Riluzol SUN 50 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

PHARMA

1.   bezeichnung des arzneimittels

Riluzol SUN 50 mg Filmtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 50 mg Riluzol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „538“ auf einer Seite. Die andere Seite ist glatt.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Riluzol SUN wird zur Verlängerung der Lebenserwartung oder zur Hinauszögerung der Zeit bis zum Einsatz der mechanischen Beatmung bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) angewendet.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Riluzol SUN die Überlebenszeit von Patienten mit ALS verlängert (siehe Abschnitt 5.1). Überlebenszeit ist definiert als Zeitraum, in welchem Patienten ohne Intubation zwecks mechanischer Beatmung und ohne Tracheotomie leben können.

Es gibt keinen Nachweis, dass Riluzol SUN einen therapeutischen Effekt auf motorische Funktionen, Lungenfunktionen, Faszikulationen, Muskelkraft und motorische Symptome besitzt. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass Riluzol SUN in späteren Krankheitsstadien der ALS wirksam ist.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Riluzol SUN wurde nur bei Patienten mit ALS untersucht. Daher sollte Riluzol SUN nicht bei anderen Erkrankungen der Motoneurone angewendet werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Riluzol SUN sollte nur von Fachärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Erkrankungen der Motoneuronen begonnen werden.

PHARMA

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2.

Zum Einnehmen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Lebererkrankungen oder initiale Transaminases­piegel, die den oberen Normbereich um mehr als das 3-Fache übersteigen. Schwangere oder stillende Patientinnen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Leberstörungen

Patienten, bei denen es in der Anamnese Leberfunktion­sstörungen gab, oder bei Patienten mit leicht erhöhten Serumtransaminase- (ALT/SGPT; AST/SGOT bis zum 3-Fachen der oberen Norm), Bilirubin- und/oder GammaGlutamyl­transferasespi­egeln (GGT) sollte Riluzol mit Vorsicht verordnet werden. Bei erhöhten Anfangswerten in einigen Leberfunktionstests (besonders erhöhtes Bilirubin) sollte von der Anwendung von Riluzol abgesehen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund der Risiken einer Hepatitis sollten vor und während der Therapie mit Riluzol die Serumtransaminasen einschließlich der ALT gemessen werden. Die ALT sollte in den ersten 3 Monaten der Therapie jeden Monat, in den darauffolgenden Monaten des ersten Jahres alle 3 Monate und später in regelmäßigen Zeitabständen bestimmt werden. Bei Patienten, bei denen im Verlauf der Behandlung erhöhte ALT-Spiegel auftreten, sollten die Bestimmungen der ALT-Spiegel häufiger erfolgen.

Die Therapie mit Riluzol ist abzubrechen, wenn die ALT-Spiegel den oberen Normwert um mehr als das 5-fache überschreiten. Es gibt bisher keine Erfahrungen in Bezug auf eine Dosisreduktion oder Reexposition bei Patienten, die eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes entwickelten. Eine erneute Gabe von Riluzol bei diesen Patienten kann nicht empfohlen werden.

Neutropenie

Die Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Fieber ihrem behandelnden Arzt sofort darüber zu berichten. Solche Berichte sollten den Arzt dazu veranlassen, die Zahl der Leukozyten zu überprüfen und im Fall einer Neutropenie die Therapie mit Riluzol abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8).

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei Patienten, die mit Riluzol behandelt wurden, sind Fälle von interstitieller Lungenerkrankung berichtet worden, einige davon waren schwerwiegend (siehe Abschnitt 4.8). Wenn respiratorische Symptome wie trockener Husten und/oder Dyspnoe auftreten, sollte eine Röntgen-Thorax-Untersuchung durchgeführt werden und Riluzol sollte im Fall von Auffälligkeiten, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung hinweisen (z.B. beidseitige diffuse Lungenverschat­tungen) umgehend abgesetzt werden. In der Mehrzahl der berichteten Fälle bildeten sich die Symptome nach dem Absetzen des Arzneimittels und nach symptomatischer Behandlung zurück.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden bisher keine Studien mit wiederholter Gabe durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bisher wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Wechselwirkungen von Riluzol mit anderen Arzneimitteln zu untersuchen.

In-vitro- Studien, die mit mikrosomalen Fraktionen aus menschlichen Leberzellen durchgeführt wurden, ergaben Hinweise dafür, dass CYP1A2 das Hauptisoenzym bei der ersten Stufe der oxidativen Metabolisierung von Riluzol ist. Hemmstoffe der CYP1A2 (z.B. Coffein, Diclofenac, Diazepam, Nicergolin, Clomipramin, Imipramin, Fluvoxamin, Phenacetin, Theophyllin, Amitriptylin und Chinolone) können möglicherweise die Eliminationsrate von Riluzol verringern, während Induktoren der CYP1A2 (z.B. Zigarettenrauch, auf Holzkohle gegrillte Nahrung, Rifampicin und Omeprazol) die Eliminationsrate von Riluzol beschleunigen können.

Riluzol SUN 50 mg Filmtabletten

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Riluzol SUN ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Schwangeren vor.

Stillzeit

Riluzol SUN ist bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3)

Es ist nicht bekannt, ob Riluzol in die Muttermilch beim Menschen übertritt.

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurde eine leichte Beeinträchtigung der Reproduktivität und Fertilität bei einer Dosis von 15 mg/kg KG/Tag (die höher als die empfohlene Höchstdosis ist) festgestellt, wahrscheinlich verursacht durch Sedierung und Lethargie.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Patienten sollten vor der Möglichkeit des Auftretens von Benommenheit und Schwindel gewarnt und angehalten werden, bei Auftreten dieser Symptome auf das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei ALS-Patienten, die in klinischen Studien der Phase III mit Riluzol behandelt wurden, traten als häufigste Nebenwirkungen Asthenie, Nausea und in Leberfunktionstests Werte außerhalb des Normbereichs auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen gemäß der folgenden Konvention angegeben: sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100, <1/10)

gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100)

selten (≥ 1/10.000, < 1.000)

sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Riluzol SUN 50 mg Filmtabletten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Eine Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT) trat gewöhnlich innerhalb der ersten 3 Monate nach Therapiebeginn mit Riluzol auf. Die Erhöhung war gewöhnlich vorübergehend und die ALT-Werte fielen unter Fortführung der Therapie nach 2–6 Monaten unter das Doppelte des oberen Normwertes. Dieser Anstieg kann möglicherweise von Gelbsucht begleitet sein. In klinischen Studien wurde bei Patienten (n = 20) mit einer mehr als 5-Fachen Erhöhung der ALT, bezogen auf den oberen Normwert, die Therapie beendet und in den meisten Fällen fielen die Spiegel auf weniger als das 2-Fache des oberen Normwertes innerhalb von 2 bis 4 Monaten (siehe Abschnitt 4.4).

* Studienergebnisse deuten darauf hin, dass bei asiatischen Patienten häufiger Leberfunktionswerte außerhalb des Normbereichs auftreten: 3,2 % (194/5995) bei asiatischen Patienten und 1,8 % (100/5641) bei kaukasischen Patienten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

In einzelnen Fällen wurden neurologische und psychiatrische Symptome, akute toxische Enzephalopathie mit Stupor, Koma und Methämoglobinämie beobachtet.

Im Fall einer Überdosierung ist die Therapie symptomorientiert und unterstützend.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

PHARMA

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer Studie wurden 155 zuvor randomisierte Patienten mit 100 mg Riluzol/Tag (50 mg 2× täglich) oder Placebo behandelt und über 12–21 Monate beobachtet. Die Überlebensrate, wie im zweiten Absatz des Abschnittes 4.1 definiert, war bei mit Riluzol behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe signifikant erhöht. Die mediane Überlebenszeit betrug bei mit Riluzol behandelten Patienten 17,7 Monate gegenüber 14,9 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten.

In einer Dosisfindungsstudie wurden 959 Patienten mit ALS randomisiert einer der vier Behandlungsgruppen zugeordnet und über 18 Monate beobachtet: Riluzol 50, 100, 200 mg/Tag oder Placebo. Bei mit 100 mg Riluzol/Tag behandelten Patienten war die Überlebensrate im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht. Der Effekt von 50 mg Riluzol/Tag zeigte im Vergleich zu Placebo keine statistische Signifikanz, und der Effekt von 200 mg/Tag war vergleichbar mit dem von 100 mg/Tag. Die mediane Überlebenszeit betrug 16,5 Monate bei mit 100 mg Riluzol/Tag behandelten Patienten im Vergleich zu 13,5 Monaten in der Placebogruppe.

In einer Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und Sicherheit von Riluzol bei Patienten in einem späten Krankheitsstadium, die im Parallelgruppen-Design durchgeführt wurde, unterschieden sich die Überlebenszeit und die motorische Funktion unter Riluzol nicht signifikant von der Placebogruppe. In dieser Studie hatten die meisten Patienten eine Vitalkapazität von weniger als 60 %.

In einer Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Riluzol bei japanischen Patienten, die im placebokontro­llierten Doppelblind-Design durchgeführt wurde, wurden 204 zuvor randomisierte Patienten mit 100 mg Riluzol/Tag (50 mg 2 x täglich) oder Placebo behandelt und über 18 Monate beobachtet. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit anhand folgender Kriterien beurteilt: Unfähigkeit, ohne Hilfe zu gehen, Verlust der Funktion der oberen Gliedmaßen, Tracheotomie, Notwendigkeit der mechanischen Beatmung, künstliche Ernährung oder Tod. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Überlebenszeit ohne Tracheotomie zwischen Patienten, die mit Riluzol oder mit Placebo behandelt wurden. Allerdings war die statistische Aussagekraft des Testes dieser Studie zur Entdeckung der Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen gering. Die Metaanalyse, die diese Studie und jene, die weiter oben beschrieben wurden, umfasste, ergab einen weniger deutlichen Effekt für die Überlebenszeit von Riluzol im Vergleich zu Placebo, wenn auch die Unterschiede statistisch signifikant blieben.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

PHARMA

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt 9–15 Stunden. Riluzol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden.

Die Urin-Gesamtausscheidung beträgt etwa 90 % der Dosis. Glukuronide machen mehr als 85 % der Metaboliten im Urin aus. Nur 2 % der Riluzol-Dosis wurden im Urin unverändert wiedergefunden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Zwischen Patienten mit mäßiger oder schwerer chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 50 ml·min-1) und gesunden Freiwilligen gibt es keinen signifikanten Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (> 70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2-mal täglich über 4½ Tage) nicht beeinflusst.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7-fache bei Patienten mit geringer chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3-fache bei Patienten mit mäßiger chronischer Leberinsuffizienz.

Rasse

Zur Bestimmung der Pharmakokinetik von Riluzol und seines Metaboliten N-Hydroxyriluzol wurde eine klinische Studie durchgeführt mit einer 2-mal-täglichen Gabe über 8 Tage an 16 gesunde japanische und 16 kaukasische männliche Erwachsene. In der japanischen Gruppe wurde eine geringere Konzentration an Riluzol (Cmax 0,85, [90 % CI 0,68–1,08] und AUCinf. 0,88 [90 % CI 0,69–1,13] und eine ähnliche Konzentration des Metaboliten gezeigt. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Weder bei Ratten noch bei Mäusen zeigte Riluzol ein kanzerogenes Potential.

Standardtests zur Genotoxizität, die mit Riluzol durchgeführt wurden, verliefen negativ. Untersuchungen mit dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol ergaben bei zwei In-vitro -Tests positive Ergebnisse. Bei sieben anderen In-vitro – und In-vivo- Standardtests zeigten intensive Untersuchungen kein genotoxisches Potenzial des Metaboliten. Auf Basis dieser Daten und unter Berücksichtigung der negativen Untersuchungen zur Kanzerogenität von Riluzol an Ratten und Mäusen wird der genotoxische Effekt dieses Metaboliten für Menschen als nicht relevant betrachtet.

Reduktionen in den Parametern der Erythrozyten und/oder Veränderungen in den Leberparametern wurden gelegentlich in subakuten oder chronischen Toxizitätsstudien mit Ratten und Affen bemerkt. In Hunden wurde hämolytische Anämie beobachtet.

In einer einzelnen Toxizitätsstudie fehlten die Corpora lutea in den Ovarien weiblicher Ratten häufiger in der Behandlungs- als in der Kontrollgruppe. Dieser Befund trat weder in einer anderen Studie noch bei einer anderen Spezies auf.

All diese Befunde traten bei Dosierungen auf, die um das 2– bis 10-Fache höher lagen als die menschliche therapeutische Dosierung von 100 mg/Tag.

In trächtigen Ratten gelangte 14C-Riluzol über die Placenta in die Föten. Bei Ratten führte Riluzol zu einer Abnahme der Trächtigkeitsraten und der Zahl der Implantate bei einer mindestens doppelt so hohen Dosierung im Vergleich zu der systemischen Gabe beim Menschen in der klinischen Behandlung. In Reproduktionsstu­dien bei Tieren wurden keine Missbildungen festgestellt.

14C-Riluzol ist in der Muttermilch bei Ratten festgestellt worden.

Riluzol SUN 50 mg Filmtabletten

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Calciumhydrogen­phosphat wasserfrei (E341)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Povidon (K-30) (E1201)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Talkum

Magnesiumstearat (E572)

Hülle

Hypromellose 6CP

Titandioxid (E171)

Talkum

Macrogol 400

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/Aluminium Blisterpackungen

Eine Packung enthält 56 oder 98 Filmtabletten (4 oder 7 Blisterstreifen mit jeweils 14 Tabletten).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Hemmelrather Weg 201

51377 Leverkusen

Tel.: 0214–40399–0

Fax: 0214–40399–199

E-Mail:

Internet:

8.    zulassungsnummer

PHARMA

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. März 2011