Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ramipril AL 10 mg Tabletten
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Ramipril AL 5 mg Tabletten
Ramipril AL 10 mg Tabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Ramipril AL 5 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 5 mg Ramipril.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 96,47 mg Lactose-Monohydrat und 1,68 mg Natrium.
Ramipril AL 10 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 10 mg Ramipril.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 193,2 mg Lactose-Monohydrat und 3,36 mg Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Tablette
Ramipril AL 5 mg Tabletten
Rosa, kapselförmige, flache Tablette mit einseitiger Bruchkerbe und Seitenkerben. Prägung „R 3“ auf der Oberseite.
Ramipril AL 10 mg Tabletten
Weiße bis fast weiße, kapselförmige, flache Tablette mit einseitiger Bruchkerbe und Seitenkerben. Prägung „R 4“ auf der Oberseite.
Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.
4. klinische angaben
Behandlung der Hypertonie, kardiovaskuläre Prävention: Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit:– manifester atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung (vorausgegangene koronare Herzerkrankung oder zerebraler Insult oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) oder
– Diabetes und zusätzlich mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor (siehe Abschnitt 5.1).
Behandlung von Nierenerkrankungen:– beginnende glomeruläre diabetische Nephropathie mit Mikroalbuminurie, – manifeste glomeruläre diabetische Nephropathie mit Makroproteinurie bei Patienten mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor (siehe Abschnitt 5.1),
– manifeste glomeruläre nicht diabetische Nephropathie mit Makroproteinurie ≥3 g/Tag (siehe Abschnitt 5.1).
Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz, sekundäre Prävention nach akutem Myokardinfarkt: Reduktion der Mortalität ab der Akutphase eines Myokardinfarkts bei Patienten mit klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz, wobei die Therapie mehr als 48 Stunden nach dem akuten Myokardinfarkt begonnen wird.4.2 dosierung und art der anwendung
Erwachsene
Mit Diuretika behandelte Patienten:
Zu Beginn der Therapie mit Ramipril AL Tabletten kann es zu einer Hypotonie kommen; bei Patienten unter Diuretika ist die Wahrscheinlichkeit höher. In diesem Fall ist Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Flüssigkeits-und/oder Salzmangel bestehen kann.
Falls möglich, sollte das Diuretikum 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Ramipril AL abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit Hypertonie, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt wird, ist die Therapie mit Ramipril mit der Dosis 1,25 mg zu beginnen. Nierenfunktion und Serumkalium sind zu kontrollieren. Die folgende Dosierung von Ramipril AL ist entsprechend der Zielvorgabe des Blutdrucks einzustellen.
Hypertonie
Die Dosis wird entsprechend dem Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4) und den Blutdruckwerten individuell eingestellt. Ramipril AL kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
Anfangsdosis
Die Behandlung mit Ramipril AL sollte einschleichend begonnen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg täglich.
Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann es nach Einnahme der Anfangsdosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 1,25
mg Ramipril empfohlen. Die Behandlung sollte unter medizinischer Überwachung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis
Die Dosis kann in Intervallen von 2 bis 4 Wochen verdoppelt werden, um die Zielvorgabe des Blutdrucks schrittweise zu erreichen. Die zulässige Höchstdosis Ramipril AL beträgt 10 mg täglich. Die Dosis wird üblicherweise 1mal täglich eingenommen.
Kardiovaskuläre Prävention
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril AL 1-mal täglich.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis
Die Dosis wird abhängig von der Verträglichkeit des Wirkstoffs schrittweise gesteigert. Empfohlen wird eine Dosisverdoppelung nach 1 bis 2 Behandlungswochen und – nach weiteren 2 bis 3 Wochen – eine Erhöhung auf die angestrebte Erhaltungsdosis von 10 mg Ramipril AL 1-mal täglich.
Siehe auch die Dosierung bei Patienten unter Diuretika weiter oben.
Behandlung von Nierenerkrankungen
Patienten mit Diabetes und Mikroalbuminurie:
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,25 mg Ramipril 1-mal täglich.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis
Die Dosis wird abhängig von der Verträglichkeit des Wirkstoffs schrittweise gesteigert. Empfohlen wird eine Verdoppelung der 1-mal täglich verabreichten Dosis auf 2,5 mg nach 2 Wochen und auf 5 mg nach weiteren 2 Wochen.
Patienten mit Diabetes und zusätzlich mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor:
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril AL 1-mal täglich.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis
Die Dosis wird abhängig von der Verträglichkeit des Wirkstoffs schrittweise gesteigert. Empfohlen wird eine Verdoppelung der Tagesdosis auf 5 mg Ramipril AL nach 1 bis 2 Wochen und dann auf 10 mg Ramipril AL nach weiteren 2 bis 3 Wochen. Die angestrebte Tagesdosis beträgt 10 mg.
Patienten mit nicht diabetischer Nephropathie und einer Makroproteinurie ≥3 g/Tag:
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,25 mg Ramipril 1-mal täglich.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis
Die Dosis wird abhängig von der Verträglichkeit des Wirkstoffs schrittweise gesteigert. Empfohlen wird eine Verdoppelung der 1-mal täglich verabreichten Dosis auf 2,5 mg nach 2 Wochen und auf 5 mg nach weiteren 2 Wochen.
Symptomatische Herzinsuffizienz
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis für auf Diuretika eingestellte Patienten beträgt 1,25 mg täglich.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis
Ramipril AL sollte durch Verdoppelung der Dosis alle 1 bis 2 Wochen bis auf eine Tageshöchstdosis von 10 mg eingestellt werden. Es empfiehlt sich, die Dosis auf 2 Gaben täglich aufzuteilen.
Sekundäre Prävention nach akutem Myokardinfarkt mit Herzinsuffizienz Anfangsdosis
Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg 2-mal täglich und wird klinisch und hämodynamisch stabilen Patienten 48 Stunden nach dem Myokardinfarkt 3 Tage lang verabreicht. Wird die Anfangsdosis von 2,5 mg nicht vertragen, so sollte 2 Tage lang eine Dosis von 1,25 mg 2-mal täglich verabreicht werden, ehe die Dosis auf 2,5 mg und 5 mg 2-mal täglich erhöht wird. Ist eine Dosissteigerung auf 2,5 mg 2-mal täglich nicht möglich, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Siehe auch die Dosierung bei Patienten unter Diuretika weiter oben.
Dosiseinstellung und Erhaltungsdosis
Die Tagesdosis wird anschließend durch Verdoppelung der Dosis in Intervallen von 1 bis 3 Tagen bis zum Erreichen der angestrebten Erhaltungsdosis von 5 mg 2-mal täglich gesteigert.
Die Erhaltungsdosis wird, wenn möglich, auf 2 Gaben pro Tag verteilt.
Ist eine Dosissteigerung auf 2,5 mg 2-mal täglich nicht möglich, muss die Behandlung abgebrochen werden. Die Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) unmittelbar nach einem Myokardinfarkt ist begrenzt. Wenn entschieden wird, solche Patienten zu behandeln, werden eine Anfangsdosis von 1,25 mg 1-mal täglich und besondere Vorsicht bei jeder Dosissteigerung empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Tagesdosis von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte anhand der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2) bestimmt werden.
Bei einer Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min ist eine Anpassung der Anfangsdosis (2,5 mg/Tag) nicht erforderlich; die Tageshöchstdosis beträgt 10 mg. Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 – 60 ml/min ist eine Anpassung der Anfangsdosis (2,5 mg/Tag) nicht erforderlich; die Tageshöchstdosis beträgt 5 mg. Bei einer Kreatinin-Clearance von 10 – 30 ml/min beträgt die Anfangsdosis 1,25 mg/Tag, die Tageshöchstdosis 5 mg. Hypertensive Patienten unter Hämodialyse: Ramipril ist kaum dialysierbar; die Anfangsdosis beträgt 1,25 mg/Tag, die Tageshöchstdosis 5 mg; das Arzneimittel sollte wenige Stunden nach Abschluss der Hämodialyse verabreicht werden.Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2)
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion darf die Behandlung mit Ramipril AL nur unter strenger medizinischer Überwachung eingeleitet werden, die Tageshöchstdosis beträgt 2,5 mg Ramipril.
Ältere Patienten
Insbesondere bei sehr alten und gebrechlichen Patienten sollte die Anfangsdosis niedriger sein und die anschließende Dosiseinstellung allmählicher vorgenommen werden, da die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen höher ist. Es sollte eine niedrigere Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril erwogen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ramipril wurden bei Kindern noch nicht nachgewiesen. Die gegenwärtig verfügbaren Daten für Ramipril werden in den Abschnitten 4.8, 5.1, 5.2 und 5.3 beschrieben. Es können aber keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Zum Einnehmen
Es wird empfohlen, Ramipril AL täglich zur selben Tageszeit einzunehmen. Ramipril AL kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, da die Bioverfügbarkeit nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst wird (siehe Abschnitt 5.2).
Ramipril AL muss mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder andere ACE-Hemmer (ACE = Angiotensin Converting Enzyme), Angioödem in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs)), extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5), signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere, zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und4.6) ,
hypotensive oder hämodynamisch instabile Patienten. Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril AL mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Ramipril AL darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).4.4. besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Besondere Patientengruppen
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Patienten mit hohem Hypotonierisiko
Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems besteht das Risiko eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACEHemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum ersten Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der ersten Dosissteigerung.Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z.B. bei folgenden Patienten zu erwarten:
– Patienten mit schwerer Hypertonie,
– Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz,
– Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Aorten- oder Mitralklappenstenose),
– Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose und einer zweiten funktionsfähigen Niere,
– Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich Patienten unter Diuretika),
– Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites,
– Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können.
Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Transiente oder persistierende Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt Patienten mit dem Risiko einer Myokard- oder Zerebralischämie bei akuter HypotonieIn der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.
Ältere Patienten:
Siehe Abschnitt 4.2.
Operationen
Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril möglichst einen Tag vor einer Operation abzubrechen.
Kontrolle der Nierenfunktion
Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung überwacht und eine Dosisanpassung insbesondere in den ersten Behandlungswochen entsprechend vorgenommen werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedürfen einer besonders engmaschigen Kontrolle (siehe Abschnitt 4.2). Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter
Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplantation besteht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.
Überempfindlichkeit/Angioödem
Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde das Auftreten von Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Ramipril begonnen werden. Eine Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.
Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung mit Ramipril AL abzubrechen.
Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist mindestens 12 bis 24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.
Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril AL, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).
Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibilisierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril AL erwogen werden.
Serumkalium
ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die KaliumErgänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder AngiotensinRezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen.
Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Hyponatriämie
Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel bei älteren Patienten und bei anderen Patienten mit dem Risiko einer Hyponatriämie regelmäßig zu kontrollieren.
Neutropenie/Agranulozytose
Neutropenie/Agranulozytose sowie Thrombozytopenie und Anämie wurden selten beobachtet, auch über Knochenmarkdepression wurde berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Eine häufigere Überwachung ist ratsam in der Anfangsphase der Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z.B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Ethnische Unterschiede
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.
Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.
Husten
Über Husten wurde unter der Therapie mit ACE-Hemmern berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Therapie ab. Durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte in der Differenzialdiagnose des Hustens berücksichtigt werden.
Sonstige Bestandteile
Diese Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalabsorption sollten Ramipril AL nicht einnehmen.
Diese Arzneimittel enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Kontraindizierte Kombinationen
Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Hämodialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B.
Polyacrylnitrilmembranen) und LDL-Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.
Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen: Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern
Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel
Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Ramipril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Ramipril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Ramipril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.
Ciclosporin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Heparin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Antihypertensiva (z.B. Diuretika) und andere blutdrucksenkende Wirkstoffe (z.B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika, akute Alkoholaufnahme, Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin):
Mögliche Verstärkung des Risikos eines Blutdruckabfalls (siehe Abschnitt 4.2 über Diuretika)
Vasopressorische Sympathomimetika und andere Wirkstoffe (z.B.
Isoproterenol, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin), die die antihypertensive Wirkung von Ramipril AL schwächen können:
Eine regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks ist empfehlenswert.
Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Substanzen, die das Blutbild verändern können:
Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).
Lithiumsalze:
ACE-Hemmer können die Lithiumausscheidung herabsetzen, sodass die toxische Wirkung von Lithium zunehmen kann. Es ist eine regelmäßige Kontrolle des Lithiumserumspiegels erforderlich.
Antidiabetika, einschließlich Insulin:
Es kann zu einer Hypoglykämie kommen. Eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels ist empfehlenswert.
Nicht steroidale Antiphlogistika und Acetylsalicylsäure:
Eine Verminderung der antihypertensiven Wirkung von Ramipril AL ist zu erwarten. Außerdem kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktionsstörung und eines Anstiegs des Serumkaliumspiegels erhöhen.
Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen:
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).
4.6. fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Ramipril AL wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen,
schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonataltoxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen, wird Ramipril AL nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Einige Nebenwirkungen (z.B. Symptome eines niedrigen Blutdrucks, wie Schwindel) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten einschränken und stellen somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko dar.
Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei einem Wechsel des Präparats. Das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen ist mehrere Stunden nach der ersten Dosis oder nachfolgenden Dosiserhöhungen nicht ratsam.
4.8 nebenwirkungen
Im Sicherheitsprofil von Ramipril sind anhaltender trockener Husten und Reaktionen aufgrund eines Blutdruckabfalls genannt. Zu schweren Nebenwirkungen gehören angioneurotische Ödeme, Hyperkaliämie, Nierenoder Leberschädigung, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen und Neutropenie/Agranulozytose.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000),
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben (Tabelle 1).
Tabelle 1: Nebenwirkungen
| Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| Erkrankunge n des Blutes und des Lymphsyste ms | Eosinophilie | Rückgang der Leukozytenz ahl (einschließlic h Neutropenie oder Agranulozyto se) oder der Erythrozyten zahl, verringerte Hämoglobin werte, Rückgang der Thrombozyte nzahl | Knochenmarkde pression, Panzytopenie, hämolytische Anämie | ||
| Erkrankunge n des Immunsyste ms | Anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, Anstieg antinukleärer Antikörper | ||||
| Endokrine Erkrankungen | Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretio n (SIADH) | ||||
| Stoffwechsel-und Ernährungsst örungen | Anstieg des Serumkaliu ms | Anorexie, Appetitlosigkei t | Abfall des Serumnatriums | ||
| Psychiatrisch e Erkrankunge n | Depressive Verstimmunge n, Angst, Nervosität, Unruhe, Schlafstörunge n einschließlich Somnolenz | Verwirrtheit | Aufmerksamkeit sstörungen | ||
| Erkrankunge n des Nervensyste | Kopfschme rzen, Schwindel | Vertigo, Parästhesien, Verlust des | Tremor, Gleichgewich tsstörungen | Zerebrale Ischämie einschließlich |
| Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| ms | Geschmackssi nns, Geschmacksst örungen | ischämischen Schlaganfalls und transitorischer ischämischer Attacken, Beeinträchtigun g der psychomotorisc hen Fähigkeiten, Gefühl des Brennens, Geruchsstörung en | |||
| Augenerkrankungen | Sehstörungen einschließlich verschwomme nen Sehens | Konjunktivitis | |||
| Erkrankunge n des Ohrs und des Labyrinths | Hörstörunge n, Tinnitus | ||||
| Herzerkrankungen | Myokardischä mie einschließlich Angina pectoris oder Myokardinfarkt , Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, periphere Ödeme | ||||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, orthostatisc her Blutdrucka bfall, Synkope | Flush | Gefäßstenos e, Hypoperfusio n, Vaskulitis | RaynaudSyndrom | |
| Erkrankunge n der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | Trockener Reizhusten , Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe | Bronchospasm us einschließlich Verschlechteru ng eines Asthma bronchiale, Schwellungen der Nasenschleim haut, Rhinitis | |||
| Erkrankunge n des Gastrointestinaltrakt s | Entzündun gen des MagenDarmTraktes, | Pankreatitis (in Ausnahmefälle n mit Todesfolge), Anstieg der | Glossitis | Stomatitis aphtosa |
| Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| Verdauung sstörungen , Bauchsch merzen, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen | Pankreasenzy me, Angioödeme des Dünndarms, Schmerzen im Oberbauch einschließlich Gastritis, Obstipation, Mundtrockenh eit | ||||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Erhöhung von Leberenzymen und/oder konjugiertem Bilirubin | Cholestatisch e Gelbsucht, Leberzellsch äden | Akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in Ausnahmefällen mit Todesfolge) | ||
| Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzell gewebes | Exanthem, insbesonde re makulopap ulös | Angioödeme, in Ausnahmefälle n kann die Atemwegsobst ruktion aufgrund der Angioödeme tödlich sein; Pruritus, Hyperhidrose | Exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse | Photosensibilität | Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerun g einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, pemphigoides oder lichenoides Exanthem oder Enanthem, Alopezie |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs – und Knochenerkr ankungen | Muskelkrä mpfe, Myalgie | Arthralgie | |||
| Erkrankunge n der Nieren und der Harnwege | Nierenfunktion sstörungen einschließlich akuten Nierenversage ns, gesteigerte Diurese, Verschlechteru ng einer vorbestehende |
| Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| n Proteinurie, Anstieg von Serumharnstof f, Anstieg von Serumkreatini n | |||||
| Erkrankunge n der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Vorübergehen de erektile Impotenz, verminderte Libido | Gynäkomastie | |||
| Allgemeine Erkrankunge n und Beschwerden am Verabreichun gsort | Brustschmerzen , Müdigkeit | Fieber | Asthenie |
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Ramipril wurde bei 325 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 16 Jahren in zwei klinischen Studien untersucht.
Während die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen ähnlich wie bei Erwachsenen sind, ist die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen bei Kindern höher:
Tachykardie, verstopfte Nase und Rhinitis „häufig“ (d.h. ≥1/100 bis <1/10) bei Kindern und Jugendlichen und „gelegentlich“ (d. h. ≥1/1.000 bis <1/100) bei Erwachsenen. Konjunktivitis „häufig“ (d.h. ≥1/100 bis <1/10) bei Kindern und Jugendlichen und „selten“ (d.h. ≥ 1/10.000 bis <1/1.000) bei Erwachsenen. Tremor und Urtikaria „gelegentlich“ (d.h. ≥1/1.000 bis <1/100) bei Kindern und Jugendlichen und „selten“ (d.h. ≥1/10.000 bis <1/1.000) bei Erwachsenen.Das Gesamtsicherheitsprofil von Ramipril bei Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich nicht signifikant vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
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4.9 überdosierung
Symptome der Intoxikation
Zu Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.
Therapie von Intoxikationen
Der Patient muss engmaschig überwacht werden.
Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Gabe eines Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts, wie die Gabe von alpha1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid).
Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, ist kaum dialysierbar.
5. pharmakologische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer
ATC-Code: C09AA05
Wirkmechanismus
Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (auch als Angiotensin-Converting-Enzyme oder Kininase II bekannt). Dieses Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des Vasodilatators Bradykinin. Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykininabbaus führen zu einer Vasodilatation.
Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, verursacht Ramiprilat eine Verminderung der Aldosteronsekretion.
Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit schwarzer Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Population mit niedriger Reninaktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.
Pharmakodynamik
Antihypertensive Eigenschaften
Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.
Bei den meisten Patienten zeigt sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung einer Einzeldosis ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird gewöhnlich 3 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält normalerweise 24 Stunden an.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in der Regel nach 3 bis 4 Wochen erreicht. Es wurde belegt, dass die antihypertensive Wirkung über eine 2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt.
Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).
Herzinsuffizienz
Ramipril ist neben der herkömmlichen Diuretikatherapie und optionalen Herzglykosiden nachweislich bei Patienten mit Herzinsuffizienz des funktionalen Schweregrads II-IV der NYHA-Klassifikation wirksam. Der Wirkstoff hat eine positive Wirkung auf die kardiale Hämodynamik (Abnahme des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks, Verringerung des Gesamtwiderstands peripherer Gefäße, Zunahme des Herzminutenvolumens und Verbesserung des Herzindexes). Ramipril verminderte auch die neuroendokrine Aktivierung.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Kardiovaskuläre Prävention/Nephroprotektion
Bei einer placebokontrollierten Präventionsstudie (HOPE-Studie, siehe Tabelle 2) erhielten mehr als 9.200 Patienten Ramipril zusätzlich zur Standardtherapie. Eingeschlossen in die Studie wurden Patienten mit einem erhöhten Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung nach entweder atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung (vorausgegangene koronare Herzerkrankung oder zerebraler Insult oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) oder Diabetes mellitus und zusätzlich mindestens einem Risikofaktor (manifeste Mikroalbuminurie, Hypertonie, erhöhter Gesamtcholesterinspiegel, niedriger HDL-Cholesterinspiegel oder Rauchen).
Die Studie belegt, dass Ramipril die Inzidenz von Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingtem Tod und zerebralem Insult alleine und zusammengefasst (im primären Endpunkt zusammengefasste Ereignisse) signifikant senkt.
Tabelle 2: Die HOPE-Studie: die wichtigsten Ergebnisse
| Ramipril (%) | Placebo (%) | Relatives Risiko (Konfidenzintervall 95%) | p-Wert | |
| Alle Patienten | N = 4.645 | N = 4.652 | ||
| Im primären Endpunkt zusammengefasste Ereignisse | 14,0 | 17,8 | 0,78 (0,70–0,86) | < 0,001 |
| Myokardinfarkt | 9,9 | 12,3 | 0,80 (0,70–0,90) | < 0,001 |
| Kardiovaskulär bedingter Tod | 6,1 | 8,1 | 0,74 (0,64–0,87) | < 0,001 |
| Zerebraler Insult | 3,4 | 4,9 | 0,68 (0,56–0,84) | < 0,001 |
| Sekundäre Endpunkte | ||||
| Tod beliebiger Ursache | 10,4 | 12,2 | 0,84 (0,75–0,95) | 0,005 |
| Revaskularisierung | 16,0 | 18,3 | 0,85 (0,77–0,94) | 0,002 |
| Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina | 12,1 | 12,3 | 0,98 (0,87–1,10) | NS |
| Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz | 3,2 | 3,5 | 0,88 (0,70–1,10) | 0,25 |
| Diabetesbedingte Komplikationen | 6,4 | 7,6 | 0,84 (0,72–0,98) | 0,03 |
In der MICRO-HOPE-Studie, einer genau abgegrenzten Substudie der HOPEStudie, wurde die Wirkung der zusätzlichen Gabe von 10 mg Ramipril zur bestehenden medizinischen Behandlung im Vergleich zu Placebo bei 3.577 normotonen oder hypertensiven Patienten mit einem Mindestalter von 55 Jahren (keine obere Altersbegrenzung) und mit in der Mehrzahl Diabetes mellitus Typ 2 (und zusätzlich mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor) untersucht.
Die primäre Analyse ergab, dass 117 (6,5%) der Teilnehmer unter Ramipril und 149 (8,4%) unter Placebo eine manifeste Nephropathie entwickelten, was einem RRR (Relative Risikoreduktion) von 24% entsprach; Konfidenzintervall (KI): 95% [3–40], p = 0,027.
In der REIN-Studie, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie, wurde die Wirkung einer RamiprilBehandlung auf die Geschwindigkeit der GFR-Abnahme bei 352 normotonen oder hypertensiven Patienten (Alter: 18–70 Jahre) beurteilt, die aufgrund einer chronischen nicht diabetischen Nephropathie an leichter (d.h. mittlere Proteinausscheidung im Harn >1 und <3 g/24 h) oder schwerer Proteinurie (≥3 g/24 h) litten. Beide Subpopulationen wurden prospektiv stratifiziert.
Die Hauptanalyse der Patienten mit besonders schwerer Proteinurie (vorzeitige Beendigung dieses Stratums aufgrund des positiven Ergebnisses der RamiprilGruppe) ergab eine geringere mittlere Geschwindigkeit der GFR-Abnahme pro Monat unter Ramipril als unter Placebo; –0,54 (0,66) verglichen mit –0,88 (1,03) ml/min/Monat, p = 0,038. Der Unterschied zwischen den Gruppen betrug somit 0,34 [0,03–0,65] pro Monat und etwa 4 ml/min/Jahr; 23,1% der Patienten in der
Ramipril-Gruppe erreichten den zusammengefassten sekundären Endpunkt, die Verdoppelung des Ausgangswerts des Serumkreatininspiegels und/oder terminale Niereninsuffizienz (erforderliche Dialyse oder Nierentransplantation), in der Placebogruppe waren es 45,5% (p = 0,02).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACEHemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Sekundäre Prävention nach akutem Myokardinfarkt
Die AIRE-Studie umfasste mehr als 2.000 Patienten mit transienten/persistierenden klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz nach manifestem Myokardinfarkt. Die Behandlung mit Ramipril begann 3 bis 10 Tage nach dem akuten Myokardinfarkt. Die Studie ergab, dass die Mortalität in der Nachbeobachtungsphase von durchschnittlich 15 Monaten bei Patienten unter Ramipril 16,9%, bei Patienten unter Placebo hingegen 22,6% betrug. Dies stellt einen absoluten Rückgang der Mortalität von 5,7% dar und eine Minderung des relativen Risikos von 27% (KI: 95% [11–40%]).
Kinder und Jugendliche
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 244 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie (73% primäre Hypertonie) im Alter von 6–16 Jahren erhielten die Patienten eine niedrige, mittlere oder hohe Ramipril-Dosis um Ramiprilat-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die dem Dosisbereich für Erwachsene von 1,25 mg, 5 mg und 20 mg auf Basis des Körpergewichts entsprachen. Nach 4 Wochen war Ramipril unwirksam bezüglich des Endpunktes systolische Blutdrucksenkung, senkte aber den diastolischen Blutdruck in der höchsten Dosis. Sowohl mittlere als auch hohe Ramipril-Dosen senkten signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck bei Kindern mit gesicherter Hypertonie.
Dieser Effekt wurde nicht in einer 4-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Dosiseskalationsstudie mit Absetzversuch bei 218 pädiatrischen Patienten im Alter von 6–16 Jahren (75 % primäre Hypertonie) beobachtet, in der sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck einen mäßigen Reboundeffekt zeigte, jedoch keine statistisch signifikante Rückkehr zum Ausgangswert. Dies galt für alle drei geprüften Dosierungen (niedrige Dosis [0,625 mg – 2,5 mg], mittlere Dosis [2,5 mg – 10 mg] oder hohe Dosis [5 mg – 20 mg] Ramipril basierend auf dem Körpergewicht). Ramipril hatte keine lineare DosisWirkungs-Beziehung bei den untersuchten Kindern und Jugendlichen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Pharmakokinetik und Metabolisierung
Resorption
Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert: Maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Unter Berücksichtigung der Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56% und wird durch die Gegenwart von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45%.
Die maximalen Plasmakonzentrationen des einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, Ramiprilat, werden innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach 1-mal täglicher Einnahme üblicher Ramipril-Dosen nach etwa 4 Behandlungstagen erreicht.
Verteilung
Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73% und für Ramiprilat etwa 56%.
Metabolisierung
Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie dem Diketopiperazinester, der Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat, metabolisiert.
Elimination
Die Auscheidung der Metaboliten erfolgt vorwiegend renal.
Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine verlängerte terminale Eliminationsphase. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter 1-mal täglicher Gabe von 5 bis 10 mg Ramipril 13 bis 17 Stunden und länger bei der Gabe der niedrigeren Dosen (1,25 bis 2,5 mg). Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung.
Stillzeit
Nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg Ramipril konnte eine Konzentration von Ramipril oder dessen Metabolit in der Muttermilch nicht nachgewiesen werden. Die Auswirkungen nach Mehrfachdosen sind jedoch nicht bekannt.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2)
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität von hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil von Ramipril wurde bei 30 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie im Alter von 2–16 Jahren und einem Körpergewicht ≥10 kg untersucht. Nach Dosen von 0,05 bis 0,2 mg/kg wurde Ramipril schnell und umfangreich zu Ramiprilat metabolisiert. Maximale Plasmaspiegel von Ramiprilat traten innerhalb von 2 bis 3 Stunden auf. Die Ramiprilat-Ausscheidung korrelierte stark mit dem Logarithmus des Körpergewichts (p<0,01) und mit der Dosis (p<0,001). Die Clearance und das Verteilungsvolumen stiegen mit steigendem Kindesalter bei jeder Dosisgruppe an. Die Dosis von 0,05 mg/kg führte bei Kindern zu einer vergleichbaren Wirkstoffexposition wie 5 mg Ramipril bei Erwachsenen. Die Dosis von 0,2 mg/kg resultierte bei Kindern in einer höheren Wirkstoffexposition als die für Erwachsene empfohlene Maximaldosis von 10 mg pro Tag.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Die orale Gabe von Ramipril bei Nagern und Hunden zeigte keine akute Toxizität.
Studien mit chronischer oraler Gabe bei Ratten, Hunden und Affen ergaben Anzeichen von Elektrolytverschiebungen im Plasma und Blutbildveränderungen bei allen drei Spezies.
Bei Hunden und Affen wurde ab einer Tagesdosis von 250 mg/kg Körpergewicht als Ausdruck der pharmakodynamischen Aktivität von Ramipril eine erhebliche Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparats beobachtet. Tagesdosen von 2, 2,5 und 8 mg/kg Körpergewicht zeigten bei Ratten, Hunden bzw. Affen gute Verträglichkeit ohne Nebenwirkungen.
Bei sehr jungen Ratten wurde eine irreversible Nierenschädigung nach einmaliger Ramipril-Gabe beobachtet.
Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine teratogenen Eigenschaften. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt.
Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht und darüber an tragende oder säugende Ratten führte bei den Nachkommen zu irreversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckenerweiterung). Umfassende Studien zur Mutagenität mit mehreren Testmodellen ergaben keine Anzeichen für mutagene oder genschädigende Eigenschaften von Ramipril.
6. pharmazeutische angaben
Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Natriumhydrogencarbonat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.).
Zusätzlich für
Ramipril AL 5 mg Tabletten
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2 O (E 172),
Eisen(III)-oxid (E 172).
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
6.5 art und inhalt der behältnisse
Aluminium/Aluminium/Polyamid/PVC-Blisterpackungen
Ramipril AL 5 mg / – 10 mgTabletten
Originalpackung mit 20, 50 und 100 Tabletten
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651–0 Telefax: 07333 9651–6004
8. zulassungsnummern
Ramipril AL 5 mg Tabletten 55947.01.00
Ramipril AL 10 mg Tabletten 55947.02.00
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 30.12.2003
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18.01.2012
10. stand der information
Mai 2019