Revasc - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 15 mg Desirudin.

Eine Durchstechflasche enthält nach Rekonstitution 15 mg** Desirudin pro 0,5 ml.

Desirudin besteht aus einem einkettigen Polypeptid aus 65 Aminosäureresten mit 3 Disulfidbrücken.

* hergestellt mittels rekombinanter DNS Technologie aus Hefezellen.

** Entspricht ca. 270.000 Antit­hrombin Einheiten (ATU) oder 18.000 ATU pro mg Desirud dem WHO Second International Standard für alpha-Thrombin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Weißes Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe tiefer Beinvenenthrombosen bei Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersat­zoperation unterziehen.

4. 2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Revasc sollte unter der Leitung eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahren ist. Die Anleitung für die Zubereitung von Revasc ist in Abschnitt 6.6 zu finden.

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Als Dosis werden 2-mal täglich 15 mg empfohlen. Die erste Injektion ist 5 – 15 Minuten vor der Operation, im Fall einer Regionalanästhesie jedoch erst nach deren Einleitung zu geben. Nach der Operation wird die Behandlung mit Desirudin 2-mal täglich über 9 Tage bis maximal 12 Tage fortgesetzt; wenn der Patient vorher wieder voll mobilisiert ist, endet die Behandlung entsprechend früher. Zurzeit liegen keine klinischen Erfahrungen vor, die eine Anwendung von Desirudin über 12 Tage hinaus begründen.

Die Verabreichung erfolgt subkutan, vorzugsweise in die Bauchfalte. Die Injektionen sollten abwechselnd an mindestens vier verschiedenen Stellen vorgenommen werden.

Kinder

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Desirudin ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, entsprechend einem Serumkreatinin­spiegel > 2,5 mg/dl oder 221 ^mol/l; siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert. Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance zwischen 31 und 90 ml/min; siehe Abschnitt 4.4) ist die aktivierte partielle ThromboplastinZeit (aPTT) zu überwachen.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Desirudin ist bei schweren Leberfunktion­sstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei

Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.4) wird eine Überwachung der aPTT empfohlen.

4. 3 gegenanzeigen

Desirudin ist kontraindiziert bei Patienten

– mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile

– mit aktiver Blutung und/oder irreversiblen Koagulationsstörun­gen

– mit schweren Nieren- und Leberfunktion­sstörungen

– in der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

– bei schwerer unkontrollierter Hypertonie und subakuter bakterieller

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die an

Warnhinweise

Anaphylaxis: Revasc kann allergische Reaktionen verursachen, einschließlich Anaphylaxis und Schock (siehe Abschnitt 4.8). Tödliche anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die in einer zweiten oder späteren Folgetherapie eine Hirudin-Behandlung erhielten. Obwohl unter Desirudin keine tödlich verlaufenen Reaktionen gemeldet worden sind, müssen vor einer Reexposition mit Revasc alternative Behandlungsmöglichke­iten in Betracht gezogen werden. Da diese Reaktionen immunologisch vermittelt sind, können Patienten, die schon einmal Hirudin oder ein HirudinAnalogon erhalten haben, besonders gefährdet sein. Der Behandlungsbeginn mit Revasc sollte nur in einer Umgebung durchgeführt werden, in der vollständige medizinische Hilfe verfügbar ist und eine Behandlung anaphylaktischer Reaktionen möglich ist. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass sie Revasc erhalten haben.

Desirudin sollte wegen der Gefahr der Entstehung eines lokalen Hämatoms nicht intramuskulär verabreicht werden.

Desirudin sollte bei Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht gegeben werden, z. B. bei weniger als einen Monat zurückliegenden größeren Operationen, Biopsien oder Punktionen eines nicht komprimierbaren Gefäßes; bei Vorliegen eines hämorrhagischen Insults, einer intrakraniellen oder intraokularen Blutung einschließlich diabetischer (hämorrhagischer) Retinopathie in der Anamnese; bei einem zerebralen ischämischen Ereignis (z. B. Insult, TIA) innerhalb der letzten 6 Monate, bei bekannter Blutgerinnungsstörung (angeboren oder erworben, z. B. Hämophilie, Lebererkrankung) oder einer gastrointestinalen oder pulmonalen Blutung innerhalb der letzten 3 Monate.

Vorsichtsmaßnah­men

Wenn Desirudin bei Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko, leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen und/oder leichten bis mäßigen Nierenfunktion­sstörungen verabreicht wird, ist die aPTT zu überwachen. Der Maximalwert darf das Doppelte des Ausgangswertes nicht überschreiten. Falls erforderlich, ist die Desirudinbehandlung zu unterbrechen, bis die aPTT auf weniger als das Doppelte des Ausgangswertes absinkt. Dann kann die Desirudinbehandlung in verminderter Dosierung wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten unter Behandlung mit Antikoagulanzien und/oder Plättchenaggre­gationshemmern und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika ist Desirudin mit Vorsicht anzuwenden. Der Patient ist auf Blutungszeichen hin zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5). Der gleichzeitige Gebrauch von Desirudin und Thrombolytika sowie Ticlopidin wurde bei diesen Patienten nicht untersucht.

Die blutgerinnungshem­mende Wirkung von Desirudin ist schwer antagonisierbar. Die aPTT kann jedoch durch intravenöse Verabreichung von DDAVP (Desmopressin) verkürzt werden.

Labortests: Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist bei Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko und/oder Leber- oder Nierenfunktion­sstörungen zu überwachen. Die maximale aPTT darf das Doppelte des Ausgangswertes nicht überschreiten. Falls erforderlich, ist die Desirudinbehandlung zu unterbrechen, bis die aPTT auf weniger als das Doppelte des Ausgangswertes absinkt. Dann kann die Desirudinbehandlung in verminderter Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Alle Arzneimittel, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können, sollten vor Beginn der Desirudinbehandlung abgesetzt werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht zu vermeiden ist, muss eine enge klinische Überwachung und Kontrolle von Laborparametern erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Prophylaxe ist eine Begleitbehandlung mit Heparin-haltigen Arzneimitteln (unfraktioniertes bzw. niedermolekulares Heparin) und Dextranen nicht zu empfehlen. Es konnte gezeigt werden, dass sich die Wirkungen von Desirudin und unfraktioniertem Heparin hinsichtlich der aPTT-Verlängerung addieren (siehe Abschnitt 4.4).

aPTT-Verlängerung addieren (siehe Abschnitt 4.4).

Wie andere Antikoagulanzien ist Desirudin bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die

Plättchenfunktion beeinflussen, mit Vorsicht anzuwenden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika, Ticlopidin und Clopidogrel, Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten (Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban) und Iloprost.

Wenn ein Patient von einer Behandlung mit oralen Antikoagulanzien auf Desirudin oder von Desirudin auf orale Antikoagulanzien umgestellt wird, ist die blutgerinnungshem­mende Aktivität mit entsprechenden Methoden eng zu überwachen. Diese Aktivität ist bei der Erhebung des Gesamtgerinnun­gsstatus des Patienten während der Umstellung zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.2).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Desirudin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.Revasc ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Desirudin in die Muttermilch übergeht. Stillenden Müttern ist daher anzuraten, abzustillen oder andere Arzneimittel zu verwenden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Revasc hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die meisten der in den kontrollierten klinischen Prüfungen mit Desirudin 2-mal tägl. 15 mg und einer Standarddosis unfraktionierten Heparins aufgetretenen unerwünschten Ereignisse sind auf die Hüftoperation selbst und die Wirkungsweise der beiden untersuchten Substanzen zurückzuführen. Wie bei anderen Antikoagulanzien treten am häufigsten Blutungen auf.

Die folgenden Arzneimittel-bedingten unerwünschten Reaktionen sind nach Organsystem geordnet und innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad als häufig (>1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100) und selten ( >1/10.000 bis <1/1.000) angegeben:

Untersuchungen

Gelegentlich: Anstieg der Serumtransaminasen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Übelkeit

Gelegentlich: Bluterbrechen, Erbrechen, Obstipation.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Hämaturie, Harnretention.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes Gelegentlich: Hautausschlag, Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Gelegentlich: Hypokaliämie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich: Harnwegsinfektion, Zystitis

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Wundsekretion

Gelegentlich: Wundheilungsstörun­gen.

Gefässerkrankun­gen

Häufig: Hypotonie, tiefe Thrombophlebitis

Gelegentlich: Nasenbluten, Hypertonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Verhärtungen an der Injektionsstelle, Hämatome, Beinödeme

Gelegentlich: Beinschmerzen, Schmerzen, Bauch- und Brustschmerzen

Erkrankungen des Immunsystems

Unerwünschte Reaktionen, die unabhängig vom Kausalzusammenhang in klinischen Prüfungen berichtet wurden, waren Blutungen, Oligurie, hohes Fieber und Gelenkluxation.

Während der Überwachung nach Markteinführung wurde selten über schwer wiegende Blutungen (einzelne davon tödlich) sowie selten über nicht-tödliche anaphylaktische/a­naphylaktoide Reaktionen, die zum Schock führten, berichtet.

4.9 überdosierung

Zu Desirudin gibt es kein Antidot. Eine Überdosierung mit Desirudin könnte zu Blutungskompli­kationen führen. In solchen Fällen ist Desirudin abzusetzen. Falls erforderlich, können Plasmaexpander und/oder eine Bluttransfusion eingesetzt werden.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antikoagulanz, ATC-Code: B01AE01

Wirkmechanismus

Desirudin ist ein hochpotenter, selektiver Hemmer von frei zirkulierendem und in einem Gerinnsel gebundenem Thrombin. Nach subkutaner (s.c.) Injektion von 2-mal tägl. 15 mg Desirudin ist ein um den Faktor 1,4 des Ausgangswerts verlängerter Mittelwert der maximalen aPTT festzustellen. In therapeutischen Serumkonzentra­tionen hat die Substanz keine Wirkung auf andere Enzyme des Blutgerinnungssys­tems, wie Faktor IXa, Xa, Kallikrein, Plasmin, tPA oder aktiviertes Protein C. Es hat gleichfalls keinen Einfluss auf andere Serinproteasen, wie die Verdauungsenzyme Trypsin oder Chymotrypsin, oder auf die Komplementakti­vierung über klassische oder alternative Wege.

In zwei kontrollierten, doppelblinden klinischen Prüfungen wurden bei Patienten unter Desirudin 15 mg s.c. 2-mal tägl. (n=370) im Vergleich zu Patienten, die eine Standarddosis unfraktionierten Heparins erhielten (n=396),insgesamt halb so viele thromboembolische Ereignisse beobachtet (p < 0,0001). Proximale tiefe Beinvenenthrombosen traten unter Heparin fünfmal so häufig auf (p < 0,0001). Bisher liegen klinische Daten ausschließlich zu Hüftoperationen vor.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die blutgerinnungshem­menden Eigenschaften von Desirudin zeigen sich in dessen Fähigkeit, die Gerinnungszeit von menschlichem Plasma oder Rattenplasma zu verlängern, unabhängig davon, ob dies direkt (Thrombinzeit) oder intrinsisch (aPTT) oder extrinsisch (PT) induziert wird. Desirudin zeigt keine profibrinolytische Aktivität.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die mittlere Resorptionsdauer für subkutan verabreichtes Desirudin beträgt bei Dosen von 0,1, 0,3 und 0,5 mg/kg 4,1 bzw. 4,5 bzw. 5,4 Stunden (Gesamtmittelwert = 4,6 Stunden). Die mittleren AUC-Werte zeigen eine vollständige Resorption an.

Nach Verabreichung subkutaner Einzeldosen von 0,1 bis 0,75 mg/kg stiegen die Plasmakonzentra­tionen von Desirudin rasch (zwischen 1 und 3 Stunden ) auf Maximalwerte (Cmax) an. Sowohl Cmax als auch die AUC zeigen ein dosisproportionales Verhalten.

Verteilung

Desirudin verteilt sich im extrazellulären Raum dosisunabhängig mit einem Verteilungsvolumen von 0,25 l/kg im Steady-State.

Stoffwechsel und Elimination

Desirudin wird rasch aus dem Plasma eliminert; in der ersten Phase werden innerhalb von 2 Stunden nach Injektion ca. 90 % eines i.v. Bolus aus dem Blut entfernt. Es folgt eine langsamere terminale Eliminationsphase mit einer dosisunabhängigen mittleren terminalen Halbwertszeit von 2 – 3 Stunden. Die mittlere Verweildauer beträgt 1,7 – 2 Stunden nach i.v. Injektion und 6 – 7 Stunden nach s.c. Injektion.

Die Gesamtausscheidung unveränderten Desirudins im Urin beläuft sich auf 40 – 50 % der verabreichten Dosis. Metaboliten, die ein oder zwei Aminosäuren weniger am C-terminalen Ende aufweisen, stellen einen geringen Teil der im Urin nachweisbaren Substanzen (< 7 %). In-vitro- und in-vivo -Daten aus Tiermodellen zeigen, dass Desirudin größtenteils über die Niere ausgeschieden un metabolisiert wird. Über die Leber scheint keine signifikante Elimination von Desirudin oder des Thrombin-Desirudin-Komplexes zu erfolgen.

Sowohl nach subkutaner, als auch nach intravenöser Verabreichung von Desirudin lag die Gesamtclearance für Desirudin im selben Bereich (ca. 1,95 – 2,20 ml/min/kg). Sie erwies sich als dosisunabhängig. Bei älteren Probanden sind die Werte für die Gesamtclearance und die renale Clearance im Vergleich zu jungen Probanden etwas vermindert. Diese Verminderung kann wahrscheinlich als nicht klinisch signifikant betrachtet werden und gibt damit keinen Anlass zur Dosisverminderung.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In reproduktionsto­xikologischen Untersuchungen an Tieren

ch Desirudin als teratogen.

Veränderungen zeigten sich in Form von Spina bifida beim Kaninchen und Omphalozele bei der Ratte. Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

rid

Wasser für Injektionszwecke.

6.1 Liste der sonstigen Bestan

Pulver:

Magnesi Natri

Lösungsmittel:

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Ko

Arzneimitteln gemischt werden.

itätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre.

Nach mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Produkt sofort verbraucht werden. Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender nach Anbruch für die Aufbewahrungsbe­dingungen und -dauer vor der Verwendung des Produktes verantwortlich, die in der Regel nicht länger als 24 Stunden bei einer Temperatur von 2 bis 8°C beträgt, wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Durchstechflasche und Ampulle im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedin­gungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

15 mg Pulver in einer Durchstechflasche (Glasart I) mit einem Verschluss (Butylgummi), der auf der Innenseite mit einem Film (Fluorpolymer) versehen ist und 0,5 ml Lösungsmittel in einer Ampulle (Glasart I).

Packung mit 1, 2 oder 10.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Zur Herstellung der wässrigen Lösung sind die 0,5 ml des mitgelieferten Mannitol-haltigen Lösungsmittels unter aseptischen Bedingungen der Durchstechflasche mit dem Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zuzufügen. Leicht schütteln. Die Substanz geht rasch in Lösung.

Es soll eine klare Lösung entstehen.

Die rekonstituierte Lösung sollte so schnell wie möglich verbraucht werden (siehe Abschnitt 6.3 oben).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Die fertige Lösung sollte nicht verwendet werden, wenn sie sichtbare Partikel enthält.

7. inhaber der zulassung

Canyon Pharmaceuticals Limi 7th Floor

52–54 Gracechurch Street

London EC3V 0EH

United Kingdom

8. Z

43/001 2 Durchstechflas­chen / 2 Ampullen mit Lösungsmittel

43/002 10 Durchstechflas­chen / 10 Ampullen mit Lösungsmittel EU/1/97/043/003 1 Durchstechflasche / 1 Ampulle mit Lösungsmittel