Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/10 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 2,5 mg/2,5 mg Hartkapseln

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/2,5 mg Hartkapseln

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/5 mg Hartkapseln

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/5 mg Hartkapseln

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/10 mg Hartkapseln

2.

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 2,5 mg/2,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 2,5 mg Ramipril und 2,5 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 40,97 mg Lactose (als Monohydrat).

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/2,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril und 2,5 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 81,94 mg Lactose (als Monohydrat).

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril und 5 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 81,94 mg Lactose (als Monohydrat).

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril und 5 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 163,88 mg Lactose (als Monohydrat).

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/10 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril und 10 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 163,88 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

Hartkapsel

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 2,5 mg/2,5 mg Hartkapseln

Die Kapsel hat einen gelben Kapseloberteil mit dem schwarzen Aufdruck „2.5 mg“ und einen gelben Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „2.5 mg“.

Kapselgröße 2 (18,0 × 6,4 cm)

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/2,5 mg Hartkapseln

Die Kapsel hat einen orangefarbenen Kapseloberteil mit dem schwarzen Aufdruck „5 mg“ und einen gelben Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „2.5 mg“.

Kapselgröße 2 (18,0 × 6,4 cm)

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/5 mg Hartkapseln

Die Kapsel hat einen orangefarbenen Kapseloberteil mit dem schwarzen Aufdruck „5 mg“ und einen orangefarbenen Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „5 mg“.

Kapselgröße 2 (21,7 × 7,6 cm)

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/5 mg Hartkapseln

Die Kapsel hat einen rötlich-braunen Kapseloberteil mit dem schwarzen Aufdruck „10 mg“ und einen orangefarbenen Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „5 mg“.

Kapselgröße 2 (21,7 × 7,6 cm)

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/10 mg Hartkapseln

Die Kapsel hat einen rötlich-braunen Kapseloberteil mit dem schwarzen Aufdruck „10 mg“ und einen rötlich-braunen Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „10 mg“.

Kapselgröße 2 (21,7 × 7,6 cm)

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 5 mg/5 mg, 5 mg/2,5 mg Inhalt der Kapsel: weißes oder fast weißes Ramipril-Pulver und eine gelbe, bikonvex beschichtete, runde Tablette von Bisoprololfumarat (Ph. Eur.)

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/10 mg

Inhalt der Kapsel: weißes oder fast weißes Ramipril-Pulver und zwei gelbe, bikonvex beschichtete, runde Tabletten von Bisoprololfumarat (Ph. Eur.)

4.    klinische angaben

4.1

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol ist angezeigt als Substitutionsthe­rapie zur Behandlung von Bluthochdruck und/oder Bluthochdruck mit gleichzeitig bestehendem chronischem

Koronarsyndrom

– bei Patienten mit manifester atherothrombo­tischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (koronare Herzkrankheit oder Schlaganfall in der Vorgeschichte oder periphere Gefäßerkrankun­g) oder

– Diabetes mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor und/oder chronischer Herzinsuffizienz mit eingeschränkter systolischer linksventrikulärer Funktion

(Sekundärprävention nach akutem Myokardinfarkt: Verringerung der Sterblichkeit in der akuten Phase des Myokardinfarkts bei Patienten mit klinischen Anzeichen einer

Herzinsuffizienz, wenn die Behandlung > 48 Stunden nach dem akuten Myokardinfarkt begonnen wird).

Bei erwachsenen Patienten, die mit Ramipril und Bisoprolol, die gleichzeitig in der gleichen Dosierung verabreicht werden, ausreichend eingestellt sind.

4.2

Die übliche Dosierung ist eine Kapsel einmal täglich.

Die Patienten sollten mit Ramipril und Bisoprolol in der gleichen Dosierung für mindestens 4 Wochen behandelt werden. Die fixe Dosiskombination ist für die Initialtherapie nicht geeignet.

Wenn eine Änderung der Dosierung erforderlich ist, sollte eine Titration mit den Einzelkomponenten vorgenommen werden.

Besondere Bevölkerungsgrup­pen

Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Um die optimale Anfangs- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu finden, sollte die Dosis individuell angepasst werden, indem die Dosen der Einzelkomponenten Ramipril und Bisoprolol getrennt titriert werden.

Die Tagesdosis von Ramipril sollte sich bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung nach der Kreatinin-Clearance, wie unten beschrieben, richten:

Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktion­sstörung darf die Behandlung mit Ramipril/Bisoprolol nur unter engmaschiger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden und die maximale Tagesdosis beträgt 2,5 mg Ramipril.

Ramipril/Bisoprolol wird nur für Patienten empfohlen, die während der Dosistitration von Ramipril auf 2,5 mg Ramipril als optimale Erhaltungsdosis umgestellt wurden.

Ältere Patienten

Insbesondere bei sehr alten und gebrechlichen Patienten sollte die Anfangsdosis niedriger sein und die anschließende Dosiseinstellung allmählicher vorgenommen werden, da die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen höher ist.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ramipril HEXAL plus Bisoprolol bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol sollte als Einzeldosis einmal täglich morgens vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

4.3

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile oder andere ACE-Hemmer (ACE = Angiotensin Converting Enzyme)

– akute Herzinsuffizienz oder während einer Dekompensation der Herzinsuffizi­enz, die

eine i.v. Therapie mit inotropen Substanzen erfordert

– kardiogener Schock

– AV-Block II. oder III. Grades (ohne Herzschrittmacher)

– Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom)

– sinuatrialer Block

– symptomatische Bradykardie

– symptomatische Hypotonie

– schweres Asthma bronchiale oder schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung

– schwere Formen der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder schwere Formen

des Raynaud-Syndroms

– unbehandeltes Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4)

– metabolische Azidose

– Angioödem in der Vorgeschichte aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern (siehe

Abschnitt 4.4)

– hereditäres oder idiopathisches Angioödem

– zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

– die gleichzeitige Anwendung von Ramipril HEXAL plus Bisoprolol mit Aliskiren-

haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1)

– gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Val­sartan (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und

negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)

– signifikante beidseitige Nierenarterien­stenose oder Nierenarterien­stenose bei nur einer

funktionsfähigen Niere (siehe Abschnitt 4.4).

4.4

Alle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, die sich auf die einzelnen Wirkstoffe beziehen, gelten auch für Ramipril HEXAL plus Bisoprolol.

Besondere Bevölkerungsgrup­pen

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACEHemmern/AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

– Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht das Risiko eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACEHemmer zum ersten Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der ersten Dosissteigerung.

Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z. B. bei folgenden Patienten zu erwarten:

– Patienten mit schwerer Hypertonie

– Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz

– Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder

Abflussbehinderung (z. B. Aorten- oder Mitralklappen­stenose)

– Patienten mit einseitiger Nierenarterien­stenose und einer zweiten funktionsfähigen

Niere

– Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich

Patienten unter Diuretika)

– Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites

– Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während

einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können.

Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).

– Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als unbedingt notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

- Transiente oder persistierende Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt

- Patienten mit dem Risiko einer Myokard- oder Zerebralischämie bei akuter Hypotonie In der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Ältere Patienten

Siehe Abschnitt 4.2.

Kontrolle der Nierenfunktion

Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung überwacht und eine Dosisanpassung, insbesondere in den ersten Behandlungswochen, entsprechend vorgenommen werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2) bedürfen einer besonders engmaschigen Kontrolle. Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplan­tation besteht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Angioödem

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde das Auftreten von Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Ramipril begonnen werden. Eine Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung mit Ramipril abzubrechen.

Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist mindestens 12 bis 24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibili­sierung

Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibili­sierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril erwogen werden.

Überwachung der Elektrolyte: Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril, wurde das Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion, Ältere (> 70 Jahre), nicht oder unzureichend behandelte Diabetiker oder Patienten mit Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation oder metabolischer Acidose und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sul­famethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung der Elektrolyte: Hyponatriämie

Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel bei älteren Patienten und bei anderen Patienten mit dem Risiko einer Hyponatriämie regelmäßig zu kontrollieren.

Neutropenie/A­granulozytose

Neutropenie/A­granulozytose sowie Thrombozytopenie und Anämie wurden selten beobachtet, auch über Knochenmarkde­pression wurde berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Eine häufigere Überwachung ist ratsam in der Anfangsphase der Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose

(z. B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitt 4.8).

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Husten

Über Husten wurde unter der Therapie mit ACE-Hemmern berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Therapie ab. Durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte in der Differenzialdi­agnose des Hustens berücksichtigt werden.

Kombination mit Calciumantago­nisten, Klasse-I-Antiarrhythmika und zentral angreifenden Antihypertensiva

Die Kombination von Bisoprolol mit Calciumantagonisten des Verapamil- oder DiltiazemTyps, mit Klasse-I-Antiarrhythmika und mit zentral angreifenden Antihypertensiva wird generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Abbruch der Behandlung

Die Behandlung mit Bisoprolol sollte – insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit – nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann. Die Dosierung sollte schrittweise, unter Verwendung der einzelnen Komponenten, idealerweise über einen Zeitraum von zwei Wochen verringert werden, während gleichzeitig, falls erforderlich, die Ersatztherapie begonnen wird.

Bradykardie

Falls während der Behandlung die Ruheherzfrequenz unter 50–55 Schläge pro Minute fällt und der Patient Symptome im Zusammenhang mit der Bradykardie aufweist, sollte die Dosis von Ramipril HEXAL plus Bisoprolol unter Verwendung der einzelnen Komponenten zu einer angemessenen Dosis von Bisoprolol heruntertitriert werden.

AV-Block I. Grades

Aufgrund ihrer negativen dromotropen Wirkung sollten Betablocker bei Patienten mit AV-Block I. Grades nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Prinzmetal-Angina

Betablocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina die Anzahl und Dauer der Anginaepisoden erhöhen. Der Einsatz von Beta-1-selektiven Adrenorezepto­renblockern ist in leichten Fällen und nur in Kombination mit Vasodilatatoren möglich.

Bronchospasmus (Bronchialasthma, obstruktive Atemwegserkran­kungen)

Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, die Symptome verursachen können, sollte eine begleitende bronchodilata­torische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegswider­standes bei Patienten mit Asthma auftreten und daher eine Dosiserhöhung des Beta-2-Sympathomimetikums erforderlich werden.

Diabetische Patienten

Vorsicht ist geboten, wenn Ramipril HEXAL plus Bisoprolol bei Patienten mit Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten angewendet wird.

Hypoglykämiesym­ptome können durch Betablocker verschleiert werden.

Strenges Fasten

Bei Patienten mit strengem Fasten ist Vorsicht geboten.

Periphere arterielle Verschlusskran­kheit

Unter Betablockern kann es zu einer Verschlechterung der Symptome kommen, insbesondere zu Therapiebeginn.

Anästhesie

Bei Patienten, die eine Vollnarkose erhalten, reduzieren Betablocker das Auftreten von Arrhythmien und myokardialen Ischämien während der Narkoseeinleitung, der Intubation und postoperativ. Es wird gegenwärtig empfohlen, eine bestehende Betablockertherapie bei Operationen nicht zu beenden. Der Anästhesist muss von der Therapie mit Betablockern unterrichtet sein, da potentielle Interaktionen mit anderen Pharmaka, resultierende Bradyarrhythmien, Dämpfung von Reflextachykardien und die Kompensation von Blutverlusten durch verringerte Reflexreaktionen die Folge sein können. Falls das Absetzen der Betablockertherapie vor der Operation erforderlich ist, sollte dies ausschleichend erfolgen und bis ca. 48 Stunden vor der Narkose abgeschlossen sein.

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder während einer Narkose mit blutdrucksenkenden Mitteln behandelt werden, kann Ramipril die Angiotensin-II-Bildung aufgrund einer kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Die Behandlung sollte möglichst einen Tag vor der Operation abgesetzt werden. Tritt eine Hypotonie auf, die auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann sie durch eine Volumenexpansion korrigiert werden.

Psoriasis

Bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Anamnese sollte die Verordnung von Betablockern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.

Phäochromocytom

Bei Patienten mit einem Phäochromocytom darf Bisoprolol erst nach Blockade der AlphaRezeptoren verabreicht werden.

Thyreotoxikose

Die Behandlung mit Bisoprolol kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.

Herzversagen

Derzeit liegen noch keine ausreichenden Therapieerfahrungen mit Bisoprolol bei herzinsuffizienten Patienten mit folgenden Begleiterkran­kungen/-umständen vor: – insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ I),

– schweren Nierenfunktion­sstörungen,

– schweren Störungen der hepatischen Funktion,

– restriktiver Kardiomyopathie,

– kongenitaler Herzerkrankung,

– hämodynamisch relevanten Herzklappener­krankungen,

– Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate.

Die Anwendung des Arzneimittels Ramipril HEXAL plus Bisoprolol kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Eine missbräuchliche Anwendung von Ramipril HEXAL plus Bisoprolol zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Lactose

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol enthält Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACEHemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Sacubitril/Val­sartan

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Val­sartan ist kontraindiziert, da dies das Risiko für Angioödeme erhöht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Behandlung mit Ramipril darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden. Eine Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Ramipril-Dosis begonnen werden.

Extrakorporale Behandlungen

Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Hämodialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z. B. Polyacrylnitril­membranen) und LDL-Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumzusätze oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Obwohl das Serumkalium in der Regel innerhalb der normalen Grenzen bleibt, kann bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können zu einem erheblichen Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Ramipril zusammen mit anderen Wirkstoffen verabreicht wird, die das Serumkalium erhöhen, wie z. B. Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol), da Trimethoprim bekanntermaßen als kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Daher wird die Kombination von Ramipril mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung des Serumkaliums angewendet werden.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern mit Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern mit Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen.

Blutdrucksenkende Mittel (z. B. Diuretika) und andere blutdrucksende Wirkstoffe (z. B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika, akute Alkoholaufnahme, Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin)

Mögliche Verstärkung des Risikos eines Blutdruckabfalls.

Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Substanzen, die das Blutbild verändern können

Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen.

Lithiumsalze

ACE-Hemmer können die Lithiumausscheidung herabsetzen, sodass die toxische Wirkung von Lithium zunehmen kann. Es ist eine regelmäßige Kontrolle des Lithiumserumspi­egels erforderlich.

Antidiabetika einschließlich Insulin

Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Antidiabetika kann zu einer verstärkten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen. Dieses Phänomen scheint eher in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung und bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen aufzutreten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bisoprolol mit Insulin und oralen Antidiabetika kann die blutzuckersenkende Wirkung verstärken. Die Blockade von ß-Adrenorezeptoren kann die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels ist empfehlenswert.

Nicht-steroidale Antirheumatika und Acetylsalicylsäure

Die gleichzeitige Verabreichung von Ramipril HEXAL plus Bisoprolol mit nicht-steroidalen entzündungshem­menden Arzneimitteln (d. h. Acetylsalicylsäure in entzündungshem­menden Dosierungen, COX-2-Hemmer und nicht-selektive NSAIDs) kann die blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol und Ramipril abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer Zunahme der Kaliämie führen. Die Kombination sollte insbesondere bei älteren Menschen mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und es sollte in Betracht gezogen werden, die Nierenfunktion nach Beginn der gleichzeitigen Therapie und danach regelmäßig zu überwachen.

Racecadotril: mTOR-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/An­tipsychotika/Betäu­bungsmittel

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit bestimmten Narkosemitteln, trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika kann zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Bisoprolol mit Narkosemitteln kann zu einer verminderten Reflex-Tachykardie und einem erhöhten Hypotonie-Risiko führen.

Sympathomimetika

Beta-Sympathomimetika (z. B. Isoprenalin, Dobutamin): Die Kombination mit Bisoprolol kann die Wirkungen beider Wirkstoffe verringern.

Sympathomimetika, die sowohl Beta- als auch Alpha-Adrenozeptoren aktivieren (z. B. Noradrenalin, Epinephrin): Die Kombination mit Bisoprolol kann die Alpha-Adrenozeptor-vermittelte Vasokonstriktion dieser Wirkstoffe demaskieren, was zu einem Blutdruckanstieg

und einer Verschlimmerung der Claudicatio intermittens führt. Solche Interaktionen sind bei nicht-selektiven Betablockern wahrscheinlicher.

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verringern.

Zentral wirkende Antihypertensiva wie Clonidin und andere (z. B. Methyldopa, Moxonidin, Rilmenidin)

Die gleichzeitige Anwendung von zentral wirkenden Antihypertensiva kann die Herzinsuffizienz durch Senkung des zentralen Sympathikustonus (verringerte Herzfrequenz und Herzleistung, Vasodilatation) verschlechtern. Eine abrupte Beendigung, insbesondere vor dem Herunterdosieren der Betablockerthe­rapie, kann das Risiko einer ReboundHypertonie erhöhen.

Antiarrhythmika der Klasse I (z. B. Chinidin, Disopyramid; Lidocain, Phenytoin; Flecainid, Propafenon)

Die Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit kann potenziert und die negativ inotrope Wirkung verstärkt werden.

Calciumantago­nisten vom Typ Verapamil und in geringerem Maße vom Typ Diltiazem Negativer Einfluss auf die Kontraktilität und die atrio-ventrikuläre Erregungsüber­leitung. Die intravenöse Gabe von Verapamil bei Patienten unter Betablockertherapie kann zu tiefgreifender Hypotonie und atrio-ventrikulärem Block führen.

Calciumantago­nisten vom Typ der Dihydropyridine wie Felodipin und Amlodipin

Bei gleichzeitiger Anwendung kann das Hypotonierisiko zunehmen und eine Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten kann nicht ausgeschlossen werden.

Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron)

Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit.

Parasympathomi­metische Medikamente

Die gleichzeitige Anwendung kann die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit verlängern und das Risiko einer Bradykardie erhöhen.

Topische Betablocker (z. B. Augentropfen zur Glaukom-Behandlung)

Die gleichzeitige Anwendung kann die systemischen Wirkungen von Bisoprolol verstärken.

Digitalis-Glykoside

Senkung der Herzfrequenz, Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungszeit.

Mefloquin

Erhöhtes Risiko für Bradykardien.

Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer)

Steigerung des hypotensiven Effektes der Betablockade sowie des Risikos für hypertensive Krisen.

4.6

Schwangerschaft

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten zu den Einzelkomponenten wird Ramipril HEXAL plus Bisoprolol während des ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimester kontraindiziert.

Bisoprolol

Bisoprolol hat pharmakologische Wirkungen, die sich nachteilig auf die Schwangerschaft und/oder den Fötus/das Neugeborene auswirken können (Verringerung der Plazentadurchblu­tung, verbunden mit Wachstumsverzöge­rung, intrauterinem Tod, Abort oder vorzeitigen Wehen, und es können unerwünschte Wirkungen (z. B. Hypoglykämie und Bradykardie) beim Fötus und Neugeborenen auftreten). Wenn eine Behandlung mit BetaAdrenozep­torenblockern erforderlich ist, sind Beta-1-selektive Adrenozeptoren­blocker vorzuziehen.

Bisoprolol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Behandlung mit Bisoprolol für notwendig erachtet wird, sollten der uteroplazentare Blutfluss und das Wachstum des Fötus überwacht werden. Im Falle schädlicher Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder den Fötus sollte eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden.

Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie treten in der Regel innerhalb der ersten 3 Lebenstage auf.

Ramipril

Epidemiologische Belege für das Risiko einer Teratogenität nach einer Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters sind nicht schlüssig; ein geringfügiger Anstieg des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern eine fortgesetzte ACE-Hemmer-Therapie nicht als unerlässlich angesehen wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Mittel umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Es ist bekannt, dass eine ACE-Hemmer-Therapie während des zweiten und dritten Trimesters beim Menschen Fötotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelverknöche­rung) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3). Sollte eine Exposition gegenüber dem ACE-Hemmer ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester stattgefunden haben, wird eine Ultraschallkon­trolle der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer angewendet haben, sollten genau auf Hypotonie beobachtet werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillen

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Ob Bisoprolol in die Muttermilch des Menschen übergeht, ist nicht bekannt. Vom Stillen während der Anwendung von Bisoprolol wird daher abgeraten

Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen, wird eine Anwendung nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Fruchtbarkeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Fruchtbarkeit bei der Anwendung von Ramipril HEXAL plus Bisoprolol vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol hat keinen direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, aber bei einigen Patienten können individuelle Reaktionen im Zusammenhang mit niedrigem Blutdruck auftreten, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei Wechsel der Medikation sowie in Verbindung mit Alkohol. Infolgedessen kann die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtig­t sein.

4.8

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Bisoprolol gehören Kopfschmerzen, Schwindel, Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Hypotonie, kalte Extremitäten, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Asthenie und Fatigue.

Das Sicherheitsprofil von Ramipril umfasst anhaltenden trockenen Husten und Reaktionen aufgrund eines Blutdruckabfalls. Zu schweren Nebenwirkungen gehören Angioödeme, Hyperkaliämie, Nieren- oder Leberschädigung, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen und Neutropenie/A­granulozytose.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung von Bisoprolol oder Ramipril bei getrennter Verabreichung beobachtet und nach der MedDRA-Klassifikation nach Körpersystemen und nach der folgenden Häufigkeit eingestuft:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Ramipril HEXAL plus Bisoprolol beim Menschen vor.

Symptome

Im Allgemeinen sind die häufigsten Symptome, die bei einer Überdosierung eines Betablockers zu erwarten sind, Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Hypoglykämie. Bislang wurden einige wenige Fälle von Überdosierung (maximal 2.000 mg) mit Bisoprolol bei Patienten mit Bluthochdruck und/oder koronarer Herzkrankheit berichtet, die Bradykardie und/oder Hypotonie zeigten; alle Patienten erholten sich. Die Empfindlichkeit gegenüber einer einzelnen hohen Bisoprolol-Dosis ist interindividuell sehr unterschiedlich, und Patienten mit Herzinsuffizienz sind wahrscheinlich besonders empfindlich.

Behandlung

Bei Überdosierung sollte die Behandlung mit Bisoprolol abgebrochen und eine unterstützende und symptomatische Behandlung durchgeführt werden. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Bisoprolol kaum dialysierbar ist. Auf der Grundlage der erwarteten pharmakologischen Wirkungen und der Empfehlungen für andere Betablocker sollten die folgenden allgemeinen Maßnahmen erwogen werden, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist.

Bradykardie: Intravenöse Gabe von Atropin. Bei unzureichender Reaktion kann Isoprenalin oder ein anderer Wirkstoff mit positiven chronotropen Eigenschaften vorsichtig verabreicht werden. Unter Umständen kann das Einsetzen eines transvenösen Herzschrittmachers erforderlich sein.

Hypotonie: Intravenöse Gabe von Flüssigkeit und gefäßverengenden Substanzen. Auch die Gabe von Glucagon i.v. kann nützlich sein.

AV-Block (zweiten oder dritten Grades): Die Patienten sollten sorgfältig überwacht und mit einer Isoprenalin-Infusion oder dem Einsetzen eines transvenösen Herzschrittmachers behandelt werden.

Akute Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz: Intravenöse Gabe von Diuretika, Inotropika, gefäßerweiternder Mittel.

Bronchospasmus: Gabe von bronchienerwe­iternden Medikamenten wie Isoprenalin, Beta-2-Sympathomimetika und/oder Aminophyllin.

Hypoglykämie: Intravenöse Gabe von Glucose.

Symptome

Zu Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.

Behandlung

Der Patient muss engmaschig überwacht werden. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Gabe eines Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts, wie die Gabe von alpha1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, ist kaum dialysierbar.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: ACE-Hemmer, andere Kombinationen ATC-Code: C09BX05

Bisoprolol

Bisoprolol ist ein hochselektiver β1-Rezeptorenblocker und besitzt weder intrinsische stimulierende noch relevante membranstabili­sierende Eigenschaften. Bisoprolol weist nur eine geringe Affinität zu den β2-Rezeptoren der glatten Muskulatur von Bronchien und Gefäßen bzw. den β2-Rezeptoren der enzymatischen Stoffwechselre­gulation auf. Daher ist im Allgemeinen nicht mit einer Beeinflussung des Atemwegswider­standes sowie der β2-rezeptorvermit­telten Stoffwechselvor­gänge durch Bisoprolol zu rechnen. Die β1-Selektivität von Bisoprolol geht über den therapeutischen Dosisbereich hinaus.

Ramipril

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcar­boxypeptidase I (auch als Angiotensin Converting Enzyme oder Kininase II bekannt). Dieses Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des Vasodilatators Bradykinin. Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykininabbaus führen zu einer Vasodilatation.

Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, verursacht Ramiprilat eine Verminderung der Aldosteronsekre­tion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit schwarzer Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Population mit niedriger Reninaktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Bisoprolol

Bisoprolol hat keine signifikanten negativen inotropen Wirkungen.

Bisoprolol erreicht seine maximale Wirkung 3–4 Stunden nach der Verabreichung. Aufgrund der Halbwertszeit von 10–12 Stunden wirkt Bisoprolol 24 Stunden lang.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol wird im Allgemeinen nach 2 Wochen erreicht.

Bei akuter Verabreichung an Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne chronische Herzinsuffizienz reduziert Bisoprolol die Herzfrequenz und das Schlagvolumen und damit das Herzzeitvolumen und den Sauerstoffver­brauch. Bei chronischer Verabreichung sinkt der anfänglich erhöhte periphere Widerstand. Die Abnahme der Plasma-Renin-Aktivität wird als Wirkmechanismus für die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern vorgeschlagen.

Bisoprolol reduziert die sympatho-adrenerge Reaktion, indem es die beta-adrenergen Rezeptoren des Herzens blockiert. Dies führt zu einer Verringerung der Herzfrequenz und der Kontraktilität und damit zu einer Verringerung des Sauerstoffver­brauchs des Herzmuskels, was die gewünschte Wirkung bei Angina pectoris im Zusammenhang mit einer koronaren Herzerkrankung ist.

Ramipril

Hypertonie

Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei den meisten Patienten zeigt sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung einer Einzeldosis ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird gewöhnlich 3 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält normalerweise 24 Stunden an.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer fortgesetzten Behandlung mit Ramipril tritt im Allgemeinen nach 3 bis 4 Wochen ein. Es hat sich gezeigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung bei einer Langzeittherapie von 2 Jahren aufrechterhal­ten wird.

Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Herzinsuffizienz

Ramipril ist neben der herkömmlichen Diuretikatherapie und optionalen Herzglykosiden nachweislich bei Patienten mit Herzinsuffizienz des funktionalen Schweregrads II-IV der NYHA-Klassifikation wirksam. Der Wirkstoff hat eine positive Wirkung auf die kardiale Hämodynamik (Abnahme des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks, Verringerung des Gesamtwiderstands peripherer Gefäße, Zunahme des Herzminutenvolumens und Verbesserung des Herzindexes). Ramipril verminderte auch die neuroendokrine Aktivierung.

Bisoprolol

In die CIBIS II-Studie wurden 2.647 Patienten eingeschlossen. 83 % (n = 2.202) wurden der NYHA-Klasse III und 17 % (n = 445) der NYHA-Klasse IV zugeordnet. Alle Patienten hatten eine stabile symptomatische Herzinsuffizienz (EF ≤ 35 %, echokardiographisch bestimmt). Die Gesamtsterblichkeit betrug 17,3 % in der Placebo-Gruppe und 11,8 % in der Bisoprolol-Gruppe (relative Reduktion um 34 %). Eine Senkung der plötzlichen Todesfälle (3,6 % vs. 6,3 %, relative Reduktion um 44 %) und eine Abnahme der Krankenhausein­weisungen aufgrund einer Dekompensation der Herzinsuffizienz (12 % vs. 17,6 %, relative Reduktion um 36 %) wurden beobachtet. Schließlich ergab sich eine signifikante Verbesserung des klinischen Status der Patienten (gem. NYHA-Klassifizierung). Aufgrund Bradykardie (0,53 %), Hypotonie (0,23 %) oder akuter Dekompensation (4,97 %) wurden zu Beginn der Bisoprolol-Therapie und während der Titrationsphase Patienten stationär eingewiesen. Dies war in der Bisoprolol-Gruppe jedoch nicht häufiger der Fall als in der Placebo-Gruppe (0 %, 0,3 % bzw. 6,74 %). Während der gesamten Studiendauer erlitten 20 Patienten in der Bisoprolol-Gruppe und 15 in der Placebo-Gruppe einen tödlichen Apoplex bzw. einen Apoplex mit nachfolgender Behinderung.

In der CIBIS-III-Studie wurden 1.010 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren mit leichter bis mittelgradiger chronischer Herzinsuffizienz (CHI; NYHA-Klasse II oder III) und linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≤ 35 % untersucht, die zuvor nicht mit ACE-Hemmern, Beta-Rezeptorenblockern oder Angiotensin- Rezeptorblockern behandelt worden waren. Nach einer initialen Phase mit Bisoprolol oder Enalapril über 6 Monate wurden die Patienten über 6 bis 24 Monate mit der Kombination aus Bisoprolol und Enalapril behandelt. In der initialen 6-monatigen Behandlung mit Bisoprolol gab es einen Trend für eine größere Häufigkeit bei der Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Die Nicht-Unterlegenheit der initialen Bisoprolol-Therapie vs. der initialen Enalapril-Therapie konnte in der Per-Protocol Analyse nicht gezeigt werden. Trotzdem waren beide Strategien zur Einleitung der CHI-Behandlung mit einer ähnlichen Rate für die Kombination aus Tod und Krankenhausein­weisung assoziiert (Per-Protocol Population: 32,4 % bei initialer BisoprololTherapie vs. 33,1 % bei initialer Enalapril-Therapie.). Die Studie zeigt, dass Bisoprolol auch bei älteren Patienten mit milder bis moderater chronischer Herzinsuffizienz angewendet werden kann.

Ramipril

Hypertonie

Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Ramipril wurde sowohl in groß angelegten, nicht vergleichenden Studien in der allgemeinen Praxis als auch in streng kontrollierten klinischen Studien bestätigt. Etwa 85 % der Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie sprachen erfolgreich auf eine Behandlung mit Ramipril 2,5 oder 5 mg/Tag an. Die Ansprechrate auf eine Ramipril-Monotherapie ist bei Patienten mit schwerem Bluthochdruck geringer (etwa 40 %), obwohl die blutdrucksenkende Wirkung durch die zusätzliche Gabe eines Diuretikums verstärkt werden kann. Die Kombination eines ACE-

Hemmers mit einem Thiazid verringert auch das Risiko einer durch die harntreibende Behandlung ausgelösten Hypokaliämie.

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie senkte eine orale Einzeldosis von 2,5 bis 20 mg Ramipril den systolischen und diastolischen Blutdruck dosisabhängig, ohne die normalen zirkadianen Schwankungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz zu beeinflussen. Die blutdrucksenkende Wirkung war 4 bis 8 Stunden nach der Verabreichung am stärksten und war auch 24 Stunden nach der Verabreichung noch erkennbar.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril bleibt auch bei Patienten mit Diabetes mellitus erhalten, und die Daten deuten darauf hin, dass das Arzneimittel bei Diabetikern mit Nephropathie die Albuminausscheidung im Urin verringert.

Ramipril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Ramipril wird in der allgemeinen Praxis gut vertragen, wobei 5 % oder weniger Patienten die Therapie aufgrund von Arzneimittelun­verträglichke­iten absetzen.

Herzinsuffizienz

Zu den vorteilhaften Wirkungen von Ramipril bei Herzinsuffizienz gehören:

– Verringerung der Nachlast, wodurch sich das ventrikuläre Schlagvolumen erhöht und

die Ejektionsfraktion verbessert,

– Verringerung der Vorlast, wodurch sich die pulmonale und systemische Stauung und

Ödeme verringern,

– Verbesserung des Verhältnisses zwischen Sauerstoffangebot und -nachfrage in erster

Linie durch Senkung der Nachfrage aufgrund der Verringerung der Nachlast und der Vorlast,

– Verhinderung, dass Angiotensin II einen schädlichen Umbau des Herzens auslöst.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz hatte eine einmalige orale Gabe von Ramipril 5 mg oder 10 mg die positive Wirkung einer Senkung der Vor- und Nachlast bei gleichzeitigem Anstieg des Herzzeitvolumens.

Ramipril hat sich bei Patienten nach einem Myokardinfarkt als wirksam erwiesen, da es dazu beiträgt, den schädlichen Umbau nach dem Infarkt zu verringern. Die groß angelegte Studie Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) zeigte, dass Ramipril in einer Dosierung von 5 mg oder 10 mg/Tag das Risiko der Gesamtmortalität bei Patienten mit klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt signifikant um 27 % senkte. Die positive Wirkung von Ramipril zeigte sich bereits nach 30 Behandlungstagen und schien bei Patienten mit einer schwereren Schädigung der Herzkammer nach dem Infarkt am größten zu sein.

Kardiovaskuläre Prävention/Nep­hroprotektion

Es wurde eine präventive placebokontro­llierte Studie (die HOPE-Studie) durchgeführt, bei der Ramipril bei mehr als 9.200 Patienten zusätzlich zur Standardtherapie eingesetzt wurde. In die Studie wurden Patienten mit erhöhtem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgenommen, die entweder eine atherothrombotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall oder periphere Gefäßerkrankung in der Vorgeschichte) oder Diabetes mellitus mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor (dokumentierte Mikroalbuminurie, Bluthochdruck, erhöhter Gesamtcholeste­rinspiegel, niedriger High-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel oder Zigarettenrauchen) aufwiesen.

Die Studie belegt, dass Ramipril die Inzidenz von Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingtem Tod und zerebralem Insult allein und zusammengefasst (im primären Endpunkt zusammengefasste Ereignisse) signifikant senkt.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige

Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studie mit 244 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie (73 % primäre Hypertonie) im Alter von 6–16 Jahren erhielten die Patienten eine niedrige, mittlere oder hohe Ramipril-Dosis, um Ramiprilat-Plasmakonzentra­tionen zu erreichen, die dem Dosisbereich für Erwachsene von 1,25 mg, 5 mg und 20 mg auf Basis des Körpergewichts entsprachen. Nach 4 Wochen war Ramipril unwirksam bezüglich des Endpunktes systolische Blutdrucksenkung, senkte aber den diastolischen Blutdruck in der höchsten Dosis. Sowohl mittlere als auch hohe RamiprilDosen senkten signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck bei Kindern mit gesicherter Hypertonie.

Dieser Effekt wurde nicht in einer 4-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Dosiseskalati­onsstudie mit Absetzversuch bei 218 pädiatrischen Patienten im Alter von 616 Jahren (75 % primäre Hypertonie) beobachtet, in der sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck einen mäßigen Reboundeffekt zeigte, jedoch keine statistisch signifikante Rückkehr zum Ausgangswert. Dies galt für alle drei geprüften Dosierungen (niedrige Dosis [0,625 mg – 2,5 mg], mittlere Dosis [2,5 mg – 10 mg] oder hohe Dosis [5 mg – 20 mg] Ramipril basierend auf dem Körpergewicht). Ramipril hatte keine lineare DosisWirkungs-Beziehung bei den untersuchten Kindern und Jugendlichen.

5.2

Resorption

Bisoprolol wird fast vollständig (> 90 %) aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und hat aufgrund des geringen hepatischen First-Pass-Metabolismus (ca. 10 % – 15 %) eine Bioverfügbarkeit von ca. 85 % – 90 % nach oraler Gabe. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden innerhalb von

2–3 Stunden erreicht. Es wurde jedoch auch berichtet, dass die Geschwindigke­it/Ausmaß der intestinalen Absorption von Bisoprolol stark pH-abhängig ist und variabel sein kann.

Nach oraler Verabreichung von Bisoprololfumarat 10 mg an gesunde Probanden unter Nüchternbedingungen wurde eine mittlere Spitzenplasma­konzentration (Cmax) von Bisoprolol von ca. 31,86 ng/ml innerhalb von ca. 2 Stunden (Tmax) erreicht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt 3,2 l/kg. Die Plasmaprotein­bindung von Bisoprolol beträgt etwa 30 %, mit einem Verhältnis von 1:1 zwischen hepatischem Metabolismus und renaler Ausscheidung. Tierstudien deuten darauf hin, dass Bisoprolol schnell und weit verteilt wird, aber nur ein geringer Plazentatransfer stattfindet und der Wirkstoff im Vergleich zu Metoprolol und Propranolol die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem Maße überwindet.

Biotransformation

Bisoprolol ist mäßig lipidlöslich. Es unterliegt nur einem mäßigen hepatischen Metabolismus. Beim Metabolismus von Bisoprolol wurden nur oxidative Wege festgestellt, ohne anschließende Konjugation. Es wird in erster Linie durch CYP3A4 zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, und es wird auch durch CYP2D6 metabolisiert, was jedoch klinisch nicht von Bedeutung zu sein scheint. Auf die O-Dealkylierung folgt die Oxidation zu 3 Carbonsäure­metaboliten. Die 3 Metaboliten haben beim Menschen keine antagonistische β-Adrenozeptor-Wirkung. Der Wirkstoff wird beim Menschen auch nicht stereoselektiv verstoffwechselt und unterliegt nicht dem genetischen Oxidationspoly­morphismus vom Typ Debrisoquin. Etwa 50 % einer Bisoprolol-Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, und ein gleicher Anteil wird in der Leber metabolisiert; da Bisoprolol außerdem keine Substanz mit hoher hepatischer Clearance ist, weist es nach oraler Verabreichung nur eine mäßige hepatische Clearance und daher auch einen geringen hepatischen „First-Pass“-Effekt (≤ 10 %) auf.

Elimination

Bisoprolol wird auf zwei Wegen aus dem Körper ausgeschieden. 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut, die dann über die Nieren ausgeschieden werden. Die restlichen 50 % werden von den Nieren in unverstoffwechsel­ter Form ausgeschieden. In den Fäzes wurden weniger als 2 % der Dosis nachgewiesen Die Gesamt-Clearance beträgt etwa 15 l/h. Die Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it von 10–12 Stunden resultiert in einer 24-Stunden-Wirkung bei einmal täglicher Gabe. Die Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen auf etwa 18 Stunden und bei Patienten mit Leberzirrhose auf etwa 13 Stunden erhöht.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist linear und altersunabhängig. Die Plasmakonzentra­tionen sind über den Dosisbereich von 5 bis 20 mg proportional zur verabreichten Do­sis.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Die pharmakokinetischen Parameter wurden bei 18 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich Leberzirrhose, untersucht. Die Eliminationshal­bwertszeit T1/2 nach 7-tägiger Behandlung mit 10 mg Bisoprolol pro Tag betrug 13,5 Stunden, und die Serumspitzenkon­zentration lag bei 62 g/l (bei gesunden Probanden 36 g/l), was nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der pharmakodynamischen Parameter führte.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

In einer 12-wöchigen Studie wurden Dialysepatienten kontrolliert, die aufgrund von

Bluthochdruck 2,5 mg oder 5 mg Bisoprolol pro Tag erhielten. Die pharmakokinetischen

Parameter wurden mit einer Kontrollgruppe von gesunden Freiwilligen verglichen. Die Eliminationshal­bwertszeit T1/2 des Wirkstoffs war an Tagen ohne Dialyse im Vergleich zu einer Gruppe von Freiwilligen signifikant verlängert. Die Cmax bei Patienten, die die 2,5-mg-Dosis Bisoprolol erhielten, entsprach fast der Cmax bei gesunden Freiwilligen, die 5 mg erhielten.

Die orale Clearance (CL/F) von Bisoprolol ist positiv mit der Kreatinin-Clearance (ClCR) korreliert, was darauf hinweist, dass die Nierenfunktion teilweise für die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Bisoprolol verantwortlich ist.

Ältere Menschen

Die Pharmakokinetik von Bisoprolol verändert sich bei älteren Menschen nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters des Patienten erforderlich.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) sind die Plasmaspiegel von Bisoprolol höher und die Halbwertszeit ist im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert. Die maximale Plasmakonzentration im Steady-State beträgt 64±21 ng/ml bei einer Tagesdosis von 10 mg und die Halbwertszeit 17±5 Stunden.

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Ramipril schnell aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert: Maximale Ramipril-Plasmakonzentra­tionen werden innerhalb einer Stunde erreicht.

Basierend auf der Urinausscheidung beträgt das Ausmaß der Resorption mindestens 56 % und wird durch die Anwesenheit von Nahrung im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Verabreichung von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt 45 %.

Die maximalen Plasmakonzentra­tionen von Ramiprilat, dem einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, werden 2–4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Ramiprilat nach einmal täglicher Verabreichung mit den üblichen Ramipril-Dosen werden etwa am vierten Behandlungstag erreicht.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Ramipril beträgt etwa 73 % und die von Ramiprilat etwa 56 %.

Ramiprilat bindet mit hoher Affinität an das Angiotensin-Converting-Enzym bei Konzentrationen, die denen des Enzyms ähnlich sind, und stellt langsam ein Gleichgewicht her. Ramipril wird rasch aus dem Blut ausgeschieden und in verschiedenen Körpergeweben verteilt, wobei Leber, Niere und Lunge deutlich höhere Konzentrationen von Ramipril aufweisen als das Blut. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 90 l, das relative Verteilungsvolumen von Ramipril etwa 500 l.

Biotransformation

Ramipril wird durch Carboxylesterasen fast vollständig in den aktiven Metaboliten Ramiprilat sowie in den Diketopiperazi­nester, die Diketopiperazin­säure und die Glucuronide von Ramipril und Ramiprilat, die alle inaktiv sind, umgewandelt.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von Ramipril werden etwa 60 % des Ausgangsarzne­imittels und seiner Metaboliten mit dem Urin und etwa 40 % mit den Fäzes ausgeschieden. Der in den Fäzes wiedergefundene Arzneistoff kann sowohl die biliäre Ausscheidung von Metaboliten als auch die nicht absorbiertes Arneistoff darstellen. Weniger als 2 % der verabreichten Dosis werden als unverändertes Ramipril im Urin wiedergefunden.

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Die Plasmakonzentra­tionen von Ramiprilat sinken in dreiphasiger Weise. Der anfängliche schnelle Abfall, der die Verteilung des Arzneistoffs darstellt, hat eine Halbwertszeit von 24 Stunden. Aufgrund der starken Bindung an ACE und der langsamen Dissoziation vom Enzym zeigt Ramiprilat zwei Eliminationsphasen. Die scheinbare Eliminationsphase hat eine Halbwertszeit von 9–18 Stunden, und die terminale Eliminationsphase hat eine verlängerte Halbwertszeit von > 50 Stunden. Die Halbwertszeit von Ramiprilat nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Ramipril an gesunde Freiwillige wurde auf 1,1 bis 4,5 Stunden während der schnellen anfänglichen Verteilungsphase und etwa 110 Stunden während der langsamen Eliminationsphase geschätzt.

Nach mehrfacher einmal täglicher Gabe von Ramipril betrug die effektive Halbwertszeit der Ramiprilat-Konzentrationen 13–17 Stunden für die Dosen von 5–10 mg und länger für die niedrigeren Dosen von 1,25–2,5 mg. Dieser Unterschied hängt mit der sättigbaren Fähigkeit des Enzyms zusammen, Ramiprilat zu binden. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Ramipril und Ramiprilat nach einmal täglicher Verabreichung mit den üblichen RamiprilDosen werden etwa am zweiten bis vierten Behandlungstag erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Verabreichung ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine signifikante Akkumulation von Ramiprilat zu erwarten.

Linearität/Nicht-Linearität

Studien haben gezeigt, dass die maximale Serumkonzentration von Ramiprilat direkt mit der Dosis zusammenhängt. Das Ausmaß der Resorption von Ramipril und der Hydrolyse zu Ramiprilat scheint im Dosisbereich von 5 bis 50 mg ähnlich zu sein, da die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat in diesem Bereich linear mit der Ramipril-Dosis verbunden war. Eine leichte Nichtlinearität in der Beziehung zwischen der Dosis und den Plasmakonzentra­tionen von Ramipril und Ramiprilat nach Dosen von 10 und 20 mg bei gesunden Probanden war zu gering, um auf eine wahrscheinliche klinische Bedeutung hinzuweisen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität von hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentra­tionen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung auf der Grundlage der Kreatinin-Clearance empfohlen.

Stillzeit

Eine orale Einzeldosis von Ramipril führte zu einer nicht nachweisbaren Konzentration von Ramipril und seinem Metaboliten in der Muttermilch. Die Wirkung von Mehrfachdosen ist jedoch nicht bekannt.

Ältere Menschen

Eine pharmakokinetische Studie mit einer Einzeldosis, die an einer begrenzten Anzahl älterer Patienten durchgeführt wurde, deutet darauf hin, dass die maximalen Plasmakonzentra­tionen von Ramiprilat und die AUC für Ramiprilat bei älteren Patienten höher sind. Die mittlere maximale Plasmakonzentration und Halbwertszeit von Ramipril im

Serum waren bei älteren Probanden etwas höher als bei Jüngeren. Auch die Urinausscheidung schien sich nicht von der jüngerer Probanden zu unterscheiden. Somit waren die pharmakokinetischen Daten von Ramipril und Ramiprilat bei geriatrischen Patienten (65–76 Jahre alt) ähnlich wie die entsprechenden Ergebnisse bei jüngeren, gesunden Probanden. Es wurde jedoch auch über höhere zirkulierende Konzentrationen von Ramiprilat bei älteren Probanden (Durchschnittsalter 77 Jahre, Spanne 61 bis 84 Jahre) trotz scheinbar normaler Nierenfunktion im Vergleich zu jüngeren Probanden (Altersbereich 21 bis 30 Jahre) berichtet.

Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Profil von Ramipril wurde bei 30 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie im Alter von 2–16 Jahren und einem Körpergewicht ≥ 10 kg untersucht. Nach Dosen von 0,05 bis 0,2 mg/kg wurde Ramipril schnell und umfangreich zu Ramiprilat metabolisiert. Maximale Plasmaspiegel von Ramiprilat traten innerhalb von 2 bis 3 Stunden auf. Die Ramiprilat-Ausscheidung korrelierte stark mit dem Logarithmus des Körpergewichts (p < 0,01) und mit der Dosis (p < 0,001). Die Clearance und das Verteilungsvolumen stiegen mit steigendem Kindesalter bei jeder Dosisgruppe an. Die Dosis von 0,05 mg/kg führte bei Kindern zu einer vergleichbaren Wirkstoffexposition wie 5 mg Ramipril bei Erwachsenen. Die Dosis von 0,2 mg/kg resultierte bei Kindern in einer höheren Wirkstoffexposition als die für Erwachsene empfohlene Maximaldosis von 10 mg pro Tag.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Ramipril wurde bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg untersucht. Der maximale Plasmaspiegel von Ramipril betrug 57,0 ± 26,8 ng/ml nach 1,4 h; t1/2 betrug 2,4 ± 1,2 h. Der Spitzenwert von Ramiprilat betrug 27,9 ± 24 ng/ml nach 4,6 h; t1/2 für den Wirkstoff betrug 6 ± 4,2 h. Die Gesamtwiederfindung von Ramipril und Metaboliten im Urin betrug im Durchschnitt 39 ± 17.5% innerhalb von 96 Stunden. Bei allen Patienten wurde eine 95%ige Hemmung der ACE-Aktivität beobachtet, und die 80%ige Hemmung hielt 24 Stunden an. Die Plasmaspiegel des Arzneimittels und des aktiven Metaboliten waren höher und blieben länger messbar, wobei die Hemmung der ACE-Aktivität nachhaltiger war als bei gesunden Probanden. Die Bildung des aktiven Metaboliten Ramiprilat war nicht vermindert, aber sie war verzögert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine niedrige Dosis für diese Patienten angemessen sein kann, wobei eine individuelle Titration mit niedrigeren Dosen (1,25–2,5 mg) zu Beginn erfolgen sollte, und dass Dosen über 5 mg nur selten erforderlich sein dürften.

Ethnische Unterschiede

Die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe im Allgemeinen geringer als bei nicht-schwarzen Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

5.3

Präklinische Daten lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität oder Karzinogenität keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.

In reproduktionsto­xikologischen Studien hatte Bisoprolol keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder andere allgemeine Ergebnisse der Fortpflanzung.

Wie von anderen β-Blockern bekannt, zeigten sich für Bisoprolol bei hohen Dosen maternal-(herabgesetzte Futteraufnahme und Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Effekte (erhöhte Zahl von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung), aber keine teratogenen Wirkungen.

Die orale Verabreichung von Ramipril hat sich bei Nagetieren und Hunden als nicht akut toxisch erwiesen. Studien mit chronischer oraler Verabreichung wurden an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Bei allen 3 Spezies wurden Hinweise auf Plasmaelektro­lytverschiebun­gen und Veränderungen des Blutbildes gefunden. Als Ausdruck der pharmakodynamischen Aktivität von Ramipril wurde bei Hunden und Affen ab einer Tagesdosis von 250 mg/kg/d eine ausgeprägte Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparates festgestellt. Ratten, Hunde und Affen vertrugen Tagesdosen von 2, 2,5 bzw.

8 mg/kg/d ohne schädliche Wirkungen. Irreversible Nierenschäden wurden bei sehr jungen Ratten beobachtet, die eine Einzeldosis Ramipril erhielten.

Reproduktionsto­xikologische Studien an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine teratogenen Eigenschaften.

Die Fruchtbarkeit wurde weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

Die Verabreichung von Ramipril an weibliche Ratten während der Fötalperiode und der Laktation führte bei den Nachkommen bei täglichen Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht oder mehr zu irreversiblen Nierenschäden (Erweiterung des Nierenbeckens).

Umfangreiche Mutagenitätstests mit verschiedenen Testsystemen ergaben keinen Hinweis darauf, dass Ramipril mutagene oder genotoxische Eigenschaften besitzt.

Bewertung der Umweltrisiken

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol enthält bekannte Wirkstoffe, Bisoprolol und Ramipril. Ramipril HEXAL plus Bisoprolol wird als direkter Ersatz für einzelne Dosen von Bisoprolol und Ramipril verschrieben, so dass es zu keiner Erhöhung der Umweltexpositi­on kommt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1

Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat Poly(vinylalkohol)

Croscarmellose-Natrium (E 468) Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.) Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogen­phosphat Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug (AquaPolish P yellow):

Hypromellose (E 464)

Hyprolose (2910) (E 463)

Mittelkettige Triglyceride

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Kapselhülle:

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 5 mg/5 mg, 5 mg/2,5 mg

Gelatine, Titandioxid, Eisen(III)-oxid

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/5 mg, 5 mg/5 mg, 5 mg/2,5 mg, 2,5 mg/2,5 mg

Gelatine, Titandioxid, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/2,5 mg, 2,5 mg/2,5 mg

Gelatine, Titandioxid, Chinolingelb

Drucktinte:

Schellack (E 904)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglykol

Konzentrierte Ammoniak-Lösung

Kaliumhydroxid

6.2

Nicht zutreffend

6.3

2 Jahre

6.4

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5

Blisterpackungen aus BOPA/ALU/PVC-Laminat und Aluminiumfolie

Die Blister und die Packungsbeilage sind in einem Umkarton verpackt.

Packungen mit 10, 30, 60 und 100 Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908–0 Telefax: (08024) 908–1290 E-Mail:

8.

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 2,5 mg/2,5 mg Hartkapseln 7003254.00.00

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/2,5 mg Hartkapseln 7003255.00.00

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 5 mg/5 mg Hartkapseln 7003256.00.00

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/5 mg Hartkapseln 7003257.00.00

Ramipril HEXAL plus Bisoprolol 10 mg/10 mg Hartkapseln 7003258.00.00

9.

03. Juli 2023

10.

Juli 2023