Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Rasagea 1 mg Tabletten
1. bezeichnung des arzneimittels
Rasagea® 1 mg Tabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Tablette enthält 1 mg Rasagilin (als Rasagilintartrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Tablette
Weiße bis annähernd weiße, runde (7 mm Durchmesser), leicht nach außen gewölbte Tabletten mit abgeschrägten Kanten und möglicherweise sichtbaren dunklen Flecken.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Rasagea wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit (PK) als Monotherapie (ohne Levodopa) oder als Zusatztherapie (mit Levodopa) bei Patienten mit End-of-dose-Fluktuationen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Rasagilin beträgt 1 mg (eine Tablette Rasagea) einmal täglich mit oder ohne Levodopa.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Rasagilin darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion sollte vermieden werden. Vorsicht ist bei der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion geboten. Bei Patienten, deren eingeschränkte Leberfunktion von einer leichten zu einer mittelschweren Form fortschreitet, ist Rasagilin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ra-sagea bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es gibt im Anwendungsge-
biet Parkinson-Krankheit keinen relevanten Nutzen von Rasagea bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Einnahme von Rasagea kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).
Gleichzeitige Behandlung mit anderen Mo-noaminoxidase-(MAO)-Hemmern (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel und Naturheilmittel, z.B. Johanniskraut) oder Pethidin (siehe Abschnitt 4.5). Mindestens 14 Tage müssen zwischen dem Absetzen von Rasagilin und der Einleitung einer Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin liegen.
Stark eingeschränkte Leberfunktion.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung gleichzeitige anwendung von rasagilin mit anderen arzneimitteln
schreitet, ist Rasagilin abzusetzen (siehe Abschnitt 5.2).
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
MAO-Hemmer
Rasagilin ist kontraindiziert zusammen mit anderen MAO-Hemmern (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel und Naturheilmittel, z.B. Johanniskraut), da das Risiko einer nicht-selektiven MAOHemmung besteht, die zu hypertonen Krisen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).
Pethidin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Pethidin und MAO-Hemmern, einschließlich eines anderen selektiven MAO-B-Hemmers, wurden schwere unerwünschte Wirkungen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Pethidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Sympathomimetika
Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Sympathomimetika ist über Wechselwirkungen zwischen diesen Arzneimitteln berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Sympathomimetika, z.B. solchen, die in schleimhautabschwellenden Arzneimitteln zur nasalen und oralen Anwendung enthalten sind, oder mit Arzneimitteln gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Dextromethorphan
Bei gleichzeitiger Anwendung von Dextromethorphan und nicht-selektiven MAO-Hemmern ist über Arzneimittelwechselwirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die Anwendung von Rasagilin zusammen mit Dextromethorphan nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
SNRI/SSRI/tri- und tetrazyklische Antidepressiva
Die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Zur gleichzeitigen Anwendung von Ra-sagilin und selektiven SerotoninWiederaufnahmehemmern (SSRI)/ selektiven Serotonin-NoradrenalinWiederaufnahmehemmern (SNRI) in klinischen Studien siehe Abschnitt 4.8.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI, SNRI, trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern sind
schwere unerwünschte Wirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin sollten Antidepressiva daher mit Vorsicht angewendet werden.
Wirkstoffe mit Einfluss auf die CYP1A2-Aktivität
Studien in vitro haben gezeigt, dass Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) das hauptsächlich für die Verstoffwechselung von Rasagilin verantwortliche Enzym ist.
CYP1A2-Hemmer
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ra-sagilin und Ciprofloxacin (einem CYP1A2-Hemmer) nimmt die AUC von Rasagilin um 83 % zu. Die gleichzeitige Gabe von Rasagilin und Theophyllin (einem CYP1A2-Substrat) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen. Folglich können starke CYP1A2-Hemmer eine Wirkung auf die Plasmaspiegel von Rasagilin haben und sollten mit Vorsicht angewendet werden.
CYP1A2-Induktoren
Bei Patienten, die rauchen, besteht das Risiko einer Verminderung der Plasmaspiegel von Rasagilin infolge der Induktion des metabolisierenden Enzyms CYP1A2.
Andere Cytochrom-P450-Isoenzyme Studien in vitro zeigten, dass Rasagilin in einer Konzentration von 1 Mikrogramm/ml (entspricht einem Spiegel, der 160-mal höher ist als die durchschnittliche Cmax ~ 5,98,5 ng/ml bei Parkinson-Patienten nach mehrfacher Gabe von 1 mg Rasagilin) die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP4A nicht hemmte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Ra-sagilin in therapeutischen Konzentrationen klinisch signifikante Interferenzen mit Substraten dieser Enzyme verursacht (siehe Abschnitt 5.3).
Levodopa und andere Arzneimittel gegen die Parkinson-Krankheit
Bei Parkinson-Patienten unter Rasagilin als Zusatztherapie zu einer chronischen Levodopa-Behandlung hatte die LevodopaBehandlung keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Clearance von Rasagilin.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ra-sagilin und Entacapon war die Clearance von oral appliziertem Rasagilin um 28 % erhöht.
Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung
Die Ergebnisse von fünf TyraminExpositionsstudien (an freiwilligen Proban-
den und Parkinson-Patienten) und die Messergebnisse einer nach den Mahlzeiten zuhause durchgeführten Blutdruckkontrolle (von 464 Patienten, die über sechs Monate ohne Tyramin-Einschränkungen mit 0,5 oder 1 mg Rasagilin pro Tag oder Placebo als Zusatztherapie zu Levodopa behandelt wurden) sowie die Tatsache, dass in klinischen Studien, die ohne eingeschränkte Aufnahme von Tyramin durchgeführt wurden, keine Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung mitgeteilt wurde, zeigen, dass Rasagilin risikolos ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyramin mit der Nahrung angewendet werden kann.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Rasagilin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Rasagilin während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Präklinische Daten ergaben Hinweise darauf, dass Rasagilin zu einer Beeinträchtigung der Prolactinausschüttung und folglich zu einer Hemmung der Laktation führen kann.
Es ist nicht bekannt, ob Rasagilin in die Muttermilch übergeht. Bei Anwendung von Rasagilin bei einer stillenden Mutter ist Vorsicht geboten.
Fertilität
Es liegen keine Daten vom Menschen zur Wirkung von Rasagilin auf die Fertilität vor. Präklinische Daten ergaben Hinweise darauf, dass Rasagilin die Fertilität nicht beeinflusst.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
ge Tagesschläfrigkeit (Hypersomnie, Lethargie, Sedierung, Schlafattacken, Somnolenz, plötzliches Einschlafen) auftreten. Ein ähnliches Muster von übermäßiger Tagesschläfrigkeit wurde seit der Markteinführung mit Rasagilin berichtet.
Es wurde von Fällen berichtet, in denen Patienten unter Rasagilin und anderen dopami nergen Arzneimitteln während der Verrichtung von Alltagsaktivitäten eingeschlafen sind. Obwohl viele dieser Patienten während der Behandlung mit Rasagilin zusammen mit anderen dopaminergen Arzneimitteln von Somnolenz berichteten, gaben einige Patienten an, vor dem Ereignis keinerlei Warnzeichen wie z. B. übermäßige Schläfrigkeit bemerkt und sich unmittelbar vor dem Ereignis wach gefühlt zu haben. Einige dieser Ereignisse wurden mehr als ein Jahr nach Beginn der Behandlung berichtet.
Halluzinationen
Morbus Parkinson wird mit Symptomen wie Halluzinationen und Verwirrtheitszuständen in Verbindung gebracht. Seit Markteinführung wurden diese Symptome auch bei Parkinson-Patienten beobachtet, die mit Rasagilin behandelt wurden.
Serotonin-Syndrom
In den klinischen Rasagilin-Studien war die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin oder Fluvoxamin und Rasagilin nicht gestattet. Folgende Antidepressiva und Dosierungen waren jedoch in den Rasagilin-Studien erlaubt: Amitriptylin ≤ 50 mg/Tag, Trazodon ≤ 100 mg/Tag, Citalopram ≤ 20 mg/Tag, Sertralin ≤ 100 mg/Tag und Paroxetin ≤ 30 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.5).
Seit Markteinführung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Antidepressiva, Pethidin, Tramadol, Methadon oder Propoxyphen und Rasagilin behandelt wurden, von Fällen eines potentiell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms in Verbindung mit Agitiertheit, Verwirrungszuständen, Rigidität, Pyrexie und Myoklonus berichtet.
Malignes Melanom
In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Hautmelanomen 2/380 (0,5 %) unter Rasagilin 1 mg als Zusatztherapie zu einer Behandlung mit Levodopa und 1/388 (0,3 %) in der Placebogruppe. Seit der Markteinführung wurden weitere Fälle maligner Melanome berichtet. Diese Fälle wurden in allen Berichten als schwerwiegend eingestuft.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Symptome
Überdosierung: Symptome, die nach einer Überdosis Rasagilin in Dosisbereichen zwischen 3 mg und 100 mg berichtet wurden, beinhalteten Hypomanie, hypertensive Krise und Serotonin-Syndrom.
Eine Überdosis kann mit einer signifikanten Hemmung sowohl von MAO-A als auch von MAO-B verbunden sein. Im Rahmen einer Einzeldosis-Studie erhielten gesunde Freiwillige 20 mg pro Tag und in einer zehntägigen Studie erhielten gesunde Freiwillige 10 mg pro Tag. Die beobachteten Nebenwirkungen waren leichter oder mittelschwerer Natur und wiesen keinen Zusammenhang mit der Rasagilin-Behandlung auf. In einer Dosis-Eskalations-Studie an Patienten unter chronischer LevodopaTherapie, die 10 mg Rasagilin pro Tag erhielten, wurden unerwünschte kardiovaskuläre Nebenwirkungen (einschließlich Hypertonie und orthostatische Hypotonie) berichtet, die nach Absetzen der Behandlung abklangen. Diese Symptome können jenen ähneln, die unter nicht-selektiven MAO-Hemmern beobachtet werden.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosis sind die Patienten zu überwachen, und es ist eine entsprechende symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: anti-parkinson-mittel, monoaminoxidase-b-hemmer
rung der durchschnittlichen Anzahl Stunden, die während des Tages im „OFF“-Stadium verbracht wurden, zwischen Ausgangswert und Behandlungsperiode (ermittelt aus „24-Stunden“-Tagebüchern, die an jeweils 3 Tagen vor jeder Studienvisite ausgefüllt wurden).
In Studie II betrug die mittlere Differenz in Bezug auf die Anzahl Stunden, die im „OFF“-Stadium verbracht wurden, im Vergleich zu Placebo –0,78 h, 95 % CI [-1,18, –0,39], p=0,0001. Die durchschnittliche tägliche Gesamtabnahme der OFF-Zeit in der Entacapon-Gruppe (-0,80 h, 95 % CI [1,20, –0,41], p<0,0001) war derjenigen in der mit Rasagilin 1 mg behandelten Gruppe ähnlich. In Studie III betrug die mittlere Differenz im Vergleich zu Placebo –0,94 h, 95 % CI [-1,36, –0,51], p<0,0001. Auch in der mit Rasagilin 0,5 mg behandelten Gruppe kam es zu einer statistisch signifikanten Besserung gegenüber Placebo, das Ausmaß der Besserung war jedoch geringer. Die Robustheit der Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt wurde durch eine Reihe zusätzlicher statistischer Modelle bestätigt und an drei Kollektiven (ITT, nach Protokoll und die Studie beendende Patienten) nachgewiesen.
Zu den sekundären Zielparametern für die Wirksamkeit zählten die Gesamtbeurteilung der Besserung durch den Studienarzt, die Scores der Subskala der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) im „OFF“-Stadium und das motorische UPDRS-Ergebnis in der ON-Phase. Rasagilin zeigte einen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikanten Nutzen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption
Rasagilin wird rasch resorbiert und erreicht innerhalb von ca. 0,5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit einer Rasagilin-Einzeldosis beträgt ca. 36 %.
Nahrung hat keinen Einfluss auf die Tmax von Rasagilin, wenn auch Cmax und Exposition (AUC) um rund 60 % bzw. 20 % vermindert sind, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Da die AUC nicht wesentlich beeinflusst wird, kann Rasagilin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis Ra-sagilin beträgt 243 l. Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Rasagilin beträgt die Plasmaproteinbindung ungefähr 60 bis 70 %.
Biotransformation
Vor der Ausscheidung wird Rasagilin fast vollständig in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel von Rasagilin verläuft über zwei Hauptwege: N-Dealkylierung und/oder Hydroxylierung, wobei 1-Aminoindan, 3-Hydroxy-N-propargyl-1-aminoindan und 3-Hydroxy-1-aminoindan entstehen.
In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass beide Stoffwechselwege von Rasagilin vom Cy-tochrom-P450-System abhängig sind und CYP1A2 das hauptsächlich am Rasagilin-Metabolismus beteiligte Isoenzym ist. Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass die Konjugation von Rasagilin und seinen Metaboliten ebenfalls ein wichtiger Eliminationsweg ist, wobei Glucuronide gebildet werden. Experimente ex vivo und in vitro zeigten, dass Rasagilin wichtige CYP450-Enzyme weder hemmt noch induziert (siehe Abschnitt 4.5).
Elimination
Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Ra-sagilin erfolgt die Elimination in erster Linie über den Harn (62,6 %) und in zweiter Linie über die Faeces (21,8 %); insgesamt wurden über einen Zeitraum von 38 Tagen 84,4 % der Dosis wiedergefunden. Weniger als 1% Rasagilin wird unverändert über den Harn ausgeschieden.
Linearität/Nicht-Linearität
Rasagilin zeigt bei Parkinson-Patienten im Bereich von 0,5–2 mg ein Dosis-lineares pharmakokinetisches Verhalten. Seine terminale Halbwertszeit beträgt 0,6–2 Stunden.
Eingeschränkte Leberfu nktion
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC und Cmax um 80 % bzw. 38 % erhöht. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wiesen einen Anstieg der AUC und Cmax um 568 % bzw. 83 % auf (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die pharmakokinetischen Parameter von Rasagilin waren bei Patienten mit leicht (CLcr 50–80 ml/Min.) bzw. mittelschwer (CLcr 30–49 ml/Min.) eingeschränkter Nierenfunktion denjenigen von gesunden Personen vergleichbar.
Ältere Patienten
Das Alter hat nur geringfügigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rasagilin bei älteren Patienten (> 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 präklinische daten zur sicherheit basierend auf den konventionellen studien zur sicherheitspharmakologie, toxizität bei wiederholter gabe, reproduktions- und entwicklungstoxizität, genotoxizität und zum kanzerogenen potential lassen die präklinischen daten keine besonderen gefahren für den menschen erkennen.
Rasagilin wies in vivo und in verschiedenen In-vitro-Testsystemen anhand von Bakterien oder Hepatozyten kein genotoxisches Potenzial auf. Bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung induzierte Rasagilin eine Zunahme von Chromosomenaberrationen bei Konzentrationen mit übermäßiger Zytotoxizität, die unter klinischen Anwendungsbedingungen nicht erreichbar sind.
Rasagilin war bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die dem 84– bis 339fachen der erwarteten Plasmaexpositionen beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprach, nicht karzinogen. Bei Mäusen wurden bei systemischen Exposi-tonen, die dem 144– bis 213-fachen der erwarteten Plasmaexposition beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprachen, erhöhte Inzidenzen kombinierter bronchiolärer/alveolärer Adenome und/oder Karzinome beobachtet.
6. pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile mikrokristalline cellulose vorverkleisterte stärke (mais) hochdisperses siliciumdioxid talkum
Stearinsäure (Ph.Eur.)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Tel.: (04721) 606–0
Fax: (04721) 606–333
E-Mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 94280.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
26. Juni 2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Oktober 2019