Rhokiinsa - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rhokiinsa 200 Mikrogramm/ml Augentropfen, Lösung.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Lösung enthält 200 Mikrogramm Netarsudil (als Mesylat).

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Jeder ml Lösung enthält 150 Mikrogramm Benzalkoniumchlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Augentropfen, Lösung (Augentropfen).

Klare Lösung, pH 5 (ca.).

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Rhokiinsa wird bei erwachsenen Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension zur Reduzierung eines erhöhten Augeninnendrucks (Intraocular Pressure , IOP) angewendet.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Rhokiinsa sollte nur von einem Augenarzt oder von in der Augenheilkunde qualifiziertem medizinischem Fachpersonal eingeleitet werden.

Dosierung

Anwendung bei Erwachsenen, einschließlich älterer Patienten

Die empfohlene Dosierung ist ein Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) einmal täglich abends. Patienten sollten pro Tag nicht mehr als einen Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) eintropfen.

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis am Abend fortgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rhokiinsa bei Kindern und Jugendlichen unter einem Alter von 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur Anwendung am Auge.

Derzeit liegen keine Daten zu möglichen für Netarsudil spezifischen Wechselwirkungen vor (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Netarsudil gleichzeitig mit anderen topischen Augenarzneimitteln angewendet werden soll, sind die jeweiligen Arzneimittel in einem Abstand von mindestens fünf (5) Minuten anzuwenden. Aufgrund der gefäßerweiternden Eigenschaften von Netarsudil sind andere Augentropfen vor der Anwendung von Netarsudil anzuwenden. Augensalben sind als Letztes anzuwenden.

Kontaktlinsen sind vor dem Eintropfen von Netarsudil zu entfernen und können 15 Minuten nach dessen Anwendung wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

DE comment:

Please use the Ph. Eur. Standard term for packaging. “Behälter für die Dispensierung” is not a Standard term.

According to section 6.5 – a bottle “Flasche” and not a container “Behältnis” is used.

However, container must be translated “Behältnis” and not “Behälter”.

Die Spitze des Behälters für die Dispensierung sollte das Auge, die das Auge umgebenden Strukturen, die Finger und andere Oberflächen nicht berühren, um eine Kontamination der Lösung zu vermeiden. Die Anwendung kontaminierter Lösungen kann zu schwerwiegenden Augenschäden und darauf folgenden Verlust des Sehvermögens führen.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Auswirkungen auf die Augen

Eine zweimal tägliche Anwendung wird nicht gut vertragen und wird nicht empfohlen. Zweimal täglich angewendetes Netarsudil führte zu geringfügig stärkeren Reduktionen des IOP, hatte aber ein weniger günstiges Sicherheitsprofil, wie anhand einer erhöhten Rate und Schwere der okulären Nebenwirkungen zu erkennen war. Eine zweimal tägliche Anwendung war außerdem in einer 12monatigen Studie mit einer höheren Rate von Behandlungsab­brüchen aufgrund von Nebenwirkungen (53,8 %) verbunden. Daher wird empfohlen, Netarsudil einmal täglich anzuwenden.

Benzalkoniumchlo­rid-Gehalt

DE comment:

Propsed SmPC Text according to the Guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’.

Dieses Arzneimittel enthält Benzalkoniumchlo­rid.

Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kan­n.

Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden. Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.

Benzalkoniumchlorid führt bekanntermaßen zu Verfärbung weicher Kontaktlinsen.

Die Wirksamkeit von Netarsudil wurde nicht über einen längeren Zeitraum als 12 Monate hinweg untersucht.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Netarsudil bei Schwangeren vor. Da die systemische Exposition gegenüber Netarsudil zu vernachlässigen ist, wird davon ausgegangen, dass während einer Schwangerschaft keine Wirkungen auftreten (siehe Abschnitt 5.2).

Tierexperimentelle Studien mit intravenöser Anwendung lassen bei klinisch relevanten Expositionen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionsto­xizität schließen (siehe Abschnitt 5.3). Rhokiinsa darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, aufgrund des klinischen Zustands der Frau ist eine Behandlung mit Netarsudil erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Netarsudil bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es wurden zwar keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling beobachtet, da die systemische Exposition stillender Frauen gegenüber Netarsudil voraussichtlich vernachlässigbar ist, jedoch liegen keine relevanten klinischen Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Es muss entschieden werden, ob das Stillen eingestellt oder die Therapie mit Rhokiinsa abgesetzt/nicht angewendet werden soll; dabei sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Netarsudil auf die männliche oder weibliche Fertilität vor. Da die systemische Exposition gegenüber Netarsudil zu vernachlässigen ist, wird jedoch davon ausgegangen, dass keine Wirkungen auftreten (siehe Abschnitt 5.2).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Rhokiinsa hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Wenn beim Eintropfen vorübergehend verschwommenes Sehen auftritt, sollte der Patient warten, bis er wieder klar sieht, bevor er ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste beobachtete okuläre Nebenwirkung ist Bindehauthyperämie, die bei 51 % der Patienten berichtet wurde. Andere berichtete Nebenwirkungen sind: Vortexkeratopathie (17 %), Schmerzen an der Stelle des Eintropfens (17 %) und Bindehautblutung (8 %). Erythem an der Stelle des Eintropfens (8 %), Hornhautfärbung (7 %), verschwommenes Sehen (6 %), erhöhte Tränensekretion (6 %) und Erythem des Augenlids (5 %) wurden ebenfalls berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einmal täglich gegebenem Netarsudil berichtet. Die Reaktionen werden wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000 bis < 1/100), selten (> 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

1 Weitere Informationen siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bindehauthyperämie

Bindehauthyperämie war die im Zusammenhang mit der Netarsudil-Behandlung in klinischen Prüfungen am häufigsten gemeldete Nebenwirkung und ist auf die gefäßerweiternde Wirkung der Arzneimittelklasse der Rho-Kinase-Hemmer zurückzuführen. Bindehauthyperämie war in der Regel leicht und trat sporadisch auf. Es gab jedoch einen relativ geringen Anteil an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hyperämie, welche die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung abbrachen (6,0 % in klinischen Studien der Phase 3).

Vortexkeratopat­hie

Vortexkeratopathie trat bei ca. 20 % der Patienten in kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 auf. Die bei mit Netarsudil behandelten Patienten beobachteten Vortexkeratopathien wurden erstmals 4 Wochen nach täglicher Dosisgabe festgestellt. Diese Reaktion führte bei den Patienten zu keinen augenscheinlichen Veränderungen der Sehfunktion. Die Mehrheit der Vortexkeratopathien klang nach Absetzen der Behandlung ab. Die Inzidenz von Vortexkeratopathie war bei bestimmten Teilpopulationen höher: ältere Patienten (> 65 Jahre) im Vergleich zu nicht älteren Patienten (24,8 % vs. 15,9 %); Männer im Vergleich zu Frauen (24,4 % vs. 18,4 %) und Weiße im Vergleich zu anderen ethnischen Hintergründen (25,6 % vs. 7,0 %)

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Mit Ausnahme der Vortexkeratopathie (siehe oben) wurde zwischen Patienten im Alter von < 65 bzw. > 65 Jahren kein Unterschied bezüglich der Sicherheitsprofils beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurde gezeigt, dass eine systemische Exposition gegenüber Netarsudil nach einer topischen Anwendung am Auge vernachlässigbar ist. Wenn eine topische Überdosierung mit Netarsudil auftritt, kann/können das Auge/die Augen mit Leitungswasser ausgespült werden. Die Behandlung einer Überdosierung würde eine unterstützende und symptomatische Therapie beinhalten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophthalmika, Glaukommittel und Miotika, ATC-Code: S01EX05

Wirkmechanismus

Es wird davon ausgegangen, dass Netarsudil, ein Rho-Kinase-Hemmer, den IOP reduziert, indem der Abfluss von Kammerwasser erhöht wird. Studien an Tieren und Menschen lassen vermuten, dass der Hauptwirkmecha­nismus erhöhter trabekulärer Abfluss ist. Diese Studien legen außerdem nahe, dass Netarsudil den IOP senkt, indem der episklerale Venendruck reduziert wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen klinischen Prüfung der Phase 3 mit insgesamt 708 Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Netarsudil einmal täglich mit denen von Timololmaleat 0,5 % zweimal täglich bei der Reduzierung des IOP verglichen. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 65,5 Jahre (Spanne: 18 bis 91 Jahre).

Die Studie war so aufgebaut, dass eine Nichtunterlegenheit von Netarsudil bei einmal täglicher Gabe jeweils abends gegenüber Timololmaleat 0,5 % bei zweimal täglicher Gabe bei Patienten mit einem Baseline-IOP von > 20 mmHg und < 25 mmHg gezeigt werden konnte. Der Hauptindikator für das Wirksamkeitser­gebnis war der mittlere IOP zu jedem von 9 Zeitpunkten, gemessen jeweils um 08:00 Uhr, 10:00 Uhr und 16:00 Uhr an Tag 15, Tag 43 und Tag 90. Die angewendete Nichtunterlegen­heitsgrenze war ein Unterschied beim mittleren IOP von < 1,5 mmHg für alle Zeitpunkte bei allen Terminen über einen Zeitraum von 3 Monaten hinweg sowie < 1,0 mmHg beim Großteil dieser Zeitpunkte. Die Reduzierung des IOP mit einmal täglich gegebenem Netarsudil war gegenüber der Wirkung von zweimal täglich gegebenem Timolol 0,5 % bei Patienten mit einem Baseline-IOP von < 25 mmHg nicht unterlegen (Tabelle 1). Außerdem wurde die Wirksamkeit bei Patienten mit einem Baseline-IOP von > 25 mmHg und < 30 mmHg untersucht. Netarsudil zeigte klinisch relevante Reduzierungen des IOP zu allen Zeitpunkten; allerdings wurde die Nichtunterlegenheit gegenüber Timolol bei dieser Population mit einem Baseline-IOP von > 25 mmHg und < 30 mmHg nicht nachgewiesen (Tabelle 2).

Tabelle 1: Mittlerer IOP nach Termin: PP-Population mit Baseline-IOP < 25 mmHg

Tabelle 2: Mittlerer IOP nach Termin: PP-Population mit Baseline-IOP > 25 mmHg und < 30 mmHg

Die Sicherheit von Netarsudil wurde in klinischen Studien untersucht, einschließlich vier gut kontrollierter Studien der Phase 3.

Ca. 75 % der in die Gruppen mit Netarsudil-Behandlung aufgenommenen Patienten der Studien der Phase 3 waren Kaukasier und 24 % Schwarze oder Afroamerikaner. Über die Hälfte war im Alter von > 65 Jahren. Mit Ausnahme der Inzidenz von Vortexkeratopathie wurde zwischen ethnischen Herkünften oder Altersgruppen kein Unterschied bezüglich des Sicherheitsprofils beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Abschlussraten in Studien der Phase 3 waren in der Gruppe mit Netarsudil-Behandlung geringer als in der Gruppe mit Timololmaleat-Behandlung. Patienten mit bekannten Gegenanzeigen oder einer Überempfindlichkeit gegenüber Timolol waren aus den Studien ausgeschlossen. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen lagen bei 19,3 % in der Gruppe mit Netarsudil-Behandlung im Vergleich zu 1,7 % in der Gruppe mit Timololmaleat-Behandlung. Die Mehrheit der Abbrüche in der Netarsudil-Gruppe war auf okuläre Nebenwirkungen zurückzuführen, während die Mehrheit der Abbrüche in der Timolol-Gruppe auf nicht-okuläre Nebenwirkungen zurückzuführen war. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Studienabbrüchen in den Rhokiinsa-Gruppen waren Bindehauthyperämie (5,8 %), Vortexkeratopathie (3,7 %) und verschwommenes Sehen (1,4 %). Hyperämie und verschwommenes Sehen traten sporadisch auf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Netarsudil bei Patienten mit beeinträchtigtem Hornhautepithel oder gleichzeitig bestehenden Augenerkrankungen, wie z. B. Pseudoexfoliation oder Pigmentdisper­sionssyndrom, sind nicht erwiesen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rhokiinsa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Reduzierung eines erhöhten Augeninnendrucks bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Die systemischen Expositionen gegenüber Netarsudil und seinem aktiven Metaboliten AR-13503 wurden bei 18 gesunden Probanden nach einmal täglicher topischer Anwendung von Netarsudil am Auge (ein Tropfen auf beiden Seiten jeweils morgens) über einen Zeitraum von 8 Tagen untersucht. Nach der Dosisgabe an Tag 1 und Tag 8 gab es keine quantifizierbaren Plasmakonzentra­tionen von Netarsudil (untere Quantifizierun­gsgrenze [LLOQ] 0,100 ng/ml). Es wurde nur bei einem Probanden eine Plasmakonzentration von 0,11 ng/ml für den aktiven Metaboliten beobachtet, und zwar an Tag 8, 8 Stunden nach der Dosisgabe.

Biotransformation

Nach topischer Gabe ins Auge wird Netarsudil durch Esterasen im Auge zu einem aktiven Metaboliten mit der Bezeichnung AR-13503 metaboli­siert.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Die intravenöse Anwendung von Netarsudilmesylat bei trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte bei relevanten systemischen Expositionen nicht zu negativen embryofetalen Auswirkungen. Bei trächtigen Ratten zeigte eine Dosis von 0,3 mg/kg/Tag (das 1.000-Fache der empfohlenen Dosis für die Augen) und höher eine erhöhte Inzidenz von Abgang nach der Implantation und eine reduzierte Überlebensfähigkeit der Föten. Bei trächtigen Kaninchen zeigte eine Dosis von 3 mg/kg/Tag (das 10000-Fache der empfohlenen Dosis für die Augen) und höher eine erhöhte Inzidenz von Abgang nach der Implantation und ein vermindertes Gewicht der Föten.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials von Netarsudil durchgeführt.

Netarsudil war in einem bakteriellen Mutationstest, einem Maus-Lymphom-Test bzw. in einem Ratten-Mikronukleus-Test nicht mutagen.

In einem modifizierten In-vitro-3T3-NRU-PT-Test, in dem die Wellenlänge erweitert wurde, um UVB-Licht einzuschließen, wurde festgestellt, dass Netarsudil und sein aktiver Metabolit AR-13503 ein mögliches phototoxisches Potenzial aufweisen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Benzalkoniumchlorid

Mannitol

Borsäure

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit 3 jahre.

Geöffnete Flasche: 4 Wochen nach dem ersten Öffnen der Flasche. Nicht über 25 °C lagern.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Bis zum Öffnen im Kühlschrank lagern (2° C – 8° C).

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Rhokiinsa wird steril in undurchsichtigen weißen Flaschen aus Polyethylen niedriger Dichte (2,5-ml-Füllung in einem 4-ml-Behältnis) und Spitzen mit weißen Deckeln aus Polyethylen und manipulationssiche­ren Versiegelungen geliefert.

DE Comment:

Refer to the comment in section 4.2.

Karton, der 1 Flasche enthält.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Aerie Pharmaceuticals Ireland, Limited

Athlone Business and Technology Park,

Dublin Road,

Garrycastle,

Athlone, Co Westmeath,

N37 DW40,

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/19/1400/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: