörun­gen, Stimmungsverände­rungen, Panikattacken, Schlafstörungen, Suizidgedanken, suizidales Verhalten (insbesondere bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig Gelegentlich	Schwindel, Kopfschmerzen, psychomotorische Hyperaktivität Amnesie, Karpaltunnelsyn­drom, kognitive Störung, Aufmerksamkeit­sstörung, Lagerungsschwindel, Dysgeusie, Hypersomnie, Hypästhesie; Lethargie, Gedächtnisstörun­gen, Migräne, periphere Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Spannungskopfschmer­z, Tremor, schlechter Schlaf
Augenerkrankungen	Gelegentlich	Beeinträchtigung des Sehvermögens
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig Gelegentlich	Vertigo Tinnitus
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Palpitationen, Sinusbradykardie, ventrikuläre Extrasystolen
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	Hitzewallungen, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Dysphonie, Nasenbluten, verstopfte Nase
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig Gelegentlich	aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie Gastritis, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Druckempfindlichke­it im Abdomen, Beschwerden im Anorektalbereich, Obstipation, Mundtrockenheit, Beschwerden im Oberbauch, erosive Entzündung des Zwölffingerdarms, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischen­tzündung, Glossitis, Schluckbeschwerden, akute Pankreatitis, Magengeschwür, rektale Hämorrhagie
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelegentlich	Hepatitis, Verfettung der Leber; AlkoholHepatitis, Leberversagen

System-Organklasse	Häufigkeit	Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig Gelegentlich	Hautausschlag Akne, Alopezie, akneiforme Dermatitis, Hauttrockenheit, Erythem, Schwund des Fettgewebes im Gesichtsbereich, Hyperhidrose, Lipoatrophie, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, Nachtschweiß, Prurigo, Pruritus, generalisierter Juckreiz, makulärer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, Hautläsionen, Urtikaria, Xerodermie, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich	Arthralgie, Arthritis, Rückenschmerzen, Flankenschmerz, muskuloskeletale Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteopenie, Schmerzen in den Extremitäten, Sehnenentzündung, Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Nierenversagen, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Nierenzysten, Nierenfunktion­sstörungen, tubulointersti­tielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich	Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, menopausale Symptome
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig Gelegentlich	Schwächegefühl, Müdigkeit,Fieber Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Zunahme des Körperfetts, Nervosität, Unwohlsein, submandibuläre Raumforderung, peripheres Ödem, Schmerzen
Untersuchungen	Häufig Gelegentlich	Erhöhungen von ALT und AST, atypische Lymphozyten, Hypertriglyze­ridämie, Erhöhung der Lipase, Erhöhung der Pankreas Amylase im Blut Neutropenie (Erniedrigung der absoluten Zellzahl), Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Erniedrigung des Serum-Albumins, Erhöhung der Serum-Amylase, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Erhöhung des Serum-Cholesterins, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Erhöhung des Blutglucosespi­egels, Erhöhung des Blutharnstoffstic­kstoffs, Erhöhung der KreatinPhospho­kinase, Erhöhung des Nüchternblutglu­cosespiegels, Glucose im Urin, erhöhtes HDL, INR (international normalized ratio) erhöht, erhöhtes LDL, Thrombopenie, Blut im Urin, Zunahme des Bauchumfangs, Gewichtszunahme, Leukopenie

System-Organklasse	Häufigkeit	Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART)
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Gelegentlich	versehentliche Überdosis

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei vorbehandelten und bisher unbehandelten Patienten wurde unter Raltegravir in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen über Krebserkrankungen berichtet. Die Arten und Häufigkeiten bestimmter Krebserkrankungen entsprachen denjenigen, die in einer hochgradig immundefizienten Population zu erwarten sind. Das Risiko, ein Karzinom zu entwickeln, war in diesen Studien in den Gruppen unter Raltegravir und in den Gruppen unter Vergleichsmedi­kation ähnlich.

Laborwertabwe­ichungen der Kreatinkinase (Grad 2 bis Grad 4) wurden bei Patienten unter Raltegravir berichtet. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimittel, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Unter folgenden klinischen Nebenwirkungen trat jeweils mindestens ein schwerwiegendes Ereignis auf: Herpes genitalis, Anämie, Immunrekonsti­tutionssyndrom, Depression, psychische Störungen, Suizidversuch, Gastritis, Hepatitis, Nierenversagen, versehentliche Überdosis.

In klinischen Studien wurde Hautausschlag, ungeachtet der Kausalität, bei vorbehandelten Patienten häufiger unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir als unter solchen mit Raltegravir ohne Darunavir oder solchen mit Darunavir ohne Raltegravir beobachtet. Hautausschlag, der vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt erachtet wurde, trat in ähnlicher Häufigkeit auf. Expositionsad­justiert betrugen die Häufigkeiten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) 10,9 und 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahre; von arzneimittelbe­dingtem Hautausschlag 2,4 und 1,1 bzw. 2,3 pro 100 Patientenjahre. Die in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren leicht bis mittelgradig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierte Patienten

In klinischen Studien waren 79 Patienten mit Hepatitis B, 84 Patienten mit Hepatitis C und 8 Patienten mit Hepatitis B und C ko-infiziert, die mit Raltegravir zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen HIV-1 behandelt wurden. Im Allgemeinen entsprach das Verträglichke­itsprofil von Raltegravir bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion dem der Patienten ohne Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion, obwohl die Raten von ALT- und AST-Abweichungen in der Untergruppe der mit Hepatitis-B und/oder Hepatitis C-Virus ko-infizierten Patienten etwas höher waren.

Bei vorbehandelten Patienten traten nach 96 Wochen Laborwertabwe­ichungen Grad 2 oder höher, die eine Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 29 %, 34 % bzw. 13 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 11 %, 10 % und 9 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Bei bisher unbehandelten Patienten traten nach 240 Wochen Laborwertabwe­ichungen (Grad 2 oder höher), die eine GradVerschlechte­rung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 22 %, 44 % bzw. 17 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 13 %, 13 % und 5 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren

Raltegravir wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir in der empfohlenen Dosierung.

Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren arzneimittelbe­dingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Bei einem Patienten kam es zu psychomotorischer Hyperaktivität (Grad 3), Verhaltensstörung und Schlaflosigkeit als arzneimittelbe­dingte klinische Ereignisse; ein Patient erlitt einen arzneimittelbe­dingten schwerwiegenden allergischen Hautausschlag (Grad 2).

Bei einem Patienten kam es zu arzneimittelbe­dingten Laborwertabwe­ichungen von AST (Grad 4) und ALT (Grad 3), die als schwerwiegend eingestuft wurden.

Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren

Raltegravir wurde auch bei 26 HIV-1-infizierten Kleinkindern und Säuglingen, die zwischen 4 Wochen und bis zu 2 Jahre alt waren, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei diesen 26 Säuglingen und Kleinkindern waren arzneimittelbe­dingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Bei einem Patienten kam es zu einem schwerwiegenden allergischen, arzneimittelbe­dingten Hautausschlag (Grad 3), der zum Therapieabbruch führte.

HIV-1-exponierte Neugeborene

In die Studie IMPAACT P1110 (siehe Abschnitt 5.2) wurden nur Säuglinge aufgenommen, die frühestens nach der 37. Schwanger­schaftswoche entbunden worden waren und mindestens 2 kg wogen. Sechzehn (16) Neugeborene erhielten 2 Dosen Isentress in den ersten beiden Lebenswochen, und 26 Neugeborene erhielten 6 Wochen lang täglich eine Dosis; alle wurden 24 Wochen nachbeobachtet. Es kam zu keinen arzneimittelbe­dingten unerwünschten klinischen Ereignissen und zu drei arzneimittelbe­dingten Laborwertabwe­ichungen (eine vorübergehende Grad 4 Neutropenie bei einem Säugling unter einer Behandlung zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung [prevention of mother to child transmission, PMTCT], die Zidovudin enthielt und zwei Bilirubin-Erhöhungen [jeweils eine Grad 1 und Grad 2], die als nicht schwerwiegend erachtet wurden und keine spezifische Therapie erforderten).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Raltegravir ist keine spezifische Information verfügbar.

Im Fall einer Überdosierung ist es ratsam, unterstützende Standardmaßnahmen zu ergreifen, z. B. nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen, klinische Überwachungsmaßnah­men zu ergreifen (einschließlich eines Elektrokardio­gramms) und, falls notwendig, eine unterstützende Standardtherapie einzuleiten. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass Raltegravir zur klinischen Anwendung als Kaliumsalz vorliegt. Das Ausmaß der Dialysierbarkeit von Raltegravir ist nicht bekannt.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, Integrase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AJ01.

Wirkmechanismus

Raltegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1).

Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der Integrase, einem HIV-kodierten Enzym, das zur Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Insertion oder Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom.

Verläuft die Integration des HIV-Genoms nicht erfolgreich, unterbleibt die Steuerung der Produktion neuer infektiöser Viruspartikel, daher verhindert die Hemmung der Integration das Ausbreiten der Virusinfektion.

Antivirale Aktivität in vitro

In humanen T-Lymphozytenkul­turen, die mit der zelllinienadap­tierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der HIV-1-Replikation gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir die Virusreplikation in Kulturen mitogenaktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch Isolate von 5 Nicht-B-Untertypen und Isolaten, die gegen Inhibitoren der Reversen Transkriptase und gegen Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Einzel-Zyklus-Assay inhibierte Raltegravir eine Infektion von 23 HIV-Isolaten, unter diesen waren 5 Nicht-B-Untertypen und 5 zirkulierende rekombinante Formen mit IC50-Werten zwischen 5 und 12 nM vertreten.

Resistenz

Die meisten Virusisolate von Patienten, die auf die Therapie mit Raltegravir nicht ansprachen, waren aufgrund von zwei oder mehr Integrase-Mutationen hochresistent gegen Raltegravir.

Die meisten hatten eine charakteristische Veränderung bei Aminosäure 155 (N155 Austausch durch H), Aminosäure 148 (Q148 Austausch durch H, K oder R) oder Aminosäure 143 (Y143 Austausch durch H, C oder R), zusammen mit einer oder mehreren weiteren Mutationen der Integrase (z. B. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Die charakteristischen Mutationen setzen die virale Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir herab, und zusätzliche andere Mutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Eine niedrige Ausgangsviruslast und die Anwendung anderer aktiver antiretroviraler Arzneimittel gehörten zu den Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwic­klung reduzierten.

Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, bedingen im Allgemeinen auch eine Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen bei Aminosäure 143 führen eher zu einer Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir; Mutationen bei E92Q führen eher zu einer Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation bei Aminosäure 148 sowie einer oder mehreren weiteren Mutationen, die zur Resistenz gegen Raltegravir führen, können ebenso eine klinisch relevante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.

Klinische Erfahrung

Die Wirksamkeit von Raltegravir wurde nachgewiesen auf Basis der Analyse der 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, plazebokontro­llierten Studien (BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2, Protokolle 018 und 019) bei antiretroviral-vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten und der Analyse der 240-Wochen-Daten einer randomisierten doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie (STARTMRK, Protokoll 021) bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten.

Wirksamkeit

Vorbehandelte erwachsene Patienten

BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (multizentrische, doppelblinde, randomisierte und plazebokontro­llierte Studien) prüften die Verträglichkeit und die antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag vs. Plazebo in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBT) bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit nachgewiesener Resistenz gegen jeweils mindestens ein Arzneimittel aus drei verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Die OBT für den einzelnen Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Therapiegeschichte des Patienten sowie der eingangs durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte der Patienten waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und unter Plazebo vergleichbar. Im Median waren die Patienten zuvor für 10 Jahre mit insgesamt 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden. Bei der optimierten Hintergrundtherapie wurden 4 antiretrovirale Arzneimittel (im Median) angewandt.

Ergebnisse der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analysen

Die dauerhaften Ergebnisse (48-Wochen und 96-Wochen) aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

Ergebnisse für die Wirksamkeit in den Wochen 48 und 96

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt	48 Wochen		96 Wochen
	Raltegravir	Plazebo +	Raltegravir	Plazebo + OBT
Parameter	400 mg	OBT	400 mg	(N = 237)
	zweimal/Tag	(N = 237)	zweimal/Tag
	+ OBT		+ OBT
	(N = 462)		(N = 462)
Prozent HIV-RNA < 400 Kopien/ml
(95 % KI)
Alle Patienten1"	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Ausgangswert1
HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
...........< 100.000 Kopien/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
CD4-Zellzahl < 50 Zellen/mm3	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
> 50 und	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
< 200 Zellen/mm3
> 200 Zellen/mm3	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Empfindlichke­itsscore (GSS) §

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt

48 Wochen

96 Wochen

Parameter	Raltegravir 400 mg zweimal/Tag + OBT (N = 462)	Plazebo + OBT (N = 237)	Raltegravir 400 mg zweimal/Tag + OBT (N = 462)	Plazebo + OBT (N = 237)
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 und darüber	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml
(95 % KI)
Alle Patientent	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Ausgangswert $
HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
< 100,000 Kopien/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
CD4– Zellzahl < 50 Zellen/mm3	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
> 50 und	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
< 200 Zellen/mm3
> 200 Zellen/mm3	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Empfindlichke­itsscore (GSS) §
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 und darüber	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
Mittlere Änderung der CD 4 -Zellzahl
(95 % KI), Zellen/mm3
Alle Patienten$	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 137)	49 (35, 63)
Ausgangswert $
HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml	126 (107, 144)	36 (17, 55)	140 (115, 165)	40 (16, 65)
< 100.000 Kopien/ml	100 ( 86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
CD4-Zellzahl < 50 Zellen/mm3	121 (100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 156)	42 (17, 67)
> 50 und	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 144)	56 (34, 79)
< 200 Zellen/mm3
> 200 Zellen/mm3	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Empfindlichke­itsscore (GSS) §
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24,63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 und darüber	125 (105, 144)	76 (48,103)	134 (108, 159)	90 (57, 123)

1 Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall.

$ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 400 und 50 Kopien /ml HIV-RNA/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die Ausgangswerte der CD4-Zellzahlen verwendet.

§Der genotypische Empfindlichke­itsscore (GSS) wurde definiert als die Gesamtheit oraler ARTs in der optimierten Hintergrundtherapie (OBT), gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten genotypische Empfindlichkeit – basierend auf dem genotypischen Resistenztest -zeigte. Enfuvirtid-Anwendung in der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet. Ähnlich wurde Darunavir-Anwendung in der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet.

Raltegravir erzielte ein virologisches Ansprechen entsprechend HIV-RNA < 50 Kopien/ml bei 61,7 % der Patienten in Woche 16, bei 62,1 % in Woche 48 und bei 57,0 % in Woche 96 (wobei Therapieabbrecher im Sinne einer erfolglosen Behandlung gewertet wurden). Einige Patienten erlitten zwischen Woche 16 und Woche 96 einen Wiederanstieg der Viruslast. Mit virologischem Versagen einhergehende Faktoren umfassen eine hohe Ausgangs-Viruslast und eine optimierte Hintergrundtherapie (OBT), die nicht mindestens einen potenten aktiven Wirkstoff enthielt.

Umstellung auf Raltegravir

Die SWITCHMRK 1 & 2 (Protokolle 032 & 033) Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionsthe­rapie (Screening auf HIV-RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir

(+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.

Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten. In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4 % der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6 % der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe (Abbruch = Versagen) erreicht worden. Siehe Abschnitt 4.4 hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.

Bisher unbehandelte erwachsene Patienten

STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie) bewertete die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdiso­proxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 5.000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (< 50.000 Kopien/ml und > 50.000 Kopien/ml) und den Hepatitis-B- oder -C-Status (positiv oder negativ).

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar.

Ergebnisse der 48-Wochen und 240-Wochen-Analysen

Bezogen auf den primären Wirksamkeitsen­dpunkt lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNA-Wert von <50 Kopien/ml in Woche 48 erreichten in der Gruppe der Patienten, die Raltegravir erhielten, bei 241/280 (86,1 %), und in der Gruppe, die Efavirenz erhielten, bei 230/281 (81,9 %). Der Behandlungsun­terschied (Raltegravir – Efavirenz) betrug 4,2 % zugunsten von Raltegravir mit einem 95 %-igen Konfidenzintervall (KI) von (-1,9; 10,3) und zeigte, dass Raltegravir gegenüber Efavirenz nicht unterlegen ist (p-Wert der Nicht-Unterlegenheit <0,001). In Woche 240 betrug der Behandlungsun­terschied (Raltegravir – Efavirenz) 9,5 % mit einem 95 %-igen KI von (1,7; 17,3). Die Ergebnisse nach 48 und 240 Wochen der STARTMRK-Studie für Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3

Ergebnisse für die Wirksamkeit in Woche 48 und 240

STARTMRK-Studie Parameter	48 Wochen		240 Wochen
	Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (N = 281)	Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen (N = 282)	Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (N = 281)	Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen (N = 282)
Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml (95 % KI) Alle Patienten1'	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Ausgangswerd HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
< 100.000 Kopien/ml	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
CD4-Zellzahl < 50 Zellen/mm3	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
> 50 und < 200 Zellen/mm3	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)

STARTMRK-Studie	48 Wochen		240 Wochen
Parameter	Raltegravir	Efavirenz	Raltegravir	Efavirenz
	400 mg	600 mg	400 mg	600 mg
	zweimal/Tag	vor dem	zweimal/Tag	vor dem
	(N = 281)	Schlafen-	(N = 281)	Schlafengehen
		gehen (N = 282)		(N = 282)

> 200 Zellen/mm3	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
Viraler Subtyp Stamm B	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
Stamm Non-B	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)
Mittlere Änderung der CD 4 -Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 Alle Patienten$ Ausgangswert$ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml < 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl < 50 Zellen/mm3 > 50 und < 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3 Viraler Subtyp Stamm B Stamm Non-B	189 (174, 204) 196 (174, 219) 180 (160, 200) 170 (122, 218) 193 (169, 217) 190 (168, 212) 187 (170, 204) 189 (153, 225)	163 (148, 178) 192 (169, 214) 134 (115, 153) 152 (123, 180) 175 (151, 198) 157 (134, 181) 164 (147, 181) 156 (121, 190)	374 (345, 403) 392 (350, 435) 350 (312, 388) 304 (209, 399) 413 (360, 465) 358 (321, 395) 380 (346, 414) 332 (275, 388)	312 (284, 339) 329 (293, 364) 294 (251, 337) 314 (242, 386) 306 (264, 348) 316 (272, 359) 303 (272, 333) 329 (260, 398)

1 Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend

gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95-%-Konfidenzinter­vall (KI).

$ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 50 und 400 Kopien/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die Ausgangswerte verwendet.

Hinweis: Die Analyse beruht auf allen zur Verfügung stehenden Daten.

Raltegravir und Efavirenz wurden mit Emtricitabin (+) Tenofovirdiso­proxilfumarat angewendet.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren

IMPAACT P1066 ist eine offene multizentrische Phase-I/II-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. In diese Studie wurden 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren aufgenommen. Die Patienten wurden nach Alter stratifiziert, wobei zunächst Jugendliche, dann nach und nach jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die Darreichungsform der 400-mg-Filmtablette (6 bis 18 Jahre) oder die der Kautablette (2 bis unter 12 Jahre). Raltegravir wurde mit einer optimierten Hintergrundtherapie (optimized background therapy, OBT) angewendet.

Die initiale Phase der Dosisfindung umfasste auch eine umfangreiche pharmakokinetische Untersuchung. Die Auswahl der Dosis richtete sich nach dem Erreichen ähnlicher Expositionsspiegel und Mindestkonzen­trationen von Raltegravir wie bei Erwachsenen sowie einer akzeptablen Kurzzeitsicherheit. Nach der Dosisfindung wurden weitere Patienten eingeschlossen, um Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit zu bewerten. Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir in der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 4

Ausgangsmerkmale und Ergebnisse für die Wirksamkeit nach 24 und 48 Wochen in IMPAACT (P1066)

(Alter von 2 bis 18 Jahren)

Parameter Population unter finaler Dosis

N = 96
Demographie Alter (Jahre) , median [Bereich] Männlich Ethnische Zugehörigkeit Kaukasisch Schwarz Ausgangswerte Plasma-HIV-1 RNA (log10 Kopien/ml), Mittelwert [Bereich] CD 4 -Zellzahl (Zellen/mm3), median [Bereich] CD 4 -Zellanteil (%) , median [Bereich] HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml CDC HIV-Kategorie B oder C Vorherige Behandlung mit ART nach Klasse NNRTI PI	13 [2 – 18] 49 % 34 % 59 % 4,3 [2,7 – 6] 481 [0 – 2361] 23,3 % [0 – 44] 8 % 59 % 78 % 83 %
Ansprechen Senkung HIV-RNA vom Ausgangswert > 1 logio oder < 400 Kopien/ml HIV-RNA < 50 Kopien/ml Mittlerer CD4-Anstieg (%) vom Ausgangswert	Woche 24 72 % 54 % 119 Zellen/mm3 (3,8 %)	Woche 48 79 % 57 % 156 Zellen/mm3 (4,6 %)

Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren

In die IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) wurden auch HIV-1-infizierte Kleinkinder und Säuglinge eingeschlossen, die mindestens 4 Wochen alt, aber jünger als 2 Jahre waren. Sie waren antiretroviral vorbehandelt, entweder präventiv, um eine Übertragung von der Mutter zu verhindern (prevention of mother to child transmission, PMTCT), und/oder mit einer antiretroviralen Kombination zur Therapie einer HIV-Infektion.

Raltegravir wurde als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unabhängig von der Nahrungsaufnahme in Kombination mit einer OBT gegeben, die bei zwei Drittel der Patienten Lopinavir und Ritonavir enthielt.

Tabelle 5

Ausgangsmerkmale und Ergebnisse für die Wirksamkeit nach 24 und 48 Wochen in IMPAACT (P1066)

(Alter von 4 Wochen bis unter 2 Jahren)

Parameter	N = 26
Demographie Alter (Wochen), median [Bereich]	28 [4 –100]
Männlich	65 %
Ethnische Zugehörigkeit Kaukasisch	8 %
Schwarz	85 %
Ausgangswerte Plasma-HIV-1 RNA (log10 Kopien/ml), Mittelwert	5,7 [3,1 – 7]
[Bereich]

Parameter	N = 26
CD 4 -Zellzahl (Zellen/mm3), median [Bereich]	1.400 [131 –	3.648]
CD 4 -Zellanteil (%) , median [Bereich]	18,6 % [3,3 –	39,3]
HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml	69 %
CDC HIV-Kategorie B oder C	23 %
Vorherige Behandlung mit ART nach Klasse
NNRTI	73 %
NRTI	46 %
PI	19 %
	Woche 24	Woche 48
Ansprechen
Senkung HIV-RNA vom Ausgangswert > 1 logio oder	91 %	85 %
< 400 Kopien/ml
HIV-RNA < 50 Kopien/ml	43 %	53 %
Mittlerer CD4-Anstieg (%) vom Ausgangswert	500 Zellen/mm3	492 Zellen/mm3
	(7,5 %)	(7,8 %)
Virologisches Versagen	Woche 24	Woche 48
Nichtansprechen	0	0
Rückfall	0	4
Anzahl mit verfügbarem Genotyp*	0	2

*Ein Patient hatte eine Mutation an Position 155.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Wie bei gesunden Probanden nach Anwendung einer oralen Einzeldosis Raltegravir im nüchternen Zustand festgestellt wurde, wird Raltegravir mit einer Tmax von ca. 3 Stunden rasch resorbiert. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg dosisproportional an. Die C12 Std von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg dosisproportional, im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg etwas schwächer als dosisproportional an. Bei Patienten wurde diese Dosisproporti­onalität nicht ermittelt.

Bei zweimal täglicher Anwendung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – etwa innerhalb der ersten 2 Tage der Einnahme – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation; für C12 Std liegen Hinweise auf eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.

Raltegravir kann zusammen mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. In den Pivotalstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten wurde Raltegravir ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen. Die Einnahme von mehreren Dosen Raltegravir nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit führte zu einem klinisch nicht bedeutsamen Anstieg (13%) der Raltegravir-AUC im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Raltegravir C12 Std war nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit um 66 % höher und die Cmax um 5 % höher verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand. Die Einnahme von Raltegravir nach einer sehr fettreichen Mahlzeit erhöhte die AUC und die Cmax um das ca. 2fache und erhöhte die C12 Std um das 4,1fache. Die Einnahme von Raltegravir nach einer fettarmen Mahlzeit erniedrigte die AUC und die Cmax um 46 % bzw. um 52 %, die C12 Std blieb im Wesentlichen unverändert. Eine Nahrungsaufnahme scheint die pharmakokinetische Variabilität im Vergleich zum Nüchternzustand zu erhöhen.

Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12Std in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoef­fizient (CV) der interindividuellen Variabilität = 212 % und der CV der intraindividuellen Variabilität = 122 %.

Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedika­tionen sein.

Verteilung

Raltegravir wird im Konzentration­sbereich zwischen 2 und 10 gM zu annähernd 83 % an humane Plasmaproteine gebunden.

Bei Ratten war Raltegravir leicht plazentagängig, passierte die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht in nennenswertem Umfang.

In zwei Studien war Raltegravir bei HIV-1 infizierten Patienten, die 400 mg Raltegravir zweimal täglich erhielten, leicht im Liquor cerebrospinalis nachzuweisen. In der ersten Studie (n = 18) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 5,8 % (Bereich von 1 % bis 53,5 %) der entsprechenden Plasmakonzentra­tion. In der zweiten Studie (n = 16) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 3 % (Bereich von 1 % bis 61 %) der entsprechenden Plasmakonzentra­tion. Diese medianen Anteile liegen etwa 3–6fach niedriger als der Anteil freien Raltegravirs im Plasma.

Biotransformation und Elimination

Die apparente terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9 Stunden, mit einer kürzeren a-Phase-Halbwertszeit (~1 Stunde), die sehr stark die AUC bedingt.

Nach Anwendung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51 % bzw.

32 % der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurde ausschließlich Raltegravir nachgewiesen, das vermutlich hauptsächlich aus der Hydrolyse des mit der Galle sezernierten Raltegravir-Glukuronids stammt, wie bei den präklinisch untersuchten Spezies beobachtet wurde. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glukuronid nachgewiesen, die ca. 9 % bzw. 23 % der angewendeten Dosis entsprachen. Ungefähr 70 % der gesamten Radioaktivität fielen auf Raltegravir als wichtigste zirkulierende Substanz; die übrige Radioaktivität im Plasma fiel auf Raltegravir-Glukuronid.

Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glukuronosyltran­sferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glukuronid verantwortliche Enzym ist. Diese Daten sprechen für die UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung als Hauptausschei­dungsmechanis­mus für Raltegravir beim Menschen.

UGT1A1-Polymorphismus

Beim Vergleich von 30 Probanden des 28/28-Genotyps mit 27 Probanden des Wildtyp-Genotyps betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) der AUC 1,41 (0,96; 2,09) und das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der C12Std 1,91 (1,43; 2,55). Eine Dosisanpassung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität aufgrund des genetischen Polymorphismus wird nicht als notwendig erachtet.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Basierend auf einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden zum Vergleich der Darreichungsformen liegt die orale Bioverfügbarkeit der Kautabletten und des Granulats zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen höher als die der 400-mg-Filmtabletten. In dieser Studie führte die Einnahme der Kautabletten mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen zu einer durchschnittlichen Verkleinerung der AUC um 6 % und der Cmax um 62 % sowie einer Erhöhung der C12Std um 188 %. Die Einnahme der Kautablette mit einer fettreichen Mahlzeit veränderte die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in klinisch relevantem Ausmaß, so dass die Kautabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden können.

Der Einfluss von Nahrung auf das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde nicht untersucht.

Tabelle 6 zeigt die pharmakokinetischen Parameter nach Körpergewicht für die 400-mg-Tablette, für die Kautablette und für das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Tabelle 6

Pharmakokinetische Parameter von Raltegravir in IMPAACT P1066 nach Gabe der

Dosierungen gemäß Abschnitt 4.2 (ohne Neugeborene)

Körpergewicht

Darreichungsform

Dosis

N*

Geometrisches Mittel (%CV ) AUC 0–12Std (uM^Std)

Geometrisches Mittel (%CV) C 12Std (nM)

> 25 kg

Filmtablette

400 mg zweimal täglich

18

14,1 (121 %)

233 (157 % )

> 25 kg

Kautablette

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben für die Kautabletten

9

22,1 (36 % )

113 (80 % )

11 bis unter

25 kg

Kautablette

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben für die Kautabletten

13

18,6 (68 % )

82 (123 %)

3 bis unter 20 kg

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben für das Granulat

19

24,5 (43 % )

113 (69 % )

* Anzahl von Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Daten unter Einnahme der empfohlenen Dosis.

t Geometrischer Variationskoef­fizient.

Ältere Patienten

Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Lebensalters im untersuchten Altersbereich bei gesunden Probanden und bei Patienten mit HIV-1-Infektion (19 bis 84 Jahre, mit wenigen Personen über 65 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI

Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die renale Clearance des unveränderten Arzneimittels hat im Eliminationsstof­fwechsel geringe Bedeutung. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar (siehe Abschnitt 4.2). Da der Grad der Dialysierbarkeit von Raltegravir nicht bekannt ist, sollte eine Einnahme unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Raltegravir wird hauptsächlich über Glukuronidierung in der Leber eliminiert. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden feststellbar. Der Einfluss einer schweren Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die nicht-klinischen Studien mit Raltegravir, einschließlich konventioneller Studien zur Sicherheitsphar­makologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zur Entwicklungsto­xizität und zu juveniler Toxizität wurden mit Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen durchgeführt. Die Wirkungen bei Expositionsspi­egeln, die weit über den klinischen Expositionsspiegeln lagen, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Hinweise auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften wurden weder in mikrobiellen In-vitro Mutagenesetests (Ames) noch in alkalischen In-vitro -Elutionsassays auf DNA-Bruch oder in In-vitro- sowie In-vivo- Studien zur Chromosomenabe­rration beobachtet.

Karzinogenität

Eine Karzinogenitätsstu­die mit Raltegravir bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potenzial. Unter den Höchstdosen von 400 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren und 250 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von 2-mal 400 mg/Tag. Bei Ratten wurden Tumore (Plattenepithel­karzinome) der Nase/des Nasopharynx bei 300 mg/kg/Tag und 600 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren sowie bei 300 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren festgestellt. Diese Neoplasie könnte durch lokale Ablagerung und/oder Eindringen des Arzneimittels in die Mukosa von Nase bzw. Nasopharynx während der oralen Verabreichung mittels Sonde und nachfolgender chronischer Reizung und Entzündung entstanden sein und ist wahrscheinlich von geringer Bedeutung für die beabsichtigte klinische Anwendung. Bei der NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-Dosis war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von 2-mal 400 mg/Tag. Die Standard-Genotoxizitätsstu­dien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenität waren negativ.

Entwicklungsto­xizität

In Studien zur Entwicklungsto­xizität bei Ratten und Kaninchen war Raltegravir nicht teratogen. Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen, eine Variante im normalen Entwicklungspro­zess, wurde bei Rattenfeten, deren Mütter Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (Recommended Human Dose , RHD) bezogen auf die AUC0–24Std entsprechen, festgestellt. Beim 3,4-fachen der humanen Exposition bezogen auf die RHD wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 4.6). Bei Kaninchen wurden keine vergleichbaren Ergebnisse beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

– mikrokristalline Cellulose

– Lactose-Monohydrat

– Calciumhydrogen­phosphat

– Hypromellose 2208

– Poloxamer 407

– Natriumstearyl­fumarat

– Magnesiumstearat.

Filmüberzug:

– Poly(vinylalkohol)

– Titandioxid

– Macrogol 3350

– Talkum

– Eisen(III)-oxid

– Eisen(II,III)-oxid.

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. Die Flasche, zusammen mit dem Trockenmittel, fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Flasche aus HDPE mit einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen, Induktionssiegel und Silica-Gel als Trockenmittel.

Zwei Packungsgrößen sind erhältlich: 1 Flasche mit 60 Tabletten und eine Bündelpackung mit 180 (3 Flaschen mit je 60) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. inhaber der zulassung

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/07/436/001

EU/1/07/436/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Mai 2014