Risedron-HEXAL 75 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Risedron-HEXAL 75 mg Filmtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 75 mg Mononatriumri­sedronat (entsprechend 69,6 mg Risedronsäure).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 299,8 mg Lactose-Monohydrat (entsprechend 284,8 mg Lactose).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Filmtablette

Rosa, rund, bikonvex mit der Prägung „R 75“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2   dosierung und art der anwendung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt eine 75 mg Tablette pro Tag zum Einnehmen an zwei aufeinanderfol­genden Tagen im Monat. Die erste Tablette sollte jeden Monat stets am gleichen Tag eingenommen werden, gefolgt von der zweiten am nächsten Tag.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Risedron-HEXAL für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Die Resorption von Mononatriumri­sedronat wird durch Nahrungsmittel und mehrwertige Kationen beeinflusst (siehe Abschnitt 4.5), daher sollten Patienten zur Sicherstellung einer ausreichenden Resorption die Filmtablette vor dem Frühstück und mindestens 30 Minuten vor der ersten Aufnahme von Nahrung, anderen Arzneimitteln oder Getränken (ausgenommen gewöhnlichem Trinkwasser) einnehmen. Zur Einnahme von Risedron-HEXAL darf nur normales Trinkwasser verwendet werden. Es ist zu beachten, dass manche Mineralwässer einen hohen Calciumgehalt haben können und daher nicht verwendet werden dürfen (siehe Abschnitt 5.2).

Für den Fall, dass Patienten die Einnahme der Tablette vergessen, sind sie anzuweisen, am folgenden Morgen, nachdem die vergessene Einnahme bemerkt wurde, eine Tablette Risedron-HEXAL einzunehmen, sofern die nächste reguläre Einnahme nicht innerhalb der nächsten 7 Tage zu erfolgen hätte. Danach sollen die Patienten ihre Risedron-HEXAL Tabletten wieder zum ursprünglich geplanten Einnahmezeitpunkt an zwei aufeinanderfol­genden Tagen im Monat einnehmen.

Wenn die nächste reguläre Dosis innerhalb der nächsten 7 Tage einzunehmen ist, müssen die Patienten bis zu dieser nächsten Dosis warten und dann die Einnahme von Risedron-HEXAL an zwei aufeinanderfol­genden Tagen des Monats, wie ursprünglich geplant, fortsetzen.

Drei Tabletten dürfen nicht innerhalb einer Woche eingenommen werden.

Die Filmtablette muss im Ganzen geschluckt und darf nicht gelutscht oder gekaut werden. Um die Passage der Filmtablette in den Magen zu unterstützen, ist die Risedron-HEXAL Filmtablette in aufrechter Körperhaltung

einzunehmen, zusammen mit einem Glas gewöhnlichen Trinkwassers (≥ 120 ml). Patienten dürfen sich nach der Tabletteneinnahme 30 Minuten lang nicht hinlegen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei unzureichender Aufnahme von Calcium und Vitamin D mit der Nahrung sollte die zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D in Erwägung gezogen werden.

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da Bioverfügbarkeit, Verteilung und Ausscheidung bei älteren (> 60 Jahre) und jüngeren Patienten vergleichbar sind.

Dies wurde auch in der postmenopausalen Population für betagte Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber nachgewiesen.

Für Patienten mit geringer bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mononatriumri­sedronat ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Für Kinder unter 18 Jahren wird eine Einnahme von Mononatriumri­sedronat aufgrund unzureichender Daten hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.1).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4) Schwangerschaft und Stillzeit schwere Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nahrungsmittel, Getränke (ausgenommen gewöhnliches Trinkwasser) und Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen (z. B. Calcium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) können die Resorption von Bisphosphonaten beeinträchtigen und dürfen daher nicht gleichzeitig mit Risedron-HEXAL eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Um die gewünschte Wirksamkeit zu erzielen, ist eine strikte Einhaltung der Einnahmevorschrif­ten notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Behandlung der Osteoporose ist mit dem Vorliegen eines erniedrigten Knochenmineral­gehaltes und/oder einer vorhandenen Fraktur verbunden.

Hohes Alter oder klinische Risikofaktoren für Frakturen alleine sind kein Grund, eine Osteoporosebe­handlung mit einem Bisphosphonat zu beginnen.

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten, und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Hinweise, die die Wirksamkeit von Bisphosphonaten einschließlich Mononatriumri­sedronat bei sehr betagten Patienten (> 80 Jahre) unterstützen, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Bisphosphonate wurden mit Ösophagitis, Gastritis, ösophagealen und gastroduodenalen Ulzera in Verbindung gebracht. Vorsicht ist daher geboten:

Der verordnende Arzt sollte die Patienten besonders auf die Beachtung der Einnahmevorschrif­ten hinweisen und auf Anzeichen und Symptome einer möglichen ösophagealen Reaktion achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, rechtzeitig ärztlichen Rat zu suchen, wenn sich bei ihnen Symptome einer Ösophagusreizung entwickeln wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes oder sich verschlimmerndes Sodbrennen.

Eine Hypokalzämie ist vor Einleitung der Therapie mit Risedron-HEXAL zu behandeln. Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (wie Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse, D-Hypovitaminose) sind bei Beginn der Therapie mit Risedron-HEXAL ebenfalls zu behandeln.

Über Osteonekrosen im Kieferbereich, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Glukokortikoide. Osteonekrosen des Kiefers wurden auch bei Osteoporosepa­tienten berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.

Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Glukokortikoide, schlechte Mundhygiene) sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten eine Zahnuntersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten invasive Dentaleingriffe soweit möglich vermeiden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, könnte ein kieferchirurgischer Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Für Patienten, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, stehen keine Daten zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Osteonekrosen im Kieferbereich reduziert. Die klinische Bewertung durch den behandelnden Arzt sollte Grundlage für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sein und auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren.

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehan­dlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeu­tischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt, jedoch zeigten sich keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in den klinischen Studien.

In den Mononatriumri­sedronat-Studien der Phase-III zur Osteoporose mit täglicher Einnahme von Mononatriumri­sedronat gaben 33 % der Patienten die Einnahme von Acetylsalicylsäure bzw. 45 % die Einnahme von NSAR an. In einer Phase-III-Studie bei postmenopausalen Frauen, bei der die Einnahme von jeweils 75 mg an zwei aufeinanderfol­genden Tagen im Monat mit der täglichen Einnahme von 5 mg verglichen wurde, gaben 54,8 % der

Patienten die Einnahme von Acetylsalicylsäure bzw. NSAR an. Der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen im Bereich des oberen Gastrointesti­naltraktes war ungeachtet der Einnahme von NSAR oder Acetylsalicylsäure ähnlich.

Bei Bedarf kann Mononatriumri­sedronat gleichzeitig mit einer Estrogensubsti­tution angewandt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit mehrwertigen Kationen (z. B. Calcium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) beeinträchtigt die Resorption von Mononatriumri­sedronat (siehe Abschnitt 4.4).

Mononatriumri­sedronat wird nicht im Körper metabolisiert, induziert keine Cytochrom P450-Enzyme und weist eine geringe Proteinbindung auf.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Mononatriumri­sedronat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass eine geringe Menge Mononatriumri­sedronat in die Milch übergeht.

Mononatriumri­sedronat darf während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht eingenommen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Risedron-HEXAL hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Mononatriumri­sedronat wurde in klinischen Studien der Phase III bei mehr als 15.000 Patienten untersucht. Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren in der Mehrzahl leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Behandlungsabbruch.

Unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien der Phase III bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose berichtet wurden, die bis zu 36 Monate lang mit Mononatriumri­sedronat 5 mg täglich (n = 5.020) oder Placebo (n = 5.048) behandelt wurden und deren Zusammenhang mit Mononatriumri­sedronat als möglich oder wahrscheinlich beurteilt wurde, sind nachstehend aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt (Inzidenzen im Vergleich zu Placebo sind in Klammern angegeben):

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis < 1/10)

(≥ 1/1.000 bis < 1/100)

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig: Kopfschmerz (1,8 % vs. 1,4 %)

Gelegentlich: Iritis*

Häufig: Verstopfung (5,0 % vs. 4,8 %), Dyspepsie (4,5 % vs. 4,1 %), Übelkeit (4,3 % vs. 4,0 %), Abdominalschmerzen

(3,5 % vs. 3,3 %), Diarrhö (3,0 % vs. 2,7 %)

Gelegentlich: Gastritis (0,9 % vs. 0,7 %), Ösophagitis (0,9 % vs. 0,9 %), Dysphagie (0,4 % vs. 0,2 %), Duodenitis

(0,2 % vs. 0,1 %), Ösophagus-Ulkus (0,2 % vs. 0,2 %)

Selten: Glossitis (< 0,1 % vs. 0,1 %), Ösophagusstriktur (< 0,1 % vs. 0,0 %)

Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (2,1 % vs. 1,9 %)

Sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate)

Selten: Leberwerte außerhalb des Normbereichs

Keine relevanten Inzidenzen aus Phase III-Osteoporose-Studien; die Häufigkeitsangaben basieren auf unerwünschten Ereignissen/La­borbefunden/Me­dikamentenreex­positionen aus klinischen Studien früherer Phasen.

In einer 2-jährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, in der die tägliche Einnahme von Mononatriumri­sedronat 5 mg (n = 613) mit der an zwei aufeinanderfol­genden Tagen im Monat erfolgten Einnahme von Mononatriumri­sedronat 75 mg (n = 616) verglichen wurde, waren die Sicherheitsprofile der beiden Arzneimittel ähnlich. Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen, deren Auftreten nach Meinung der Prüfärzte möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen könnte, wurden berichtet (Inzidenz in der Mononatriumri­sedronat 75 mg-Gruppe größer als in der Mononatriumri­sedronat 5 mg-Gruppe):

Häufig: erosive Gastritis (1,5 % vs. 0,8 %), Erbrechen (1,3 % vs. 1,1 %)

Häufig: Arthralgie (1,5 % vs. 1,0 %), Knochenschmerzen (1,1 % vs. 0,5 %), Schmerz in den Extremitäten (1,1 % vs. 0,5 %)

Gelegentlich: Akute-Phase-Reaktionen, wie z. B. Fieber und/oder grippeähnliche Beschwerden (innerhalb von 5 Tagen nach der ersten Dosis) (0,6 % vs. 0,0 %)

Frühe, vorübergehende, asymptomatische und leichte Verminderungen der Calcium- und Phosphatkonzen­trationen im Serum wurden bei einigen Patienten beobachtet.

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Iritis, Uveitis

Osteonekrose des Kiefers

Hypersensitivität und Hautreaktionen, einschließlich Angioödem, generalisiertem Exanthem, Urtikaria und bullösen Hautreaktionen, einige davon schwer, darunter Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und leukozytoklas­tischer Vaskulitis; Haarausfall

anaphylaktische Reaktion

Schwere Lebererkrankungen. In den meisten der berichteten Fälle wurden die Patienten auch mit anderen Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie Leberschäden verursachen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Mononatriumri­sedronat liegen keine spezifischen Informationen vor.

Verminderungen der Serum-Calciumwerte nach erheblicher Überdosierung sind zu erwarten. Bei einigen dieser Patienten können auch Zeichen und Symptome einer Hypokalzämie auftreten.

Zur Bindung von Mononatriumri­sedronat und Verringerung der Resorption sollten Milch oder Antazida, die Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, verabreicht werden. Bei erheblicher Überdosierung ist eine Magenspülung zur Entfernung des nicht resorbierten Anteils an Mononatriumri­sedronat in Erwägung zu ziehen.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Bisphosphonate ATC-Code: M05BA07

Mononatriumri­sedronat ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, das an Knochen-Hydroxylapatit bindet und die osteoklastäre Knochenresorption hemmt. Der Knochenumsatz ist verringert, während die Osteoblastenak­tivität und die Knochenminera­lisation erhalten bleiben. In präklinischen Untersuchungen zeigte Mononatriumri­sedronat eine ausgeprägte antiosteoklastäre und antiresorptive Aktivität und eine dosisabhängige Erhöhung der Knochenmasse und biomechanischen Skelettfestigkeit. Die Wirksamkeit von Mononatriumri­sedronat wurde in pharmakodynamischen und klinischen Studien mittels Messungen von biochemischen Markern des Knochenumsatzes bestätigt. In Untersuchungen bei postmenopausalen Frauen wurde die Abnahme der biochemischen Marker des Knochenumsatzes innerhalb eines Monats beobachtet und erreichte ein Maximum in 3–6 Monaten. In einer klinischen Studie über 2 Jahre waren der Abfall der biochemischen Marker des Knochenumsatzes (quervernetzte N-Telopeptide des Kollagen im Urin und Knochen-spezifische alkalische Phosphatase im Serum) zum Zeitpunkt 24 Monate unter Mononatriumri­sedronat 75 mg Tabletten an zwei aufeinanderfol­genden Tagen im Monat und Mononatriumri­sedronat 5 mg Tabletten täglich ähnlich.

Eine Anzahl von Risikofaktoren ist mit einer postmenopausalen Osteoporose assoziiert, dazu zählen u. a. eine erniedrigte Knochenmasse, ein erniedrigter Knochenmineral­gehalt, vorbestehende Frakturen, früh einsetzende Menopause, Rauchen, Alkoholgenuss und eine familiäre Osteoporosebe­lastung. Die klinische Folge einer Osteoporose sind Frakturen. Das Frakturrisiko steigt mit der Anzahl der Risikofaktoren.

In einer 2-jährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde anhand der Wirkung auf die mittlere Änderung der Knochenmineral­dichte (BMD) der Lendenwirbelsäule nachgewiesen, dass Mononatriumri­sedronat 75 mg (n = 524) an zwei aufeinanderfol­genden Tagen im Monat gleich wirksam wie Mononatriumri­sedronat 5 mg täglich (n = 527) ist. Beide Gruppen zeigten, bezogen auf den Ausgangswert, statistisch signifikante mittlere prozentuale Zunahmen der Knochenmineral­dichte (BMD) der Lendenwirbelsäule nach 6, 12, 24 Monaten und zum Endpunkt.

Das klinische Programm für Mononatriumri­sedronat bei einmal täglicher Einnahme untersuchte den Effekt auf das Risiko für Hüft- und Wirbelkörperfrak­turen und umfasste Frauen in der frühen und späten Postmenopause mit und ohne Frakturen. Dosierungen von täglich 2,5 mg und 5 mg wurden untersucht und alle Behandlungsgruppen, einschließlich der Kontrollgruppen, erhielten Calcium und (bei niedrigen Werten zu Behandlungsbeginn) Vitamin D.

Das absolute und relative Risiko für neue Wirbelkörper- und Hüftfrakturen wurde auf der Basis einer Kaplan-MeierAnalyse (Zeit bis zum ersten Frakturereignis) bestimmt.

Zwei Placebo-kontrollierte klinische Studien (n = 3.661) umfassten postmenopausale Frauen unter 85 Jahren mit vorbestehenden vertebralen Frakturen. Eine 3-jährige Behandlung mit 5 mg Mononatriumri­sedronat pro Tag senkte das Risiko für neue Wirbelkörperfrak­turen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei Frauen mit mindestens zwei vorbestehenden vertebralen Frakturen verminderte sich das relative Risiko, eine neue Wirbelkörperfraktur zu erleiden, um 49 %, bei Frauen mit mindestens einer vorbestehenden vertebralen Fraktur um 41 % (die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrak­turen war 18,1 % bzw. 11,3 % in der Mononatriumri­sedronatgruppe gegenüber 29,0 % bzw. 16,3 % in der Kontrollgruppe). Der Behandlungseffekt zeigte sich bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres. Ein Nutzen wurde auch für jene Frauen nachgewiesen, die zu Studienbeginn multiple Frakturen hatten. Unter 5 mg Mononatriumri­sedronat pro Tag verringerte sich ebenfalls der jährliche Verlust an Körpergröße im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Zwei weitere Placebo-kontrollierte klinische Studien schlossen postmenopausale Frauen älter als 70 Jahre mit oder ohne vorbestehenden vertebralen Frakturen ein. Frauen im Alter von 70–79 Jahren mit einem BMD T-Score des Schenkelhalses von ← 3 SD (nach Herstellerangaben, entsprechend –2,5 SD nach NHANES III) wurden in die Studien aufgenommen, falls sie mindestens einen weiteren Risikofaktor aufwiesen. Frauen, die 80 Jahre oder älter waren, konnten in die Studien aufgenommen werden, falls bei ihnen mindestens ein nicht-skelettaler Risikofaktor für Hüftfrakturen vorlag oder sie eine niedrige Knochenmineral­dichte am Schenkelhals hatten. Ein statistisch signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Mononatriumri­sedronat und Placebo zeigte sich nur bei Zusammenfassung der beiden Dosisgruppen 2,5 mg und 5 mg. Die nachstehenden Ergebnisse basieren nur auf einer a-posteriori Analyse von Untergruppen, die entsprechend klinischer Praxis und gegenwärtiger Definitionen der Osteoporose festgelegt wurden:

Sekundäre Endpunktanalysen der Daten aus diesen Studien zeigten eine Abnahme des Risikos für neue vertebrale Frakturen bei Patienten mit erniedrigter Knochenmineral­dichte am Schenkelhals ohne vorbestehende vertebrale Fraktur wie auch bei Patienten mit erniedrigter Knochenmineral­dichte am Schenkelhals mit oder ohne vorbestehende vertebrale Fraktur.

Die tägliche Einnahme von 5 mg Mononatriumri­sedronat über 3 Jahre führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Erhöhung der Knochenmineral­dichte (BMD) an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Trochanter und Handgelenk und zum Erhalt der Knochenmineral­dichte im mittleren Radiusschaft.

Im Anschluss an eine 3-jährige Behandlungsphase mit täglich 5 mg Mononatriumri­sedronat trat während einer 1jährigen Nachbeobachtun­gsphase eine schnelle Reversibilität der durch Mononatriumri­sedronat verursachten Hemmung der Knochenumbaura­te ein.

Knochenbiopsi­eproben von postmenopausalen Frauen, die 2–3 Jahre lang mit täglich 5 mg Mononatriumri­sedronat behandelt worden waren, zeigten eine erwartete, mäßige Abnahme des Knochenumsatzes. Der während der Behandlung mit Mononatriumri­sedronat gebildete Knochen zeigte eine normale Lamellenstruktur und eine normale Knochenminera­lisation. Diese Daten in Verbindung mit der verringerten Inzidenz osteoporotisch bedingter Frakturen der Lendenwirbelsäule bei Frauen mit Osteoporose sprechen für das Fehlen eines schädlichen Effekts auf die Knochenqualität.

Bei einer Reihe von Patienten mit verschiedenen, mäßigen bis schweren gastrointestinalen Beschwerden lieferten endoskopische Befunde weder in der Mononatriumri­sedronatgruppe noch in der Kontrollgruppe Hinweise auf behandlungsbedingte Magen-, Zwölffingerdarm- oder Ösophagus-Ulzera, obgleich gelegentlich eine Duodenitis in der Mononatriumri­sedronatgruppe beobachtet wurde.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Mononatriumri­sedronat wurde in einer über 3 Jahre laufenden klinischen Studie (eine ein Jahr dauernde, randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte, multizentrische Studie im Parallelgruppen­design, gefolgt von einer zweijährigen, offenen Behandlungsphase) bei Kindern im Alter von 4 bis unter 16 Jahren untersucht, die an milder bis moderater Osteogenesis imperfecta litten. In dieser Studie erhielten Patienten, die 10–30 kg wogen, täglich 2,5 mg Mononatriumri­sedronat und Patienten, die mehr als 30 kg wogen, täglich 5 mg Mononatriumri­sedronat. Nach Abschluss der 1-jährigen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Phase wurde für die Risedronatgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe eine statistisch signifikante Zunahme des BMDs der Lendenwirbelsäule nachgewiesen; allerdings wurde gegenüber Plazebo eine erhöhte Anzahl von Patienten mit zumindest einer neuen morphometrischen (mittels Röntgenuntersuchung nachgewiesenen) Wirbelkörperfraktur in der Mononatriumri­sedronatgruppe gefunden. Während der 1-jährigen Doppelblindphase betrug der Prozentsatz der Patienten, die über klinische Frakturen berichteten, 30,9 %in der Mononatriumri­sedronatgruppe und 49,0 % in der Plazebogruppe. Im offenen Studienteil, in dem alle Patienten Mononatriumri­sedronat erhielten (Monat 12 bis Monat 36), wurden klinische Frakturen bei 65,3 % der Patienten, die ursprünglich in die Plazebogruppe randomisiert worden waren, sowie bei 52,9 % der Patienten, die ursprünglich in die Mononatriumri­sedronatgruppe randomisiert worden waren, berichtet. Insgesamt stützen die Ergebnisse eine Anwendung von Mononatriumri­sedronat bei pädiatrischen Patienten mit milder bis moderater Osteogenesis imperfecta nicht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption verhältnismäßig schnell (tmax ~1 Stunde) und im untersuchten Bereich dosisunabhängig (Studien mit Einmaldosierung: 2,5–30 mg; Studien mit Mehrfachdosierung: 2,5–5 mg täglich und bis zu 75 mg an zwei aufeinanderfol­genden Tagen im Monat). Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Filmtablette beträgt 0,63 % und wird vermindert, wenn Mononatriumri­sedronat zusammen mit Nahrung eingenommen wird. Im Vergleich zu einer 4-stündigen Nüchternperiode nach Einnahme nahm die Bioverfügbarkeit um 50 % bzw. 30 % ab, wenn 30 Minuten bzw. 1 Stunde nach Einnahme der Mononatriumri­sedronat-Tablette ein Frühstück eingenommen wurde. Es wurde gezeigt, dass die Einnahme der 75 mg Tablette mit hartem Wasser im Vergleich zu weichem Wasser die Bioverfügbarkeit um etwa 60 % verringert.

Die Bioverfügbarkeit war bei Frauen und Männern ähnlich.

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt beim Menschen 6,3 l/kg, die Plasmaprotein­bindung ca. 24 %.

Es gibt keinen Hinweis auf eine systemische Metabolisierung von Mononatriumri­sedronat.

Etwa die Hälfte der resorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, und 85 % einer intravenös angewendeten Dosis wird nach 28 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance beträgt 105 ml/min und die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/min, wobei der Unterschied wahrscheinlich einer Clearance aufgrund der Knochenadsorption zuzuschreiben ist. Die renale Clearance ist nicht konzentration­sabhängig, und es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance. Nicht resorbiertes Mononatriumri­sedronat wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Anwendung zeigt die Konzentrations-Zeit-Kurve drei Eliminationsphasen mit einer terminalen Halbwertszeit von 480 Stunden.

Ältere Patienten

Es ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Patienten, die Acetylsalicyl­säure/NSAR einnehmen

Bei den regelmäßigen Anwendern (an 3 oder mehr Tagen pro Woche) war die Inzidenz unerwünschter Reaktionen im Bereich des oberen Gastrointesti­naltraktes bei den mit Mononatriumri­sedronat behandelten Patienten ähnlich jener bei den Kontrollpatienten.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In toxikologischen Studien an Ratten und Hunden wurde eine dosisabhängige Hepatotoxizität von Mononatriumri­sedronat beobachtet, primär in Form von Enzymerhöhungen, die bei der Ratte mit histologischen Veränderungen einhergingen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist unbekannt. Testikuläre Toxizität trat bei Ratten und Hunden bei Dosierungen auf, die höher als die therapeutische Dosierung beim Menschen angesehen werden.

Dosisabhängige Fälle von Irritationen der oberen Atemwege wurden bei Nagetieren häufig bemerkt. Ähnliche Effekte wurden mit anderen Bisphosphonaten beobachtet. In Langzeitstudien an Nagern wurden ebenfalls Auswirkungen auf die unteren Atemwege beobachtet, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Beobachtungen unklar. In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Expositionen, die ähnlich der klinischen Exposition waren, Knochenverände­rungen an Sternum und/oder Schädel der Föten behandelter Ratten beobachtet sowie Hypokalzämie und Mortalität bei trächtigen weiblichen Tieren, die den Wurf austrugen. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen von 3,2 mg/kg/Tag bei Ratten und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen, allerdings sind nur von einer geringen Anzahl Kaninchen Daten verfügbar. Maternale Toxizität verhinderte die Untersuchung höherer Dosen. Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential ließen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Filmüberzug

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5   art und inhalt des behältnisses

Die Filmtabletten sind verpackt in Faltschachteln mit Blisterpackungen aus transparenter PVC/PVDC/Alumi­niumfolie.

Packungsgrößen:

2 oder 6 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

82270.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung

20. April 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung

18. September 2015

10.    stand der information

Dezember 2019