Rezolsta - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir (als Ethanolat) und 150 mg Cobicistat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Rosafarbene, ovale, 23 mm x 11,5 mm große Tablette mit Prägung „800“ auf der einen Seite und „TG“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

REZOLSTA ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahre und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) zugelassen. Die Entscheidung über eine Anwendung von REZOLSTA sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen besitzt.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahre und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg beträgt eine Tablette einmal täglich eingenommen mit dem Essen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Filmtablette REZOLSTA einmal täglich eingenommen mit dem Essen.

ART-vorbehandelte Patienten

Eine Filmtablette REZOLSTA einmal täglich zusammen mit dem Essen kann von antiretroviral vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4±Zellzahl von > 100 × 106 Zellen/l eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V.

Bei allen anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, ist die Therapie mit REZOLSTA nicht geeignet und ein anderes antiretrovirales Therapieregime sollte angewendet werden. Für Dosierungsempfeh­lungen, siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der anderen antiretroviralen Arzneimittel.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen

Falls die Einnahme von REZOLSTA vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von REZOLSTA zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte eine weitere Dosis REZOLSTA so bald wie möglich mit dem Essen eingenommen werden. Wenn ein Patient mehr als 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, muss der Patient bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt keine weitere Dosis REZOLSTA einnehmen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte REZOLSTA bei Patienten über 65 Jahre mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Darunavir und Cobicistat werden hepatisch metabolisiert. Separate Studien mit Darunavir/Ritonavir bzw. Cobicistat legen nahe, dass bei Patienten mit milder (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktion­sstörung keine Dosisanpassung benötigt wird, jedoch sollte REZOLSTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung liegen keine Daten vor. Schwere Leberfunktion­sstörungen könnten zu einer erhöhten Exposition von Darunavir und/oder Cobicistat führen und deren Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf REZOLSTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Eine Behandlung mit REZOLSTA sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Basierend auf der sehr geringen renalen Elimination von Cobicistat und Darunavir, sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen von REZOLSTA bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen notwendig. Darunavir, Cobicistat oder eine Kombination aus beiden wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, daher kann für diese Patienten keine Empfehlung ausgesprochen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für weitergehende Informationen, siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von REZOLSTA bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis

11 Jahren bzw. einem Körpergewicht < 40 kg sind nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Es liegen keine Daten vor. Aufgrund der Sicherheitsbedenken darf REZOLSTA nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Behandlung mit REZOLSTA während der Schwangerschaft führt zu einer geringen von Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb sollte während der Schwangerschaft keine Behandlung mit REZOLSTA begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Tablette muss als Ganzes geschluckt werden, damit die gesamte Dosis sowohl von Darunavir als auch von Cobicistat eingenommen wird. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tablette als Ganzes herunterzuschluc­ken, kann REZOLSTA mit einem Tablettenteiler in zwei Teile geteilt werden. Die gesamte Dosis sollte sofort nach dem Teilen eingenommen werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, REZOLSTA innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel den unten stehenden Arzneimitteln wegen eines möglichen Verlustes der therapeutischen Wirksamkeit (siehe

Abschnitt 4.5):

– Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin

– Rifampicin

– Lopinavir/Ritonavir

– Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln wie zum Beispiel den unten stehenden Produkten wegen der Möglichkeit schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen (si­ehe

Abschnitt 4.5):

– Alfuzosin

– Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

– Astemizol, Terfenadin

– Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktion­sstörung (sie­he

Abschnitt 4.5)

– Rifampicin

– Ergotderivate (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

– Cisaprid

– Dapoxetin

– Domperidon

– Naloxegol

– Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

– Elbasvir/Grazo­previr

– Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem

Midazolam, siehe Abschnitt 4.5)

– Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet, Avanafil

– Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

– Dabigatran, Ticagrelor

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationalen Leitlinien berücksichtigt werden.

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir bindet überwiegend an saures ai-Glycoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentration­sabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die ebenfalls stark an saures a1-Glycoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte REZOLSTA nicht angewendet werden, wenn eine oder mehrere DRV-RAMs, > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4±Zellzahl von < 100 × 106 Zellen/l vorhanden sind (siehe Abschnitt 4.2).

In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als > 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Schwangerschaft

Die Behandlung mit Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb sollte während der Schwangerschaft keine Behandlung mit REZOLSTA begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, sollte ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbar sind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen

Während des klinischen Entwicklungspro­gramms von Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde selten (< 0,1%) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. REZOLSTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Sulfonamid-Allergie

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. REZOLSTA sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität

Es wurde über arzneimittelin­duzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Therapie mit Darunavir/Ritonavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungspro­gramms (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationsthe­rapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktion­sstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Leberfunktion­sstörungen einschließlich schwerer hepatischer Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Ausgang. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinforma­tionen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit REZOLSTA durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der REZOLSTA-Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die REZOLSTA einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktion­sstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichke­it der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkran­kungen

Leberfunktion­sstörung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von REZOLSTA, Darunavir oder Cobicistat bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist REZOLSTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte REZOLSTA bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dieser Effekt auf das Serumkreatinin, der zu einer Verringerung der geschätzten Kreatinin-Clearance führt, muss berücksichtigt werden, wenn man REZOLSTA bei Patienten anwendet, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um über die weitere klinische Versorgung zu entscheiden, einschließlich einer Dosisanpassung der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Für weitergehende Informationen, siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat.

Eine Behandlung mit REZOLSTA soll bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, wenn für einen oder mehrere gleichzeitig angewendete(n) Wirkstoff(e) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaprotein­bindung von Darunavir und Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Hämophilie-Patienten

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroid­therapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonsti­tutionssyndrom (IRIS)

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii -Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii ). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelin­teraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.5).

REZOLSTA soll nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die ebenfalls eine pharmakokinetische Verstärkung benötigen, da keine Dosierungsempfeh­lungen für solche Kombinationen vorliegen. REZOLSTA soll nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die Ritonavir enthalten oder mit Therapieregimen, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten.

Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1. Wenn von Ritonavir auf Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker umgestellt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit REZOLSTA Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Dosis eines der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker titriert oder angepasst wurde.

Kinder und Jugendliche

REZOLSTA wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (3 bis 11 Jahre) nicht empfohlen. REZOLSTA soll nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

REZOLSTA enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da REZOLSTA Darunavir und Cobicistat enthält, werden die Wechselwirkungen, die mit REZOLSTA auftreten können, von den Wechselwirkungen bestimmt, die bei Darunavir (in Kombination mit Cobicistat oder mit niedrig dosiertem Ritonavir) oder bei Cobicistat identifiziert wurden. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Darunavir/Cobi­cistat, Darunavir/Ritonavir und mit Cobicistat wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Darunavir/Cobi­cistat beeinflusst werden

Darunavir ist ein CYP3A-Inhibitor, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und ein P-Glycoprotein- (P-gp-) Inhibitor. Cobicistat ist ein mechanismusba­sierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Cobicistat hemmt die Transporter P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Eine gleichzeitige Anwendung von Cobicistat mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 hemmt. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 oder P-gp (MDR1) induziert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Cobi­cistat und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert werden, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

REZOLSTA darf daher nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentra­tionen dieser aktiven

Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann. Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Wechselwirkun­gstabelle beschrieben.

Arzneimittel, die die Darunavir/Cobi­cistat-Exposition beeinflussen

Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und Cobicistat führt (z.B. Efavirenz, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe Abschnitt 4.3 und die nachfolgende Wechselwirkun­gstabelle).

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und Cobicistat führen (z.B. Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Wechselwirkun­gstabelle beschrieben.

REZOLSTA soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten. REZOLSTA soll nicht zusammen mit den einzelnen Komponenten von REZOLSTA (Darunavir oder Cobicistat) angewendet werden. REZOLSTA soll nicht zusammen mit einem antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt, da für diese Kombinationen keine Dosierungsempfeh­lungen vorliegen.

Wechselwirkun­gstabelle

Erwartete Wechselwirkungen zwischen REZOLSTA und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet und basieren auf bekannten Wechselwirkungen mit Darunavir/Rito­navir, Darunavir/Cobi­cistat und mit Cobicistat.

Das Wechselwirkun­gsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird; daraus können sich unterschiedliche Empfehlungen für die Anwendung von Darunavir mit einer Komedikation ergeben. In der nachfolgenden Tabelle ist angegeben, wenn die Empfehlungen für REZOLSTA von denen für Darunavir geboostert mit niedrig dosiertem Ritonavir abweichen. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von PREZISTA.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechsel­wirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit REZOLSTA angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel entsprechend dem Behandlungsgebiet

Wechselwirkung

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist nicht zu erwarten, dass Dolutegravir die Pharmakokinetik von REZOLSTA beeinflusst.

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Dolutegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Raltegravir	Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentra­tionen hervorrufen kann.	Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentra­tionen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich.
HIV-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptase­inhibitoren (NRTIs)
Didanosin 400 mg einmal täglich	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist keine mechanistische Interaktion zu erwarten.	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Didanosin ist ohne Dosisanpassungen möglich. Wenn Didanosin zusammen mit REZOLSTA angewendet wird, sollte Didanosin auf leeren Magen 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von REZOLSTA (das mit dem Essen eingenommen wird) eingenommen werden.
Tenofovirdiso­proxil Studie wurde mit Tenofovirdiso­proxilfumar at durchgeführt	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir erhöht. (P-Glycoproteinin­hibition)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Tenofovirdisoproxil ist ohne Dosisanpassungen möglich. Wird REZOLSTA mit Tenofovirdisoproxil kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden systemischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.
Emtricitabin/Te­nofovirala fenamid	Tenofoviralafenamid ^ Tenofovir t	In Kombination mit REZOLSTA beträgt die empfohlene Dosis von Emtricitabin/T enofoviralafenamid 200/10 mg einmal täglich.
Abacavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin	Basierend auf den unterschiedlichen Eliminationswegen der anderen NRTIs (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit REZOLSTA zu erwarten.	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit diesen NRTIs ist ohne Dosisanpassungen möglich.
HIV-Nicht-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptase­inhibitoren (NNRTIs)
Efavirenz	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Efavirenz die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Efavirenz wird nicht empfohlen. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.

Etravirin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Etravirin die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Etravirin wird nicht empfohlen. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.
Nevirapin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Nevirapin die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert (CYP3A-Induktion). Es wird erwartet, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Nevirapin erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Nevirapin wird nicht empfohlen. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.
Rilpivirin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Rilpivirin erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Rilpivirin ist ohne Dosisanpassungen möglich, da der erwartete Anstieg der Rilpivirin-Konzentrationen nicht als klinische relevant angesehen wird.
CCR5-ANTAGONISTEN
Maraviroc 150 mg zweimal täglich	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Maraviroc erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA beträgt die Dosierung von Maraviroc 150 mg zweimal täglich. Für weitere Details siehe Fachinformation von Maraviroc.
a1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST
Alfuzosin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Alfuzosin erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ANÄSTHETIKUM
Alfentanil	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Alfentanil erhöht.	Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig.
ANTACIDA
Aluminium-/Magnesiumhydroxid Calciumcarbonat	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist keine mechanistische Interaktion zu erwarten.	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Antacida ist ohne Dosisanpassungen möglich.
Koronarmittel/AN­TIARRHYTHMIKA
Disopyramid Flecainid systemisches Lidocain Mexiletin Propafenon	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Antiarrhythmika erhöht. (CYP3A und/oder CYP2D6 -Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antiarrhythmika mit REZOLSTA ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen.

Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin		Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Digoxin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Digoxin erhöht. (P-Glycoproteinin­hibition)	Bei Patienten unter REZOLSTA sollte die geringstmögliche Dosis von Digoxin verordnet werden. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen.
ANTIBIOTIKA
Clarithromycin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Clarithromycin die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöht (CYP3A-Inhibition). Die Konzentrationen von Clarithromycin könnten durch die gleichzeitige Anwendung mit REZOLSTA erhöht sein. (CYP3A-Inhibition)	Bei Kombination von Clarithromycin mit REZOLSTA ist Vorsicht geboten. Siehe Fachinformation von Clarithromycin für Dosierungsempfeh­lungen bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung.
ANTIKOAGULANTI­EN/THROMBOZYTE­NAGGREGATIONSHEM­MER
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban	Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit diesen Antikoagulantien die Konzentrationen der Antikoagulantien erhöhen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. (CYP3A- und/oder P-Glycoproteinin­hibition)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und diesen Antikoagulantien wird nicht empfohlen.
Dabigatran Ticagrelor	Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Dabigatran oder Ticagrelor die Konzentrationen des Thrombozytenag­gregationshem­mers erhöhen. (CYP3A- und/oder P-Glycoproteinin­hibition)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Dabigatran oder Ticagrelor ist kontraindiziert.
Clopidogrel	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Clopidogrel die Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindert, was zu einer Abnahme der gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führen kann.	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Clopidogrel wird nicht empfohlen. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenag­gregationshem­mer n empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder – Induktion betroffen sind (z.B. Prasugrel) (siehe Abschnitt 4.3).
Warfarin	Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Warfarin verändern.	Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit REZOLSTA wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass diese Antikonvulsiva die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindern. (CYP3A-Induktion)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und diesen Antikonvulsiva ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Clonazepam	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Konzentrationen von Clonazepam erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA und Clonazepam wird eine klinische Überwachung empfohlen.
ANTIDEPRESSIVA
Pflanzliches Arzneimittel Johanniskraut	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Johanniskraut die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion)	Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut mit REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Paroxetin Sertralin Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Antidepressiva erhöht. (CYP2D6– und/oder CYP3A-Inhibition) Frühere Daten mit Ritonavir-geboostertem Darunavir haben dagegen eine Verminderung der Plasmakonzentra­tionen dieser Antidepressiva gezeigt (unbekannter Mechanismus); das Letztere könnte Ritonavir-spezifisch sein. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Antidepressiva erhöht. (CYP2D6– und/oder CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit REZOLSTA wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.
ANTIDIABETIKA
Metformin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Metformin erhöht. (MATE1 -Inhibition)	Es wird eine sorgfältige Überwachung und eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten, die REZOLSTA anwenden, empfohlen.
ANTIEMETIKA
Domperidon	Nicht untersucht.	Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit REZOLSTA ist kontraindiziert.
ANTIMYKOTIKA
Clotrimazol Fluconazol Itraconazol Isavuconazol Posaconazol Voriconazol	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Antimykotika erhöht und diese Antimykotika die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöhen können. (CYP3A-Inhibition und/oder P-gp-Inhibition) Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA können die Plasmakonzentra­tionen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein.	Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg liegen. Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit REZOLSTA angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.

GICHTTHERAPEUTIKA
Colchicin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Colchicin erhöht. (CYP3A- und/oder P-Glycoproteinin­hibition)	Bei Patienten mit normaler Nierenoder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit REZOLSTA notwendig ist. Die Kombination von Colchicin und REZOLSTA bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ANTIMALARIAMITTEL
Artemether/Lu­mefantrin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Lumefantrin erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Artemether/Lu­mefantrin ist ohne Dosisanpassungen möglich; allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht angewendet werden.
MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN
Rifampicin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Rifampicin die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion)	Die Kombination von Rifampicin und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin	Basierend auf theoretischen Überlegungen	Die gleichzeitige Anwendung von
Rifapentin	ist zu erwarten, dass diese Mittel gegen Mykobakterien die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindern. (CYP3A-Induktion)	REZOLSTA und Rifabutin und Rifapentin wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich ist, beträgt die empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg dreimal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag). Eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und Uveitis ist angezeigt, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu bedenken, dass eine zweimal wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet und es dadurch zum Risiko einer Rifabutin-Resistenz und zu Therapieversagen kommen kann. Die offiziellen Leitlinien zur geeigneten Behandlung der Tuberkulose bei HIV-infizierten Patienten sollten berücksichtigt werden.
		Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.
ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vincristin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von REZOLSTA mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.
Everolimus Irinotecan		Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und REZOLSTA wird nicht empfohlen.
ANTIPSYCHOTIKA/NE­UROLEPTIKA
Perphenazin Risperidon Thioridazin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Neuroleptika erhöht. (CYP3A-, CYP2D6– und/oder P-gp-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit Perphenazin, Risperidon oder Thioridazin wird eine klinische Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Neuroleptika sollte eine Dosisreduktion des Neuroleptikums in Betracht gezogen werden.

Lurasidon Pimozid Sertindol Quetiapin		Die Kombination von Lurasidon, Pimozid, Sertindol oder Quetiapin und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ß-BLOCKER
Carvedilol Metoprolol Timolol	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Betablocker erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden.
CALCIUMKANALBLOC­KER
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin Nifedipin Verapamil	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Calciumkanalblocker erhöht. (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Arzneimitteln wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen.
CORTICOSTEROIDE
In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Corticosteroide (einschließlich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und Triamcinolon).	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Corticosteroide erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Gabe von REZOLSTA und Corticosteroiden (alle Arten der Anwendung), die durch CYP3A metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Corticosteroid­wirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Corticosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroid­wirkungen überwacht werden. Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclometason sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.
Dexamethason (systemisch)	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass (systemisches) Dexamethason die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion)	Systemisches Dexamethason sollte bei Kombination mit REZOLSTA mit Vorsicht angewendet werden.
ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Bosentan	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Bosentan die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert (CYP3A-Induktion). Es ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Bosentan wird nicht empfohlen.

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL
NS3–4A-Inhibitoren
Elbasvir/Grazo­previr	Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Exposition von Grazoprevir erhöhen. (OATP1B- und CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Elbasvir/Grazo­previr ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Glecaprevir/Pi­brentasvir	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten.dass REZOLSTA die Exposition von Glecaprevir/Pi­brentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Glecaprevir/Pi­brentasvir wird nicht empfohlen.
HMG-COA-REDUKTASE-INHIBITOREN
Atorvastatin Fluvastatin Pitavastatin Pravastatin Rosuvastatin Lovastatin Simvastatin	Atorvastatin (10 mg einmal täglich): Atorvastatin AUC t 290 % Atorvastatin Cmax t 319 % Atorvastatin Cmin ND Rosuvastatin (10 mg einmal täglich): Rosuvastatin AUC t 93 % Rosuvastatin Cmax t 277 % Rosuvastatin Cmin ND Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Lovastatin und Simvastatin erhöht. (CYP3A- und/oder Transport-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors und REZOLSTA kann die Plasmakonzentra­tionen des Lipidsenkers erhöhen, was zu Nebenwirkungen wie Myopathie führen kann. Wenn der Wunsch zu einer Anwendung von HMG-CoA-Reduktaseinhi­bitoren und REZOLSTA besteht, wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitspa­rameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Lovastatin und Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ANDERE LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE
Lomitapid	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Exposition von Lomitapid bei gleichzeitiger Anwendung erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
H 2 -REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Cimetidin Famotidin Nizatidin Ranitidin	Basierend auf theoretischen Überlegungen werden keine mechanistischen Wechselwirkungen erwartet.	REZOLSTA kann mit H2-Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden.
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciclosporin Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Immunsuppressiva erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Immunsuppressivums überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und REZOLSTA wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN
Salmeterol	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Salmeterol erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und REZOLSTA wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen.
NARKOTIKA/BEHAN­DLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT
Buprenorphin/Na­loxon	Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Buprenorphin und/oder Norbuprenorphin erhöhen.	Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Überwachung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen.
Methadon	Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Methadon erhöhen. Bei Ritonavir-geboostertem Darunavir wurde eine leichte Verminderung der Plasmakonzentra­tionen von Methadon beobachtet. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.	Es ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich, wenn die gleichzeitige Anwendung mit REZOLSTA begonnen wird. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen.
Fentanyl Oxycodon Tramadol	Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Analgetika erhöhen. (CYP2D6– und/oder CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.
ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA
Drospirenon (3 mg einmal täglich) Ethinylestradiol (0,02 mg täglich) Norethisteron	Drospirenon AUC t 58 % Drospirenon Cmax t 15 % Drospirenon Cmn ND Ethinylestradiol AUC J 30 % Ethinylestradiol Cmax J 14 % Ethinylestradiol Cmin ND Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen von Norethisteron verändern. (CYP3A-Inhibition, UGT/SULT- Induktion)	Alternative oder zusätzliche Methoden zur Empfängnisverhütung werden empfohlen, wenn REZOLSTA gleichzeitig mit Kontrazeptiva auf Estrogenbasis angewendet wird. Patientinnen, die Estrogenpräparate als Hormonersatzthe­rapie anwenden, sind klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels zu überwachen. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit einem Drospirenon-haltigen Produkt wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen.
OPIOIDANTAGONIST
Naloxegol	Nicht untersucht.	Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit REZOLSTA ist kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5– (PDE-5-) INHIBITOREN
Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser PDE-5-Inhibitoren erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von PDE-5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und REZOLSTA sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und REZOLSTA indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Die Kombination von REZOLSTA und Avanafil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Tadalafil	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser PDE-5-Inhibitoren erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für sildenafilasso­ziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gleichzeitige Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und REZOLSTA wird nicht empfohlen.
PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN
Dexlansoprazol Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol	Basierend auf theoretischen Überlegungen werden keine mechanistischen Wechselwirkungen erwartet.	REZOLSTA kann ohne Dosisanpassungen gleichzeitig mit Protonenpumpe­ninhibitoren angewendet werden.

SEDATIVA/HYPNO­TIKA

Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Sedativa/Hypnotika erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Sedativa/Hypnotika wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit parenteralem Midazolam sollte mit Vorsicht erfolgen. Wenn REZOLSTA zusammen mit parenteral verabreichtem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizi­nischen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Die gleichzeitige Anwendung von oral eingenommenem Midazolam oder Triazolam und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION
Dapoxetin	Nicht untersucht.	Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit REZOLSTA ist kontraindiziert.
UROLOGIKA
Fesoterodin Solifenacin	Nicht untersucht.	Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Schwangeren existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkt schädlichen Effekte hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fötaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir- Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Daher soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit REZOLSTA begonnen werden.

Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, sollte ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir oder Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu toxischen Reaktionen führt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Cobicistat in die Milch übergeht. Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit REZOLSTA unter keinen Umständen zu stillen.

Fertilität

Humandaten zum Effekt von Darunavir oder Cobicistat auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Tieren gab es keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentellen Studien werden mit REZOLSTA keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität erwartet.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

REZOLSTA kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungssche­mata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das gesamte Sicherheitsprofil von REZOLSTA basiert auf den verfügbaren Daten aus klinischen Studien mit Darunavir, das entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostert wurde, Studien mit Cobicistat und auf Daten nach Markteinführung von Darunavir/Rito­navir.

Da REZOLSTA Darunavir und Cobicistat enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen Einzelsubstanzen assoziiert sind, erwartet werden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in den gepoolten Daten der Phase-III-Studie GS-US-216–130 und des REZOLSTA-Arms der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 waren Diarrhö (23%), Übelkeit (17%), Hautausschlag (13%) und Kopfschmerzen (10%). Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichke­it, Immunrekonsti­tutionssyndrom, Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und Erbrechen. Alle diese schwerwiegenden Nebenwirkungen traten bei einem (0,1%) Patienten auf, außer Hautausschlag, der bei 4 (0,6%) Patienten auftrat.

Die am häufigsten während des klinischen Entwicklungspro­gramms von Darunavir/Ritonavir und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonsti­tutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitska­tegorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitska­tegorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nebenwirkungen von Darunavir/Cobi­cistat bei Erwachsenen

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitska­tegorie	Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems
häufig	(Arzneimittel-) Überempfindlichkeit
gelegentlich	Immunrekonsti­tutionssyndrom
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
häufig	Anorexie, Hypercholeste­rinämie, Hypertriglyce­ridämie
gelegentlich	Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie
Psychiatrische Erkrankungen
häufig	abnorme Träume
Erkrankungen des Nervensystems
sehr häufig	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
sehr häufig	Diarrhö, Übelkeit
häufig	Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz
gelegentlich	akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht
Leber- und Gallenerkrankungen
häufig	Leberenzyme erhöht
gelegentlich	Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
sehr häufig	Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, pruritischer und generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis)
häufig	Pruritus
gelegentlich	Stevens-Johnson-Syndrom#, Angioödem, Urtikaria
selten	DRESS*
nicht bekannt	Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
häufig	Myalgie
gelegentlich	Osteonekrose*

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
gelegentlich	Gynäkomastie*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
häufig	Ermüdung (Fatigue), Asthenie
Untersuchungen
häufig	Serumkreatinin erhöht

* Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobi­cistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobi­cistat erwartet werden können.

# Wenn die klinischen Daten von DRV/COBI/Emtri­citabin/Tenofo­viralafenamid ebenfalls mit einbezogen werden, trat das Stevens-Johnson-Syndrom selten auf (bei 1 von 2.551 Patienten), dies stimmt mit dem klinischen Studienprogramm für DRV/RTV überein (siehe Schwere Hautreaktionen in Abschnitt 4.4)

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag

In klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobi­cistat war der Hautausschlag meist leicht bis mittelgradig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt 4.4). Die gepoolten Daten einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, und eines Arms einer Studie, in der 800/150 mg REZOLSTA einmal täglich und andere antiretrovirale Arzneimittel verabreicht wurden, zeigten, dass 1,9% der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag abgebrochen haben.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen

Bei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibi­toren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonsti­tutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Verminderte geschätzte Kreatinin-Clearance

Cobicistat senkt durch Hemmung der renalen tubulären Sekretion von Kreatinin die geschätzte Kreatinin-Clearance. Der Anstieg des Serumkreatinins infolge der hemmenden Wirkung von Cobicistat beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 0,4 mg/dl.

Die Auswirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin wurde in einer Phase-I-Studie bei Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (eGFR> 80 ml/min, n = 12) und solchen mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 50–79 ml/min, n = 18) untersucht. Eine Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate gegenüber Baseline, die nach der Cockcroft-Gault-Methode ermittelt wurde (eGFRCG), wurde innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Cobicistat 150 mg bei Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) und solchen mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (-11,9 ± 7,0 ml/min) beobachtet. Die

Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel und beeinflussten nicht die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, die durch die Clearance der Testsubstanz Iohexol ermittelt wurde.

In der einarmigen Phase-III-Studie (GS-US-216–130) trat in Woche 2 ein Rückgang der eGFRCG auf, der bis Woche 48 stabil blieb. Die mittlere Veränderung der eGFRCG gegenüber Baseline betrug in Woche 2 –9,6 ml/min und in Woche 48 –9,6 ml/min. Im REZOLSTA-Arm der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 betrug die mittlere Veränderung der eGFRCG gegenüber Baseline –11,1 ml/min in Woche 48 und die mittlere Veränderung der eGFRCystatin C gegenüber Baseline +2,9 ml/min/1,73 m2 in Woche 48.

Für weitergehende Informationen, siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit der Bestandteile von REZOLSTA wurde in der klinischen Studie GS-US-216–0128 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg (vorbehandelt, virologisch supprimiert, N = 7) geprüft. Die Sicherheitshe­itsanalysen dieser Studie ergaben für die jugendlichen Patienten keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zu dem bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir und Cobicistat bei erwachsenen Patienten.

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

Es liegen nur eingeschränkt Daten zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten mit gleichzeitiger Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatis-C-Virus vor. Unter den 1.968 antiretro­viral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von REZOLSTA oder Darunavir in Kombination mit Cobicistat beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden gesunden Studienteilnehmern verabreicht, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit REZOLSTA gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit REZOLSTA besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z.B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir und Cobicistat erscheint eine signifikante Entfernung der Wirkstoffe durch Dialyse als unwahrscheinlich.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR14.

Wirkmechanismus

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease ( KD-Wert von 4,5 × 10–12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Cobicistat ist ein mechanismusba­sierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie der Cytochrome P450. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Darunavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeit und kurze Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen.

Antivirale Aktivität in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrop­hagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7–5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentration­sbereich von 87 ^M bis >100 ^M für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Cobicistat besitzt keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV-1 und antagonisiert nicht die antivirale Wirkung von Darunavir.

Resistenz

Die In-vitro -Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp-HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23– bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der aufgetretenen Viren im Selektionsexpe­riment kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Das Resistenzprofil von REZOLSTA wird durch Darunavir bestimmt. Cobicistat selektiert, da es keine antivirale Aktivität hat, keine HIV-Resistenzmuta­tionen. Das Resistenzprofil von REZOLSTA wird durch zwei Phase-III-Studien mit Darunavir/Ritonavir bei ART-naiven (ARTEMIS) und ART-vorbehandelten (ODIN) Patienten und einer Analyse der 48-Wochen-Daten der Studie GS-US-216–130 bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten unterstützt.

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus werden bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit REZOLSTA oder Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die mit REZOLSTA oder Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber HIV-PIs bei virologischem Versagen am Endpunkt der Studien GS-US-216–130, ARTEMIS und ODIN.

	GS-US-216–130a		ARTEMIS b	ODIN b
	ART-naiv	ART-vorbehan	ART-naiv	ART-vorbehand	ART-vorbehand
	Darunavir/Cob	delt	Darunavir/Rito	elt	elt
	icistat	Darunavir/Cob	navir	Darunavir/Riton	Darunavir/Riton
	800/150 mg	icistat	800/100 mg	avir 800/100 mg	avir
	einmal täglich	800/150 mg	einmal täglich	einmal täglich	600/100 mg
	N = 295	einmal täglich N = 18	N = 343	N = 294	zweimal täglich N = 296
Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationenc
entwickeln, n/N
Primäre	0/8	1/7	0/43	1/60	0/42
(große) PI-Mutationen
PI-RAMs	2/8	1/7	4/43	7/60	4/42
Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Phänotyp-Daten, die den Verlust der
Empfindlichkeit gegenüber PIs am Endpunkt im Vergleich zu Baseline zeigend, n/N
HIV PI
Darunavir	0/8	0/7	0/39	1/58	0/41
Amprenavir	0/8	0/7	0/39	1/58	0/40
Atazanavir	0/8	0/7	0/39	2/56	0/40
Indinavir	0/8	0/7	0/39	2/57	0/40
Lopinavir	0/8	0/7	0/39	1/58	0/40
Saquinavir	0/8	0/7	0/39	0/56	0/40
Tipranavir	0/8	0/7	0/39	0/58	0/41

avirologisches Versagen ausgesucht für Resistenztests war definiert als: niemals unterdrückt: Reduktion der HIV-1-RNA gegenüber Baseline < 1 logio und > 50 Kopien/ml in Woche 8, bestätigt beim nächsten Besuch; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis > 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1 log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA > 400 Kopien/ml beim „last visit“

bvirologisches Versagen basierend auf TLOVR (nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus [HIV-1-RNA

> 50 Kopien/ml])

c IAS-USA-Liste

dIn GS-US-216–130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Kreuzresistenz

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216–130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet. Siehe vorherige Tabelle für Informationen zu ARTEMIS und ODIN.

Klinische Ergebnisse

Die antiretrovirale Wirkung von REZOLSTA beruht auf der Darunavir-Komponente. Die Wirkung von Cobicistat als pharmakokinetischem Verstärker für Darunavir wurde in pharmakokinetischen Studien gezeigt. In diesen pharmakokinetischen Studien entsprach die Exposition von 800 mg Darunavir, das mit 150 mg Cobicistat geboostert wurde der von Darunavir, das mit 100 mg Ritonavir geboostert wurde. Darunavir als Bestandteil von REZOLSTA ist bioäquivalent zu Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich, wenn beide als Einzelarzneimittel verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Der Nachweis der Wirksamkeit von REZOLSTA einmal täglich basiert auf der Analyse der 48-Wochen-Daten der Studie GS-US-216–130 bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten, der Studie TMC114FD2HTX3001 bei ART-naiven Patienten sowie den beiden Phase-III-Studien ARTEMIS und ODIN, die mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven bzw. ART-vorbehandelten Patienten durchgeführt wurde.

Beschreibung der klinischen Studien von REZOLSTA bei Erwachsenen

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglich bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten

GS-US-216–130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (295 ART-naiv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich und einem vom Prüfarzt festgelegten optimierten Basisregime (OBR) bestehend aus 2 aktiven NRTIs.

HIV-1-infizierte Patienten, die in die Studie aufgenommen werden konnten, hatten in der Genotypisierung beim Screening keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche-48-Analyse der GS-US-216–130-Studie:

GS-US-216–130
Behandlungserfolg in Woche 48	ART-naiv Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 295	ART-vorbehandelt Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 18	Alle Studienteilnehmer Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 313
HIV-1 RNA <50 Kopien/mla	245 (83,1%)	8 (44,4%)	253 (80,8%)
Mittlere Veränderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline (logi0 Kopien/ml)	–3,01	–2,39	–2,97
CD4±Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb	+174	+102	+170

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit der festen Dosiskombinati­onDarunavir/Co­bicistat 800/150 mg einmal täglich bei ARTnaiven Patienten

TMC114FD2HTX3001 ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von

Darunavir/Cobi­cistat/Emtrici­tabin/Tenofovi­ralafenamid gegenüber der festen Dosiskombination Darunavir/Cobi­cistat + Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xilfumarat. In dem Behandlungsarm mit der festen Dosiskombination Darunavir/Cobi­cistat wurden 363 mit HIV-1 infizierte erwachsene, therapienaive Patienten behandelt.

Die für diese Studie als geeignet eingestuften HIV-1-infizierten Patienten hatten eine Plasma-HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten aus Woche 48 des Darunavir/Cobi­cistat-Arms der Studie TMC114FD2HTX3001:

	TMC114FD2HTX3001 (Darunavir/Co­bicistat-Arm)
Behandlungserfolg in Woche 48	therapienaiv Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich + Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xilfumarat N = 363
HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla	321 (88,4%)
Virologisches Versagena	12 (3,3%)
Keine virologischen Daten im 48-Wochen-Fenstera	30 (8,3%)
CD4+ Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb	+173,8

aBewertungen nach dem Snapshot-Algorithmus.

bNicht abgeschlossen wird als Versagen bewertet: Patienten, die vorzeitig ausgeschieden sind, wurden mit einer Veränderung von 0 bewertet.

Beschreibung der klinischen Studien von Darunavir/Ritonavir bei Erwachsenen

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich als Basisregime eine feste Kombination aus Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS
	Woche 48a			Woche 96b
Behandlungserfolg	Darunavir/Ri tonavir 800/100 mg einmal täglich N = 343	Lopinavir /Ritonavir 800/200 mg pro Tag N = 346	Behandlungs unterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)	Darunavir/Rito navir 800/100 mg einmal täglich N = 343	Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N = 346	Behandlun gsunterschi ed (95% Konfidenzi ntervall der Differenz)
HIV-1-RNA < 50 Kopien/mlc Alle Patienten Mit Baseline HIV-RNA < 100.000 Mit Baseline HIV-RNA > 100.000 Mit Baseline CD4±Zellzahl <200	83,7% (287) 85,8% (194/226) 79,5% (93/117) 79,4% (112/141)	78,3% (271) 84,5% (191/226) 66,7% (80/120) 70,3% (104/148)	5,3% (-0,5; 11,2)d 1,3% (-5,2; 7,9)d 12,8% (1,6; 24,1)d 9,2% (-0,8; 19,2)d	79,0% (271) 80,5% (182/226) 76,1% (89/117) 78,7% (111/141)	70,8% (245) 75,2% (170/226) 62,5% (75/120) 64,9% (96/148)	8,2% (1,7; 14,7)d 5,3% (-2,3; 13,0)d 13,6% (1,9; 25,3)d 13,9% (3,5; 24,2)d
Mit Baseline CD4±Zellzahl >200	86,6% (175/202)	84,3% (167/198)	2,3% (-4,6; 9,2)d	79,2% (160/202)	75,3% (149/198)	4,0% (-4,3; 12,2)d
Mittlere CD4±Zellzahl-Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e	+137	+141		+171	+188

a Daten basierend auf Analysen in Woche 48

b Daten basierend auf Analysen in Woche 96

c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, „Intent-To-Treat“- (ITT) und „On Protocol“ – (OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der

ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten ein optimiertes Basisregime (OBR) von > 2 NRTIs an.

ODIN
	Woche 48
Behandlungserfolg	Darunavir/Rito­navir 800/100 mg einmal täglich + OBR N = 294	Darunavir/Rito­navir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N = 296	Behandlungsun­terschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
HIV-1-RNA <50 Kopien/mla Baseline HIV-1-RNA (Kopien/ml)	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)b
< 100.000	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
> 100.000 Baseline CD4±Zellzahl (x 106/l)	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	–15,7% (-39,2; 7,7)
> 100	75,1% (184/245)	72,5% (187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100 HIV-1-Stamm	57,1% (28/49)	60,5% (23/38)	–3,4% (-24,5; 17,8)
Typ B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Typ AE	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	–0,7% (-14,0; 12,6)
Typ C	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	–6,1% (-2,6; 13,7)
Anderec	55,2% (16/29)	83,3% (25/30)	–28,2% (-51,0; –5,3)
Mittlere CD4±Zellzahl Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e	+108	+112	–5d(-25; 16)

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF und CRF06_CPX

d Differenz der Mittelwerte

e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte NichtUnterlegen­heits-Grenze von 12%).

REZOLSTA sollte bei Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4±Zellzahl von < 100 × 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche

Der Einsatz von REZOLSTA bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg wird durch Studien mit Erwachsenen und die Studie GS-US-216–0128 mit HIV-1-infizierten Jugendlichen, bei der die Bestandteile von REZOLSTA beurteilt wurden, gestützt. Weitere unterstützende Informationen sind in der Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel Darunavir und Cobicistat zu finden.

In der offenen Phase-II/III-Studie GS-US-216–0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als einzelne Tabletten verabreicht) und mindestens 2 NRTI bei 7 HIV-1-infizierten, vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen überprüft (Siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten hatten bei Baseline eine geschätzte Kreatinin-Clearance von > 90 ml/min/1,73 m2 und ein stabiles antiretrovirales Behandlungsschema (seit mindestens 3 Monaten), das aus Darunavir, gemeinsam verabreicht mit Ritonavir, und 2 NRTI bestand. Sie wurden von Ritonavir auf Cobicistat 150 mg einmal täglich umgestellt und nahmen weiterhin Darunavir (N = 7) sowie 2 NRTI ein.

Virologisches Ansprechen bei ART- vorbehandelten , virologisch supprimierten Jugendlichen in Woche 48
GS-US-216–0128
Ergebnisse in Woche 48	Darunavir/Cobi­cistat + mindestens 2 NRTI (N = 7)
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml gemäß FDA-„Snapshot-Approach“	85,7% (6)
CD4+ Prozent der medianen Veränderung gegenüber Baselinea	–6,1%
CD4±Zellzahl, mediane Veränderung gegenüber Baselinea	–342 Zellen/mm3

aKeine Bewertung (beobachtete Daten).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für REZOLSTA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung der HIV-1-Infektion gewährt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

In einer Studie zur Bioverfügbarkeit mit gesunden Studienteilnehmern zeigte sich im Steady-State und nach einer Mahlzeit eine vergleichbare Exposition von Darunavir bei REZOLSTA und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich.

Die Bioäquivalenz zwischen REZOLSTA und Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg als Einzelsubstanzen zusammen verabreicht wurde mit gesunden Studienteilnehmern nach einer Mahlzeit und im nüchternen Zustand gezeigt.

Resorption

Darunavir

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37%.

Bei gesunden Studienteilnehmern wurde Darunavir nach oraler Anwendung von REZOLSTA schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von Cobicistat im Allgemeinen innerhalb von 3–4,5 Stunden erreicht. Bei gesunden Studienteilnehmern wurden maximale Plasmakonzentration von Cobicistat nach oraler Anwendung von REZOLSTA innerhalb von 2–5 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Bei Einnahme mit dem Essen liegt die Exposition von Darunavir 1,7-fach höher im Vergleich zur Einnahme ohne Essen. Deshalb sollten REZOLSTA-Tabletten mit dem Essen eingenommen werden. Die Art des Essens hat keinen Einfluss auf die Exposition von REZOLSTA.

Verteilung

Darunavir

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das ai-saure Glycoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Cobicistat

Cobicistat wird zu 97–98% an humane Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren Wirkstoffkonzen­trationen in Plasma und Blut beträgt ca. 2.

Biotransformation

Darunavir

In-vitro -Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Teilnehmern durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten alle eine Aktivität, die um mindestens das 10-Fache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Cobicistat

Cobicistat wird durch (vorwiegend) CYP3A- und (in geringerem Umfang) CYP2D6-vermittelte Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von 14C-Cobicistat entfielen 99% der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat. Metabolite werden in geringer Konzentration im Urin und Stuhl gefunden; sie sind nicht an der CYP3A-hemmenden Wirkung von Cobicistat beteiligt.

Elimination

Darunavir

Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Cobicistat

Nach oraler Anwendung von 14C-Cobicistat waren im Stuhl 86% und im Urin 8,2% der Dosis nachweisbar. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von REZOLSTA liegt im Median bei ca. 3–4 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Vorliegende pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile von REZOLSTA deuten jedoch darauf hin, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition zwischen Erwachsenen und Jugendlichen gibt.

Bei 7 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die in der Studie GS-US-216–0128 Darunavir 800 mg gemeinsam mit Cobicistat 150 mg erhielten, waren die geometrischen mittleren Expositionen (AUC24h) der Jugendlichen

für Cobicistat-geboostertes Darunavir um 20% geringer für Cobicistat um 19% höher

im Vergleich zu den Expositionen, die bei Erwachsenen erreicht wurden, die in der Studie GS-US-216–0130 Darunavir 800 mg gemeinsam mit Cobicistat 150 mg erhielten. Diese Unterschiede wurden als klinisch nicht relevant eingeschätzt.

	Erwachsene in Studien GS-US-216–0130, Woche 24 (Referenz) a Bedeutung (%CV) GLSM	Jugendliche in Studien GS-US-216–0128, Tag 10 (Test)b Bedeutung (%CV) GLSM	GLSM Ratio (90% CI) (Test/Referenz)
N	60c	7
DRV PK Parameter
AUCtau (lrng/inl,)d	81.646 (32,2) 77.534	80.877 (29,5) 77.217	1,00 (0,79–1,26)
Cmax (ng/mL)	7.663 (25,1) 7.422	7.506 (21,7) 7.319	0,99 (0,83–1,17)
Ctau (ng/mL)d	1.311 (74,0) 947	1.087 (91,6) 676	0,71 (0,34–1,48)
COBI PK Parameter
AUCtau (lvng/mL)d	7.596 (48,1) 7.022	8.741 (34,9) 8.330	1,19 (0,95–1,48)
Cmax (ng/mL)	991 (33,4) 945	1.116 (20,0) 1.095	1,16 (1,00–1,35)
Ctau (ng/mL)d	32,8 (289,4) 17,2e	28,3 (157,2) 22,0e	1,28 (0,51–3,22)

aIntensive PK-Daten aus Woche 24 von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhalten haben.

bIntensive PK-Daten von Tag 10 von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhalten haben.

cN=59 für AUCtau und Ctau.

dDie Konzentration bei Vorgabe (0 Stunden) wurde als Ersatz für die Konzentration bei 24 Stunden zum Zwecke der Abschätzung von AUCtau und Ctau in Studie GS-US-216–0128 verwendet.

e N=57 bzw. N=5 für GLSM von Ctau.in Studie GS-US-216–0130 bzw. Studie GS-US-216–0128.

Ältere Patienten

Darunavir

Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Eine populationsspe­zifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter > 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Cobicistat

Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) nicht vollständig untersucht.

Geschlecht

Darunavir

Die populationsspe­zifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Cobicistat

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Geschlechts für Cobicistat festgestellt.

Nierenfunktion­sstörung

REZOLSTA wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht untersucht.

Darunavir

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspe­zifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mäßigen Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Cobicistat

Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung und gesunden Studienteilnehmern keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt, was sich mit der geringen renalen Clearance von Cobicistat deckt.

Leberfunktion­sstörung

REZOLSTA wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nicht untersucht.

Darunavir

Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentra­tionen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktion­sstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Cobicistat

Cobicistat wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B), die nicht mit HIV-1 infiziert waren, wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktion­sstörung und gesunden Studienteilnehmern keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Dosierung von REZOLSTA erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde nicht untersucht.

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion

Es ergaben sich aus den klinischen Studien unzureichende pharmakokinetische Daten, um den Effekt einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion auf die Pharmakokinetik von Darunavir und Cobicistat zu beurteilen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Behandlung mit REZOLSTA während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-Verfügbarkeit. Bei Frauen, die REZOLSTA im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%-igen Verringerung der Cmin-Werte. Der

Hauptgrund für diese geringe Verfügbarkeit ist eine merkliche Verringerung der Cobicistat-Verfügbarkeit als Folge der schwangerschaf­tsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase
Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD)	2. Trimenon der Schwangerschaft (n = 7)	3. Trimenon der Schwangerschaft (n = 6)	Postpartale Phase (6–12 Wochen) (n = 6)
Cmax, ng/ml	4.340 ± 1.616	4.910 ± 970	7.918 ± 2.199
AUC24h, ng^h/ml	47.293 ± 19.058	47.991 ± 9.879	99.613 ± 34.862
Cmin, ng/ml	168± 149	184 ± 99	1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Darunavir

Tierexperimentelle Studien mit Expositionen bis zur klinischen Exposition wurden mit Darunavir allein an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt.

Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Darunavir zeigten nur geringe Auswirkungen bei Mäusen, Ratten und Hunden. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssys­tem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhyper­trophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet und keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeu­tischen Bereichs (AUC- 0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeu­tischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme des Wirkstoffs über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindest teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelme­tabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen soll REZOLSTA nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäuse und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Gabe von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhor­monen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenne­oplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von gleichzeitig mit Ritonavir angewendetem Darunavir zwischen dem 0,4-und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7– und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

Cobicistat

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Im Rahmen von Studien zur Entwicklungsto­xizität bei Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung festgestellt. Bei maternal toxischen Dosen, traten bei den Föten von Ratten Veränderungen der Ossifikation von Wirbelsäule und Brustbein (Sternebra) auf.

Ex-vivo -Studien an Kaninchen und In-vivo -Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat bei mittleren Wirkstoffkonzen­trationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Exposition nach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerung aufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion herabsetzen kann.

Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial von Cobicistat bei Ratten zeigte ein tumorförderndes Potential, das spezifisch für die Spezies ist und für den Menschen als nicht relevant erachtet wird. Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potential.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Silifizierte mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol) – teilhydrolysiert

Macrogol 3350

Titandioxid

Talkum

Eisen(III)-oxid

Eisen(II,III)-oxid

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6 Wochen nach dem Öffnen der Flasche.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) zu 30 Tabletten mit kindergesichertem und induktionsver­siegeltem Verschluss aus Polypropylen (PP).

Packungsgröße: 1 Flasche.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/14/967/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2014

Datum der Verlängerung der Zulassung: 31. Juli 2019