1.  bezeichnung des arzneimittels

Rhophylac 300 Mikrogramm / 2 ml, Injektionslösung in Fertigspritze

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Fertigspritze (2 ml Lösung) enthält 300 Mikrogramm (1500 IE) humanes Anti-D Immunglobulin*.

1 ml enthält 150 Mikrogramm (750 IE) humanes Anti-D Immunglobulin.

Das Produkt enthält maximal 30 mg/ml Plasmaproteine vom Menschen; davon entfallen

10 mg/ml auf den Stabilisator Humanalbumin. Mindestens 95% der übrigen Plasmaproteine bestehen aus IgG.

Verteilung der IgG Subklassen (ungefähre Werte):

IgG1 84,1 %

IgG2 7,6 %

IgG3 8,1 %

IgG4 1,0 %

Der Anteil von Immunglobulin A (IgA) beträgt nicht mehr als 5 Mikrogramm/ml.

* Hergestellt aus dem Plasma von menschlichen Spendern.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Spritze, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Rhophylac enthält keine Konservierungsstof­fe.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung.

Die Lösung ist klar oder leicht opaleszent und farblos oder schwach gelb.

Rhophylac hat eine Osmolalität von mindestens 240 mosmol/kg.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

– standardmäßige präpartale Prophylaxe

– präpartale Prophylaxe nach Komplikationen in der Schwangerschaft einschließlich:

Spontaner Abort / drohender Abort, Interruptio, Extrauteringra­vidität oder Blasenmole, intrauteriner fetaler Tod, transplazentale Hämorrhagie, verursacht durch eine präpartale Hämorrhagie, Amniozentese, Chorionbiopsie, intrauterine Eingriffe, z. B. äußere Kindswendung, invasive Eingriffe, Chordozentese, stumpfes Bauchtrauma oder fetale therapeutische Eingriffe.

– Geburt eines Rh(D) positiven (D, Dweak, Dpartial) Kindes

Es wird von einer Rh(D) inkompatiblen Schwangerschaft ausgegangen, wenn der Fötus / das Neugeborene entweder Rh(D) positiv oder Rh(D) unbekannt ist oder wenn der Vater Rh(D) positiv oder Rh(D) unbekannt ist.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung von Anti-D Immunglobulin sollte nach dem Ausmaß der Exposition mit Rh(D)-positiven Erythrozyten und mit dem Wissen berechnet werden, dass 0,5 ml Rh(D)-positive Erythrozyten oder 1 ml Rh(D)-positives Blut von ungefähr 10 Mikrogramm (50 IE) Anti-D Immunglobulin neutralisiert werden.

Die folgenden Dosierungsempfeh­lungen basieren auf den mit Rhophylac durchgeführten klinischen Studien. Weitere Informationen zu Studien siehe Abschnitt 5.1. Die

Dosierungsempfeh­lungen und offiziellen Richtlinien zur intramuskulären und intravenösen Anwendung von humanem Anti-D Immunglobulin sollen beachtet werden.

Prophylaxe einer Rh(D) Isoimmunisierung von Rh(D)-negativen Frauen:

Entsprechend allgemein gültigen Empfehlungen sollte eine Einzeldosis von 300 Mikrogramm (1.500 IE) durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

– Standardmäßige präpartale Prophylaxe:

Eine Einzeldosis von 300 Mikrogramm in der 28. bis 30. Schwanger­schaftswoche. Wird der Bedarf an einer präpartalen Prophylaxe erst in der Zeit nach der 30.

Schwangerschaf­tswoche festgestellt, sollte Rhophylac nicht vorenthalten, sondern so schnell wie möglich verabreicht werden.

– Präpartale Prophylaxe nach Komplikationen in der Schwangerschaft:

Eine Einzeldosis von 300 Mikrogramm sollte so schnell wie möglich innerhalb von 72 Stunden verabreicht werden. Wenn mehr als 72 Stunden vergangen sind, sollte das Produkt nicht vorenthalten, sondern so schnell wie möglich verabreicht werden. Eine erneute Prophylaxe ist bei jeder neu auftretenden Komplikation indiziert. Falls erforderlich, kann die Prophylaxe in Intervallen von 6 – 12 Wochen während der Schwangerschaft wiederholt werden.

Patienten sollten, wie bei allen Blutprodukten, für mindestens 20 Minuten nach der Gabe von Rhophylac beobachtet werden.

Rhophylac kann entweder durch langsame intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Im Fall von Gerinnungsstörungen oder kontraindizierter intramuskulärer Verabreichung sollte Rhophylac intravenös injiziert werden.

Wenn große Volumina (> 2 ml für Kinder oder > 5 ml für Erwachsene) benötigt und intramuskulär verabreicht werden sollen, ist es ratsam die Anwendung auf verschiedene Körperstellen zu verteilen.

Für Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) ≥30 sollte die intravenöse Verabreichung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile von Rhophylac.

Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline vom Menschen.

Die intramuskuläre Injektion ist bei schwerer Thrombozytopenie oder anderen Störungen des Gerinnungssystems kontraindiziert.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Im Fall der postpartalen Prophylaxe wird das Anti-D Immunglobulin der Mutter verabreicht. Es soll nicht dem Neugeborenen verabreicht werden.

Das Produkt ist weder für die Anwendung bei Rh(D)-positiven Personen vorgesehen noch bei Frauen, die bereits gegen Rh(D) Antigen immunisiert/sen­sibilisiert wurden.

Überempfindlichke­it

Allergische Reaktionen auf Anti-D Immunglobulin können auch bei Patienten auftreten, die vorherige Gaben gut vertragen haben. Patienten sollten über die ersten Anzeichen von Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Engegefühl im Brustkorb, pfeifender Atem, Blutdruckabfall und Anaphylaxie informiert werden. Die Behandlung hängt von der Art und Schwere der unerwünschten Reaktion ab. Im Falle eines Schocks sind die aktuellen medizinischen Standardmaßnahmen anzuwenden. Wenn Zeichen einer allergischen oder anaphylaktischen Reaktion auftreten, ist die Anwendung sofort zu beenden.

Die Konzentration von IgA in Rhophylac liegt unterhalb der Nachweisgrenze von

5 Mikrogramm/ml. Das Produkt kann trotzdem Spuren von IgA enthalten. Obwohl Anti-D Immunglobuline erfolgreich bei Patienten mit IgA Antikörpermangel eingesetzt wurden, können bei IgA-defizienten Patienten anaphylaktische Reaktionen nach Verabreichung von Blutkomponenten, die IgA enthalten, auftreten. Der Arzt muss deswegen die Vorteile der Behandlung mit Rhophylac gegen die möglichen Risiken von Überempfindlichke­itsreaktionen abwägen.

Hämolytische Reaktionen

Patienten, die nach Fehltransfusion mit großen Dosen Anti-D Immunglobulin behandelt wurden, sollen wegen des Risikos einer hämolytischen Reaktion auf klinische Anzeichen und biologische Parameter hin überwacht werden.

Übergewicht

Es gab Berichte von einem erhöhten Risiko von mangelnder Wirksamkeit bei Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) ≥30 bei der intramuskulären Verabreichung von Rhophylac. Daher sollte bei Patienten mit einem BMI ≥ 30 die intravenöse Verabreichung in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Spritze (2 ml), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskran­kheiten, die im Rahmen der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische Marker für Infektionen, sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschrit­te zur Inaktivierung/E­liminierung von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus

menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren wie z. B. das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV).

Für andere nicht-umhüllte Viren, wie z. B. das Hepatitis A-Virus (HAV) oder Parvovirus B19, können die getroffenen Maßnahmen von eingeschränktem Wert sein.

Aufgrund von klinischen Erfahrungen kann davon ausgegangen werden, dass bei der Verabreichung von Immunglobulinen keine Übertragung von Hepatitis A oder Parvovirus B19 erfolgt. Außerdem kann der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit liefern.

Es wird auf die Dokumentation­spflicht gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Aktive Immunisierungen mit Virus-Lebend-Impfstoffen (wie zum Beispiel gegen Masern, Mumps, Röteln oder Windpocken) sollten bis 3 Monate nach der letzten Gabe von Anti-D Immunglobulin verschoben werden, da die Wirksamkeit der Impfung mit LebendImpfstoffen beeinträchtigt werden kann.

Wird Anti-D Immunglobulin innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach der Impfung mit einem Virus-Lebend-Impfstoff verabreicht, kann dadurch die Wirksamkeit der Impfung beeinträchtigt werden.

Nach der Injektion von Immunglobulinen kann es durch einen vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper in das Blut des Patienten zu irreführenden positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenan­tigene, z.B. Blutgruppe A, oder B, Rh©, Rh(D) kann einige serologische Tests auf Erythrozyten-Antikörper z.B. den Antiglobulin-Test (Coombs-Test) besonders bei Rh(D) positiven Neugeborenen, deren Mütter eine präpartale Prophylaxe erhalten haben, verfälschen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Fertilität

Es wurden keine Tierstudien zu Fertilität mit Rhophylac durchgeführt. Klinische Erfahrungen mit humanem Anti-D Immunglobulin zeigen jedoch, dass keine schädliche Wirkung auf die Fertilität zu erwarten ist.

Schwangerschaft

Dieses Arzneimittel wird bestimmungsgemäß während der Schwangerschaft eingesetzt.

Bei 432 Frauen, denen 300 Mikrogramm Rhophylac präpartal verabreicht wurde, konnten nach der Geburt bei den Neugeborenen keine unerwünschten Wirkungen beobachtet werden, die auf die Verabreichung des Produktes zurückzuführe­n waren.

Stillzeit

Dieses Arzneimittel kann während der Stillzeit eingesetzt werden.

Immunglobuline treten in die Muttermilch über. Bei 256 Frauen, denen 300 Mikrogramm Rhophylac postpartal verabreicht wurde und bei 139 Frauen, denen 200 Mikrogramm Rhophylac postpartal verabreicht wurde, konnten nach der Geburt bei den Neugeborenen keine unerwünschten Wirkungen beobachtet werden, die auf die Verabreichung des Produktes zurückzuführe­n waren.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Rhophylac hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung beobachtet wurden, waren Überempfindlichke­its- oder allergische Reaktionen, die in seltenen Fällen zu einem plötzlichen Blutdruckabfall und anaphylaktischen Schock führen können, auch wenn die Patienten bei vorhergehenden Applikationen keine Überempfindlichkeit gezeigt haben. Wenn Anti-D Immunglobuline intramuskulär verabreicht werden, können an der Injektionsstelle lokale Schmerzen und Druckempfindlichke­it auftreten.

Tabellarische Aufstellung von Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien mit 592 Patienten berichtet und beruhen auf Analysen von Postmarketing Daten. Die untenstehende Übersichtstabelle ist nach MedDRA Systemorganklassen klassifiziert (SOC und Preferred Term Level (PT)). Die folgenden Standard-Kategorien von Häufigkeit werden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und <1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 und <1/100), selten ( ≥ 1/10.000 und <1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Es gab spontan gemeldete Fälle von schwerwiegender intravaskulärer Hämolyse nach intravenöser Applikation von Anti-D bei Rh(D) positiven Patienten mit idiopathischer thrombozytope­nischer Purpura (ITP). Es wurden Fälle von Hämolyse mit Todesfolge gemeldet. Die exakte Häufigkeit dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt.

Informationen zur Virussicherheit siehe Kapitel 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51–59, 63225 Langen, Telefon: +49 6103 770, Telefax: +49 6103 77 1234, Webseitnzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen keine Daten zu Überdosierung vor. Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Anti-D (Rh) Immunglobulin, ATC Code: J06B B01.

Wirkprinzip

Rhophylac enthält spezifische Antikörper (IgG) gegen das Rh(D) Antigen menschlicher Erythrozyten. Es kann auch Antikörper gegen andere Rh Antigene, z. B. anti-Rh© Antikörper enthalten.

Während der Schwangerschaft und speziell bei der Geburt können fetale Erythrozyten in den mütterlichen Blutkreislauf gelangen. Wenn die Mutter Rh(D)-negativ ist und der Fetus Rh(D)-positiv, kann die Mutter durch das Rh(D) Antigen immunisiert werden und Anti-Rh(D) Antikörper produzieren, welche die Plazenta passieren und zu einem Morbus haemolyticus neonatorum führen können. Passive Immunisierung mit spezifischen IgG Antikörpern gegen das Rh(D) Antigen kann in > 99% der Fälle verhindern, dass die Rh(D)-negative Mutter aktiv immunisiert wird. Voraussetzung ist allerdings, dass eine ausreichende Dosis früh genug nach Exposition mit fetalen Rh(D)-positiven Erythrozyten verabreicht wird.

Der Wirkungsmecha­nismus, wodurch das Anti-D Immunglobulin die Immunisierung durch Rh(D) positive Erythrozyten unterdrückt, ist nicht bekannt. Die Unterdrückung könnte mit der Elimination der Erythrozyten aus dem Blutkreislauf zusammenhängen, bevor diese immunkompetente Orte erreichen. Sie könnte aber auch auf komplexeren Mechanismen beruhen, welche die Erkennung von fremdem Antigen und die Antigen-Präsentation von geeigneten Zellen an geeigneten Orten in An- oder Abwesenheit von Antikörpern betreffen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Prävention der Rh(D) Isoimmunisierung

Sowohl die intravenöse als auch die intramuskuläre Verabreichung von 200 Mikrogramm (1.000 IE) Rhophylac 48 Stunden nach der Injektion von 5 ml Rh(D)-positiven Erythrozyten führte innerhalb von 24 Stunden zu einer beinahe vollständigen Entfernung von Rh(D)-positiven Erythrozyten aus dem Blutkreislauf von männlichen Rh(D)-negativen Probanden. Verglichen zur intravenösen Verabreichung, ist die Elimination der Rh(D) positiven Erythrozyten bei der intramuskulären Verabreichung verzögert, da das Anti-D Immunglobulin vom Injektionsort zuerst absorbiert werden muss. Durchschnittlich sind 70% der injizierten Rh(D) positiven Erythrozyten 2 Stunden nach intravenöser Verabreichung von Rhophylac entfernt. Nach intramuskulärer Verabreichung wird ein ähnliches Ausmaß der Eliminierung nach 12 Stunden gemessen.

Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Rhophylac durch drei klinische Studien belegt. In einer Studie wurden gemäß Studienplan 139 Patientinnen Rhophylac 200 Mikrogramm (1.000 IE) postpartal verabreicht. In den anderen

beiden klinischen Studien wurde Rhophylac 300 Mikrogramm (1.500 IE) gemäß Studienplan 408 Patientinnen präpartal verabreicht. Von den 408 Patientinnen wurde 256 Patientinnen, die Rh(D) positive Kinder bekamen, Rhophylac 300 Mikrogramm (1.500 IE) postpartal verabreicht. Keine im Rahmen dieser Studien untersuchte schwangere Frau entwickelte Antikörper gegen das Rh(D) Antigen.

In den klinischen Studien mit Rhophylac 300, bekamen 207 Patientinnen präpartal die Dosis von Rhophylac 300 intravenös und 201 Patientinnen intramuskulär verabreicht. In mehr als 99% der Fälle war die Art der postpartalen und präpartalen Anwendung dieselbe.

Klinische Studien mit Rhophylac-Dosen von weniger als 200 Mikrogramm (1.000 IE) wurden nicht durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rhophylac wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen nach inkompatiblen Transfusionen von Rh(D)-positivem Blut oder anderen Rh(D) positiven Produkten, welche Erythrozyten enthalten, in klinischen Studien untersucht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Bioverfügbarkeit von Anti-D Immunglobulin vom Menschen erfolgt bei intravenöser Anwendung komplett und unmittelbar. IgG wird schnell zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit verteilt.

Anti-D Immunglobulin vom Menschen wird bei intramuskulärer Anwendung langsam in den Blutkreislauf des Empfängers absorbiert und erreicht die höchste Konzentration nach einer Verzögerung von 2 bis 3 Tagen.

Elimination

Anti-D Immunglobulin hat eine Halbwertszeit von 3 bis 4 Wochen. Diese Halbwertszeit kann individuell von Patient zu Patient variieren.

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendot­helialen Systems abgebaut.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Durch die Bildung von Antikörpern und deren Interferenz, gibt es für Anti-D Immunglobulin nur wenige relevante präklinische Daten.

Toxizitätstests mit wiederholten Dosen und embryo-fetale Studien können nicht durchgeführt werden.

Mögliche mutagene Wirkungen von Immunglobulinen wurden nicht untersucht.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

Humanes Albumin

Glycin

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (+2 °C bis +8 °C).

Nicht einfrieren!

Das Produkt darf nur bis zu dem auf dem Umkarton mit „Verw. bis:“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Fertigspritzen im versiegelten Blister in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

2 ml Lösung in einer Fertigspritze (Glas Typ I). Eine Blisterpackung enthält eine Fertigspritze und eine Injektionsnadel.

Einzelpackung oder Mehrfachpackung bestehend aus 5 Stück.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise für die handhabung

Rhophylac sollte vor der Anwendung auf Raumtemperatur (25 °C) gebracht werden.

Rhophylac sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.

Lösungen, welche trüb sind oder Ablagerungen zeigen, sollen nicht verwendet werden.

Rhophylac ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt (eine Spritze – ein Patient).

Nicht verwendetes Produkt oder überflüssiges Material soll den lokalen Anforderungen entsprechend entsorgt werden.

7.    inhaber der zulassung

Abacus Medicine A/S

Kalvebod Brygge 35

1560 Kopenhagen V

Dänemark

Mitvertreiber:

Originalis B.V.

Diamantweg 4

1812RC Alkmaar

Niederlande

8.  zulassungsnummer

Zul.-Nr. PEI.H.12036.01.1

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

29.04.2020/00­.00.0000

10.    stand der information

April 2022

11.    HERKUNFTSLÄNDER DES BLUTPLASMAS

Belgien, Deutschland, Schweiz, Ungarn, USA