Ritonavir Accord 100 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Ritonavir Accord 100 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 100 mg Ritonavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Filmtablette, Länge ca. 17,1 mm, Breite ca. 9,1 mm und der Prägung ‚H‘ auf einer Seite und ‚R9‘ auf der anderen Seite.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Ritonavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten (Erwachsene und Kinder von 2 Jahren und älter) angezeigt.

4.2    dosierung und art der anwendung

Ritonavir sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen haben.

Ritonavir Filmtabletten werden oral angewendet und sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ritonavir Accord Filmtabletten sind im Ganzen zu schlucken. Sie dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

Dosierung

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker

Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit anderen Proteasehemmern (PI) angewendet wird, ist die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) des betreffenden Proteasehemmers zu beachten.

Die folgenden HIV-1-Proteasehemmer sind zur Anwendung mit Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker in den angegebenen Dosierungen zugelassen.

Erwachsene

Amprenavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich

Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich

Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich

Lopinavir in Fixkombination mit Ritonavir (Lopinavir/Ri­tonavir) 400 mg/100 mg oder 800 mg/200 mg

Saquinavir 1000 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral vorbehandelten (ART) Patienten. Bei ART-naiven Patienten wird an den ersten sieben Behandlungstagen eine Anfangsdosis von Saquinavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich gegeben. Danach werden Saquinavir 1000 mg zweimal täglich und Ritonavir 100 mg zweimal täglich gegeben.

Tipranavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich. Tipranavir sollte nicht zusammen mit Ritonavir bei ART-naiven Patienten angewendet werden.

Darunavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei ART vorbehandelten Patienten. Bei manchen mit ART vorbehandelten Patienten kann Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich angewendet werden. Weitere Informationen zur einmal täglichen Dosierung bei ART vorbehandelten Patienten sind der Fachinformation zu Darunavir zu entnehmen.

Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten.

Kinder und Jugendliche

Ritonavir wird für Kinder ab 2 Jahren empfohlen. Weitere Dosierungsempfeh­lungen sind der Fachinformation anderer Proteasehemmer zu entnehmen, die für die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir zugelassen sind.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Ritonavir vor allem über die Leber metabolisiert wird, kann Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden.; die Eignung ist abhängig von dem Proteasehemmer, mit dem es gleichzeitig verabreicht wird. Da die renale Clearance von Ritonavir jedoch vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance zu erwarten. Dosierungsinfor­mationen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu entnehmen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung darf Ritonavir nicht als pharmakokinetischer Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). In Abwesenheit pharmakokinetischer Studien an Patienten mit stabiler, schwerer nicht dekompensierter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Grad C) ist bei Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker Vorsicht geboten, da es zu erhöhten Spiegeln des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers kommen kann. Die genauen Empfehlungen für die Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind von dem gleichzeitig angewendeten Proteasehemmer abhängig. Die genauen Dosierungsinfor­mationen für diese Patientengruppe sind der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu entnehmen.

Dosierung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Ritonavir Accord Filmtabletten beträgt 600 mg (6 Tabletten) zweimal täglich (Gesamtdosis 1200 mg pro Tag), oral eingenommen.

Eine allmähliche Erhöhung der Ritonavir-Dosis zu Behandlungsbeginn kann die Verträglichkeit verbessern. Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 300 mg (3 Tabletten) zweimal täglich für die Dauer von drei Tagen begonnen werden und dann über einen Zeitraum von nicht mehr als 14 Tagen in Schritten von 100 mg (1 Tablette) zweimal täglich auf bis zu 600 mg zweimal täglich angehoben werden. Die Patienten sollten nicht länger als 3 Tage mit 300 mg zweimal täglich behandelt werden.

Kinder und Jugendliche (ab 2 Jahren)

Die empfohlene Ritonavir-Dosis bei Kindern beträgt 350 mg/m2 zweimal täglich oral eingenommen und sollte 600 mg zweimal täglich nicht überschreiten. Die Gabe von Ritonavir sollte mit 250 mg/m2 begonnen und in Abständen von 2 bis 3 Tagen um jeweils zweimal täglich 50 mg/m2 erhöht werden. (Für diese Patientengruppe sind andere Darreichungsfor­men/Dosierungsstärken möglicherweise besser geeignet.)

Bei älteren Kindern soll bei der Erhaltungsdosis des Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen die Umstellung auf Tabletten erwogen werden.

Umstellung der Dosierung vom Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf die Tabletten bei Kindern:

Ritonavir wird nicht bei Kindern unter 2 Jahren empfohlen, da unzureichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe vorliegen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Daten weisen darauf hin, dass eine Dosisanpassung an ältere Patienten nicht notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Derzeit liegen keine speziellen Daten für diese Patientengruppe vor, deshalb können keine spezifischen Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden. Die renale Clearance von Ritonavir ist vernachlässigbar, weshalb bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance zu erwarten ist. Da Ritonavir stark an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt wird.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ritonavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Die pharmakokinetischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung darf Ritonavir nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht untersucht.

Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben, es können jedoch keine Dosisempfehlungen gemacht werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bei Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteasehemmer beachten Sie bitte den Abschnitt „Gegenanzeigen“ in der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung darf Ritonavir nicht als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Arzneimittel gegeben werden.

In-vitro- und in-vivo- Studien haben gezeigt, dass Ritonavir ein potenter Inhibitor der CYP3A- und CYP2D6-vermittelten Biotransformation ist. Die folgenden Arzneimittel sind für die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir kontraindiziert.

Soweit nicht anders angegeben, beruht die Kontraindikation auf dem Potential von Ritonavir, den Metabolismus des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu hemmen und damit die Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel und das Risiko klinisch signifikanter unerwünschter Wirkungen zu erhöhen.

Der enzymmodulierende Effekt von Ritonavir kann dosisabhängig sein. Bei einigen Arzneimitteln können die Kontraindikationen relevanter sein, wenn Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel angewendet wird, als bei der Anwendung als pharmakokinetischer Verstärker (z.B. Rifabutin und Voriconazol):

Erniedrigte Ritonavir-Spiegel

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Ritonavir kann keine Heilung von der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Ritonavir oder andere antiretrovirale Arzneimittel erhalten, können weiterhin an opportunistischen Infektionen und anderen Komplikationen der HIV-Infektion erkranken.

Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit anderen Proteasehemmern angewendet wird, sind die genauen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Fachinformation des betreffenden Proteasehemmers zu beachten.

Dosierung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel oder als pharmakokinetischer Verstärker

Patienten mit chronischem Durchfall oder Malabsorption

Bei Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann (aufgrund der verminderten Compliance) die Resorption und Wirksamkeit von Ritonavir und anderer gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinträchtigen. Während der Anwendung von Ritonavir auftretendes starkes, anhaltendes Erbrechen und/oder starker, anhaltender Durchfall können auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird daher eine Überwachung der Nierenfunktion angeraten.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner Hauthämatome und Hämarthrosen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einige Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. Bei mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach einer Unterbrechung der Therapie wieder aufgenommen. Es wird vermutet, dass ein kausaler Zusammenhang besteht, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Pankreatitis

An eine Pankreatitis sollte gedacht werden, wenn auf eine Pankreatitis hinweisende klinische Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder veränderte Laborwerte (z.B. erhöhte Lipase- oder Amylase-Werte im Serum) vorliegen. Patienten mit diesen Anzeichen oder

Symptomen müssen untersucht werden. Bei Diagnose einer Pankreatitis muss die Behandlung mit Ritonavir Accord unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonsti­tutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann es bei Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) zu einer entzündlichen Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Krankheitserreger kommen, die zu schweren klinischen Zuständen oder zu einer Verschlechterung von Symptomen führt. Solche Reaktionen wurden typischerweise innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der cART beobachtet. Beispiele hierfür sind CMV (Zytomegalovirus)-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie. Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit einem Immunrekonsti­tutionssyndrom. Der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch sehr variabel und diese Ereignisse können erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Lebererkrankung

Bei Patienten mit dekompensierten Lebererkrankung darf Ritonavir nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer kombinierten antiretroviralen Therapie behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche hepatische Nebenwirkungen. Bei gleichzeitiger Gabe einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie gegen Hepatitis B oder C ist die Fachinformation der betreffenden Arzneimittel zu beachten.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktion­sstörungen, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie häufiger Veränderungen der Leberwerte auf und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen für eine Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Nierenerkrankung

Da die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance zu erwarten (siehe auch Abschnitt 4.2).

Im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Tenofovirdisoproxil-Fumarat (TDF) wurde über Niereninsuffizienz, Nierenfunktion­sstörungen, erhöhte Kreatininwerte, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (einschließlich Kortikosteroid­therapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (cART) Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt aufzusuchen, wenn sie Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Verlängerung des PR-Intervalls

Ritonavir führte bei gesunden erwachsenen Probanden zu einer mäßigen asymptomatischen Verlängerung des PR-Intervalls. Bei Patienten, bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und vorbestehende Anomalien des Reizleitungssystems vorliegen, und bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z.B. Verapamil oder Atazanavir), wurde unter Ritonavir in seltenen Fällen über einen atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades berichtet. Bei solchen Patienten ist Ritonavir Accord mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Dosierung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind zu beachten, wenn Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel verabreicht wird. Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker in der 100-mg- und 200-mg-Dosierung verabreicht wird, kann nicht davon ausgegangen werden, dass die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ebenfalls gelten. Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird, sind die genauen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Fachinformation, Abschnitt 4.4, des betreffenden Proteasehemmers zu beachten, um zu prüfen, ob die folgenden Informationen zutreffen.

PDE-5-Hemmer

Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Patienten erforderlich, die Ritonavir einnehmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist ein erheblicher Anstieg der Konzentration dieser Arzneimittel zu erwarten. Dies kann zu Nebenwirkungen wie Hypotonie und länger anhaltender Erektion führen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil mit Ritonavir ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie mit Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Die Metabolisierung der HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin und Lovastatin erfolgt weitgehend über CYP3A. Eine gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Simvastatin oder Lovastatin wird daher wegen eines erhöhten Myopathierisikos (einschließlich Rhabdomyolyse) nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir und Atorvastatin, das in geringerem Maße durch CYP3A metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten; eine Reduzierung der Dosen ist in Erwägung zu ziehen. Die Elimination von Rosuvastatin ist zwar unabhängig von CYP3A, bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir wurde jedoch eine Erhöhung der RosuvastatinEx­position berichtet. Welcher Mechanismus dieser Wechselwirkung zugrunde liegt, ist bislang nicht geklärt, möglicherweise ist diese jedoch auf eine Transporterhemmung zurückzuführen. Bei Anwendung mit Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker oder antiretroviraler Wirkstoff ist die kleinstmögliche Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatin zu verabreichen. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin ist nicht von CYP3A abhängig und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktasehemmer angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Colchicin

Lebensbedrohliche Wechselwirkungen und Wechselwirkungen mit Todesfolge wurden von Patienten, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) behandelt wurden, berichtet.

Digoxin

Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Ritonavir an Patienten angezeigt, die Digoxin einnehmen, da bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Digoxin ein Anstieg der DigoxinSpiegel zu erwarten ist. Die Erhöhung der Digoxin-Spiegel nimmt möglicherweise mit der Zeit ab (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die zu Beginn der Ritonavir-Behandlung bereits Digoxin einnehmen, ist die Digoxin-Dosis auf die Hälfte der für diese Patienten üblichen Dosis zu reduzieren. Nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir und Digoxin müssen die Patienten einige Wochen lang enger als üblich überwacht werden.

Bei Patienten, die zu Beginn der Digoxin-Behandlung bereits Ritonavir einnehmen, soll die Einführung von Digoxin gradueller erfolgen als gewöhnlich. Die Digoxin-Spiegel sind in diesem Zeitraum engmaschiger zu kontrollieren als üblich; Dosisanpassungen sollten nach Bedarf abhängig von den klinischen und elektrokardio­graphischen Befunden und dem Digoxin-Spiegel vorgenommen werden.

Ethinylestradiol

Bei der Anwendung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen sind Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden der Empfängnisverhütung in Erwägung zu ziehen, da Ritonavir bei gleichzeitiger Einnahme mit östrogenhaltigen Kontrazeptiva wahrscheinlich deren Wirksamkeit verringert und das Blutungsverhalten verändert.

Glukokortikoide

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer Kortikosteroid­wirkungen, einschließlich Morbus Cushing und adrenale Suppression, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Trazodon

Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Ritonavir an Patienten geboten, die Trazodon anwenden. Trazodon ist ein Substrat für CYP3A4; bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist mit einem Anstieg der Trazodon-Spiegel zu rechnen. In Wechselwirkun­gsstudien wurden bei gesunden Probanden nach einmaliger Anwendung Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Rivaroxaban

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Rivaroxaban wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Riociguat

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir wird aufgrund eines möglichen Anstiegs der Riociguat-Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorapaxar

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir wird aufgrund eines möglichen Anstiegs der Vorapaxar-Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bedaquilin

Starke CYP34A-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, was möglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht. Deshalb sollte die Kombination von Bedaquilin mit Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardio­grammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Bedaquilin).

Delamanid

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welches mit einer QTcVerlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanid zusammen mit Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Delamanid).

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker

Die Wechselwirkun­gsprofile von HIV-Proteasehemmern, die zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden, sind von dem jeweils gleichzeitig eingenommenen Proteasehemmer abhängig.

Eine Beschreibung der Mechanismen und möglichen Mechanismen, die zum Wechselwirkun­gsprofil der Proteasehemmer beitragen, ist Abschnitt 4.5 zu entnehmen. Siehe auch die Fachinformation des geboosteten Proteasehemmers.

Saquinavir

Die Ritonavir-Dosis sollte nicht mehr als 100 mg zweimal täglich betragen. Bei höheren RitonavirDosen wurde ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir und Ritonavir hat zu schweren Nebenwirkungen, vor allem zu diabetischer Ketoazidose und Leberfunktion­sstörungen, geführt. Dies war insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung der Fall.

Saquinavir/Ri­tonavir dürfen nicht zusammen mit Rifampicin angewendet werden, da bei gleichzeitiger Einnahme der drei Arzneimittel die Gefahr einer schweren Lebertoxizität (in Form einer Erhöhung der Lebertransaminasen) besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Tipranavir

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tipranavir zusammen mit 200 mg Ritonavir wurde über das Auftreten von klinischer Hepatitis und Leberdekompen­sation, einschließlich einiger Todesfälle, berichtet. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Coinfektion angezeigt, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität besteht.

Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollten nicht angewendet werden, da diese das Wirksamkeitsprofil der Kombination verändern könnten.

Fosamprenavir

Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir in Dosierungen über 100 mg zweimal täglich wurde nicht klinisch untersucht. Die Anwendung höherer RitonavirDosi­erungen könnte das Sicherheitsprofil der Kombination verändern und wird deshalb nicht empfohlen.

Atazanavir

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir zusammen mit Ritonavir in Dosierungen über 100 mg einmal täglich wurde nicht klinisch untersucht. Die Anwendung höherer RitonavirDosi­erungen kann das Sicherheitsprofil von Atazanavir verändern (kardiale Wirkungen, Hyperbilirubinämie) und wird deshalb nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir und Ritonavir gleichzeitig mit Efavirenz angewendet werden, kann eine Dosiserhöhung von Ritonavir bis auf 200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. In diesem Fall ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Atazanavir.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker oder antiretrovirales Arzneimittel

Ritonavir weist eine hohe Affinität gegenüber verschiedenen Isoformen des Cytochroms P450 (CYP) auf und kann die Oxidation in der folgenden Reihenfolge hemmen: CYP3A4 > CYP2D6. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir Accord und Arzneimitteln, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden, kann die Plasmakonzentra­tionen des anderen Arzneimittels erhöhen und in der Folge seine therapeutischen bzw. unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern. Bei bestimmten Arzneimitteln (z.B. Alprazolam) kann der inhibitorische Effekt von Ritonavir auf CYP3A4 mit der Zeit nachlassen.

Ritonavir weist auch eine hohe Affinität gegenüber dem P-Glycoprotein auf und hemmt möglicherweise diesen Transporter. Die inhibitorische Wirkung von Ritonavir (mit oder ohne andere Proteasehemmer) auf die P-gp-Aktivität kann mit der Zeit nachlassen (z.B. Digoxin und Fexofenadin – siehe Tabelle unten „Auswirkungen von Ritonavir auf gleichzeitig verabreichte nicht-antiretrovirale Arzneimittel“). Ritonavir induziert möglicherweise auch die Glucuronidierung und Oxidation durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Dadurch kann es die Biotransformation einiger Arzneimittel, die über diese Wege metabolisiert werden, erhöhen. Dies wiederum kann zu einer Reduzierung der systemischen Verfügbarkeit führen, was eine Abschwächung oder Verkürzung der therapeutischen Wirkung nach sich zieht.

Wichtige Informationen zu Arzneimittelwechsel­wirkungen bei Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker sind auch in der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu finden.

Arzneimittel, die die Ritonavir-Spiegel beeinflussen

Bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Serumspiegel von Ritonavir reduziert sein. Der Grund hierfür ist, dass Johanniskraut Enzyme des Arzneimittelme­tabolismus induziert. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht in Kombination mit Ritonavir angewendet werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Nach Absetzen von Johanniskraut können die Ritonavir-Spiegel steigen. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein.

Der Induktionseffekt kann nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut mindestens 2 Wochen lang anhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Die Serumspiegel von Ritonavir können durch bestimmte gleichzeitig angewendete Arzneimittel beeinflusst werden (z.B. Delavirdin, Efavirenz, Phenytoin und Rifampicin). Diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Ritonavir beeinflusst werden

Wechselwirkungen zwischen Ritonavir und Proteasehemmern, (Nicht-PI) antiretroviralen Arzneimitteln und anderen nicht antiretroviralen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Diese Liste ist nicht als abschließend oder umfassend anzusehen. Es sollten die jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogen werden.

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Saquinavir infolge der CYP3A4-Hemmung. Saquinavir darf nur in Kombination mit Ritonavir verabreicht werden. Mit der Kombination Ritonavir 100 mg zweimal täglich zusammen mit Saquinavir 1000 mg zweimal täglich wird über einen Zeitraum von 24 Stunden eine systemische Saquinavir-Exposition erreicht, die gleich hoch oder höher als ist als die, die mit Saquinavir 1200 mg dreimal täglich ohne Ritonavir erreicht wird.

In einer klinischen Studie, bei der die Wechselwirkung von Rifampicin 600 mg einmal täglich und Saquinavir 1000 mg plus Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei gesunden Probanden untersucht wurde, wurde 1 bis 5 Tage nach der gleichzeitigen Anwendung eine schwere Leberzelltoxizität mit Transaminasener­höhungen um mehr als das 20-Fache der oberen Normgrenze beobachtet. Aufgrund des Risikos einer schweren Lebertoxizität sollen Saquinavir/Ri­tonavir nicht zusammen mit Rifampicin angewendet werden.

Weitere Informationen sind der Fachinformation zu Saquinavir zu entnehmen.

Tipranavir 500 q12h 200 q12h Tipranavir ↑11-fach ↑29-fach

Ritonavir ↓40% ND

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Tipranavir infolge der CYP3A-Hemmung. Zur Gewährleistung der therapeutischen Wirksamkeit muss Tipranavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden. Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollten nicht angewendet werden, da diese die Wirksamkeit der Kombination verändern könnten. Weitere Informationen sind der Fachinformation zu Tipranavir zu entnehmen.

ND: Nicht untersucht.

1. Basierend auf einem studienübergre­ifenden Vergleich mit Amprenavir 1200 mg allein zweimal täglich.

2. Basierend auf einem studienübergre­ifenden Vergleich mit Atazanavir 400 mg allein einmal täglich.

3. Basierend auf einem studienübergre­ifenden Vergleich mit Indinavir 800 mg allein dreimal täglich.

4. Basierend auf einem studienübergre­ifenden Vergleich mit Saquinavir 600 mg allein dreimal täglich.

Auswirkungen von Ritonavir auf gleichzeitig verabreichte nicht-antiretrovirale Arzneimittel

Amphetamin-Derivative

Antianginöse Arzneimittel

Antiarrhythmika

Onkologika und Kinaseinhibitoren

Dasatinib, Nilotinib, Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir können die Serumkonzentra­tionen

Vincristin, ansteigen und die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen erhöhen.

Vinblastin

Antikonvulsiva

Antidepressiva

Arzneimittel gegen Gicht

Antihistaminika

Antiinfektiva

Metabolit

Antipsychotika/Ne­uroleptika

Beta-2-Agonist (lang wirksam)

Calciumantago­nisten

Endothelin-Antagonisten

Ergotamine

Wirkstoff zur

Förderung der GI-Motilität

Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen

HCV-Proteasehemmer

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Hormonelle Kontrazeptiva

Immunsuppressiva

Lipidmodifizi­erende Arzneimittel

Phosphodiesterase-Hemmer

Sedativa/Hypno­tika

Schlafmittel

Rauchentwöhnung

Neben den oben genannten Wechselwirkungen ist aufgrund der hochgradigen Proteinbindung von Ritonavir die Möglichkeit einer verstärkten therapeutischen und toxischen Wirkung zu beachten, die durch eine Verdrängung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel aus der Proteinbindung entstehen.

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker

Wichtige Informationen zu Arzneimittelwechsel­wirkungen bei Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker sind auch in der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu finden.

Protonenpumpen­hemmer und H 2 -Rezeptor-Antagonisten :

Protonenpumpen­hemmer und H2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Omeprazol oder Ranitidin) können die Serumkonzentra­tionen von gleichzeitig angewendeten Proteasehemmern erniedrigen. Spezifische Informationen zu den Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von säurereduzierenden Arzneimitteln sind der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu entnehmen.

Basierend auf Wechselwirkun­gsstudien mit Ritonavir-geboosteten Proteasehemmern (Lopinavir/Ri­tonavir, Atazanavir) führt die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol und Ranitidin zu keinen signifikanten Veränderungen in der Wirksamkeit von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker, wenngleich die Exposition geringfügig verändert ist (ca. 6 – 18%).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Eine große Anzahl (6.100 Lebendge­burten) schwangerer Frauen war während der Schwangerschaft Ritonavir ausgesetzt; bei 2.800 Lebendge­burten erfolgte die Exposition während des ersten Trimesters. Die vorliegenden Expositionsdaten beziehen sich weitgehend auf die Kombinationsthe­rapie, bei der Ritonavir nicht in therapeutischen Dosen, sondern in niedrigerer Dosierung zur pharmakinetischen Verstärkung anderer Proteasehemmer angewendet wurde. Diese Daten zeigen keine Erhöhung der Fehlbildungsraten im Vergleich zu denen in populationsba­sierten Fehlbildungsre­gistern. Tierexperimentelle Daten haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ritonavir Accord kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies klinisch notwendig ist.

Ritonavir beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kontrazeptiva. Während der Behandlung ist daher eine alternative wirksame und sichere Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Limitierte veröffentlichte Daten berichtet, dass Ritonavir in der Muttermilch vorhanden ist.

Es gibt keine Informationen über die Auswirkungen von Ritonavir auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potentials für (1) HIV-Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen), (2) Entwicklung von Virusresistenz (bei HIV-positiven Säuglingen) und (3) schwerwiegenden Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, sollten HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder nicht stillen, wenn sie Ritonavir Accord erhalten.

Fertilität

Es gibt keine verfügbaren Daten von Studien am Menschen, die einen Effekt von Ritonavir auf die Fertilität zeigen. Tierstudien geben keinen Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Ritonavir auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen ist jedoch zu beachten, dass Schwindel eine bekannte Nebenwirkung von Ritonavir ist.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker

Nebenwirkungen bei der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker sind von dem gleichzeitig angewendeten Proteasehemmer abhängig. Informationen zu den Nebenwirkungen sind der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu entnehmen.

Dosierung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeo­bachtungen bei Erwachsenen

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Ritonavir allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, waren gastrointestinale Störungen (einschließlich Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen (Ober- und Unterbauch)), neurologische Störungen (einschließlich Parästhesien und orale Parästhesien) und Erschöpfung/As­thenie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden mittelschweren bis schweren Nebenwirkungen, die in einem möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit Ritonavir stehen, wurden berichtet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ stammen aus Anwendungsbeo­bachtungen.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Gelegentlich

Leukozyten erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt,

Neutrophile erniedrigt,

Eosinophile erhöht, Thrombozytopenie

Neutrophile erhöht

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Selten

Hypersensitivität, einschließlich Urtikaria und

Gesichtsödem

Anaphylaxie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Häufig

Gelegentlich

Selten

Hypercholeste­rinämie,

Hypertriglyze­ridämie, Gicht, Ödeme und periphere Ödeme, Dehydratation (meist im Zusammenhang mit gastrointestinalen Symptomen)

Diabetes mellitus

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Eine Erhöhung der Lebertransaminasen auf mehr als das Fünffache der oberen Normgrenze, klinische Hepatitis und Ikterus traten bei Patienten auf, die mit Ritonavir als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann es bei Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) zu einer entzündlichen Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen kommen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten unter Ritonavir-Therapie, einschließlich solchen, bei denen eine Hypertriglyze­ridämie auftrat, wurde Pankreatitis beobachtet. In einigen Fällen wurde ein tödlicher Ausgang berichtet. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyzeridwerte und Pankreatitis zu bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, insbesondere bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (cART). Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Ritonavir bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Studien zwei Tage lang 1500 mg Ritonavir/Tag einnahm, klagte über Parästhesie; diese verschwand nach Reduzierung der Dosis. Es wurde ein Fall von Nierenversagen mit Eosinophilie berichtet.

Bei Tieren (Mäusen und Ratten) beobachtete Toxizitätszeichen waren verminderte Aktivität, Ataxie, Dyspnoe und Zittern.

Behandlung

Bei Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung im Falle einer Überdosierung von Ritonavir sollte aus allgemein unterstützenden Maßnahmen einschließlich einer Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten bestehen. Aufgrund der Löslichkeit und der möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt kann bei einer Überdosierung eine Magenspülung durchgeführt und Aktivkohle zu verabreicht werden. Da Ritonavir weitgehend über die Leber metabolisiert wird und stark an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse eine signifikante Eliminierung des Arzneimittels bewirkt.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE03

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker

Die pharmakokinetische Verstärkung durch Ritonavir basiert auf seiner starken Hemmung des CYP3A-vermittelten Stoffwechsels. Das Ausmaß der Verstärkung hängt von dem Stoffwechselweg des gleichzeitig verabreichten Proteasehemmers sowie dem Effekt des gleichzeitig verabreichten Proteasehemmers auf die Metabolisierung von Ritonavir ab. Eine maximale Hemmung des Metabolismus des gleichzeitig verabreichten Proteasehemmers wird im Allgemeinen mit einer Ritonavir-Dosierung von 100 mg bis 200 mg zweimal täglich erreicht und ist abhängig von dem gleichzeitig verabreichten Proteasehemmer. Weitere Informationen zu der Wirkung von Ritonavir auf den Metabolismus des gleichzeitig verabreichten Proteasehemmers sind Abschnitt 4.5 und der Fachinformation des betreffenden Proteasehemmers zu entnehmen.

Dosierung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1– und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr in der Lage, das gag-pol- Vorläufer-Polyprotein zu verarbeiten. Dies führt zur Bildung unreifer HIV-Partikel, die keinen neuen Infektionskreislauf in Gang setzen können. Ritonavir hat eine selektive Affinität zur HIV-Protease und nur eine geringe Hemmwirkung auf menschliche Aspartylproteasen.

Ritonavir war der erste Proteasehemmer (zugelassen 1996), dessen Wirksamkeit in einer Studie mit klinischen Endpunkten nachgewiesen wurde. Aufgrund seiner stoffwechselhem­menden Wirkung wird Ritonavir in der klinischen Praxis jedoch hauptsächlich zur Verstärkung der pharmakokinetischen Wirkung anderer Proteasehemmer eingesetzt (siehe Abschnitt 4.2).

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

Die Wirkung auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, mit Placebo und Verum (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie mit 45 gesunden Erwachsenen kontrolliert; an Tag 3 wurden 10 Messungen verteilt über 12 Stunden durchgeführt. Der maximale mittlere (obere 95%-Konfidenzintervall) Unterschied des QTcF gegenüber dem Placebo betrug bei Ritonavir 400 mg zweimal täglich 5,5 (7,6) ms. Die Ritonavir-Exposition an Tag 3 war etwa 1,5 Mal höher als die, die mit 600 mg zweimal täglich im Steady State beobachtet wurde. Bei keinem Probanden wurde eine Verlängerung des QTcF um ≥ 60 ms gegenüber dem

Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall über dem potenziell klinisch relevanten Grenzwert von 500 ms beobachtet.

In der gleichen Studie wurde an Tag 3 auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei mit Ritonavir behandelten Patienten festgestellt. Die mittleren Veränderungen des PR-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert bewegten sich in den 12 Stunden nach der Verabreichung zwischen 11,0 und 24,0 ms. Das maximale PR-Intervall betrug 252 ms und es wurde kein Herzblock zweiten oder dritten Grades beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Resistenzen

Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt und aus Patienten, die mit therapeutischen Ritonavir-Dosen behandelt wurden, isoliert.

Die Reduktion der antiretroviralen Aktivität von Ritonavir ist hauptsächlich mit den Proteasemutationen V82A/F/T/S und I84V assoziiert. Eine Akkumulation anderer Mutationen im Protease-Gen (einschließlich der Positionen 20, 33, 36, 46, 54, 71 und 90) kann ebenfalls zur Resistenz gegenüber Ritonavir beitragen. Mit der Zunahme von Mutationen, die mit RitonavirResis­tenzen assoziiert sind, kann die Suszeptibilität gegenüber bestimmten anderen Proteasehemmern aufgrund von Kreuzresistenzen abnehmen. Spezifische Informationen zu den Protease-Mutationen, die mit einem reduzierten Ansprechen auf diese Wirkstoffe assoziiert sind, sind der Fachinformation der anderen Proteasehemmer oder den ständig aktualisierten offiziellen Informationen zu entnehmen.

Klinisch-pharmakodynamische Angaben

Die Wirkung von Ritonavir (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker der Krankheitsakti­vität, wie z.B. die CD4-Zellzahl und die virale RNA, wurde in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Nachfolgend sind die wichtigsten Studien beschrieben.

Erwachsene

Eine 1996 beendete kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie bei HIV-1-infizierten und umfassend mit Nukleosidanaloga vorbehandelten Patienten mit ≤ 100 CD4-Zellen/µl an der Baseline zeigte einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Der durchschnittliche Mittelwert der Veränderung der HIV-RNA-Werte gegenüber der Baseline über 16 Wochen betrug in der Ritonavir-Gruppe –0,79 log10 (maximaler mittlerer Rückgang: 1,29 log10) verglichen mit –0,01 log10 in der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.

In einer 1996 beendeten Studie mit HIV-1-infizierten Patienten im weniger fortgeschrittenen Stadium (CD4 200–500 Zellen/µl), die zuvor nicht antiretroviral behandelt worden waren, reduzierte Ritonavir in Kombination mit Zidovudin oder als Monotherapie die Viruslast im Plasma und erhöhte die CD4-Zellzahl. Der durchschnittliche Mittelwert der Veränderung der HIV-RNA-Werte gegenüber der Baseline über 48 Wochen betrug in der mit Ritonavir behandelten Gruppe –0,88 log10 verglichen mit –0,66 log10 in der mit Ritonavir plus Zidovudin behandelten Gruppe und mit –0,42 log10 in der Zidovudin-Gruppe.

Über die Fortsetzung der Behandlung mit Ritonavir sollte anhand der Viruslast entschieden werden, da wie in Abschnitt 4.1 beschrieben Resistenzen auftreten können.

Kinder und Jugendliche

In einer 1998 beendeten offenen Studie mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern wurde nach 48 Wochen Behandlung ein signifikanter Unterschied (p = 0,03) in den nachweisbaren RNA-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) gefunden.

In einer 2003 beendeten Studie erhielten 50 HIV-1-infizierte, Proteasehemmer- und Lamivudin-naive Kinder im Alter zwischen 4 Wochen und 2 Jahren Ritonavir alle 12 Stunden 350 oder 450 mg/m2 plus Zidovudin 160 mg/m2 alle 8 Stunden und Lamivudin 4 mg/kg alle 12 Stunden. In der Intent-to-treat-Analyse wurde bei 72% bzw. 36% der Patienten in Woche 16 bzw. 104 eine Reduktion der HIV-1-RNA im Plasma um ≤ 400 Kopien/ml beobachtet. Das Ansprechen war bei beiden Dosierungsschemata und in allen Altersgruppen ähnlich.

In einer 2000 beendeten Studie erhielten 76 HIV-1-infizierte Kinder im Alter zwischen 6 Monaten und 12 Jahren, die zuvor weder mit Proteasehemmern noch mit Lamivudin und/oder Stavudin behandelt worden waren, Ritonavir 350 oder 450 mg/m2 alle 12 Stunden plus Lamivudin und Stavudin. In der Intent-to-treat-Analyse wurde bei 50% bzw. 57% der Patienten in der mit 350 bzw. 450 mg/ m2 behandelten Gruppe in Woche 48 eine Reduktion der HIV-1-RNA im Plasma auf ≤ 400 Kopien/ml beobachtet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Da es keine parenterale Darreichungsform von Ritonavir gibt, wurden die Resorption und die absolute Bioverfügbarkeit bisher nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Ritonavir wurde in Mehrfachdosis-Studien an nicht nüchternen, HIV-infizierten erwachsenen Probanden untersucht. Nach Gabe von Mehrfachdosen ist die Akkumulation von Ritonavir aufgrund der zeit- und dosisabhängigen Erhöhung der scheinbaren Clearance (Cl/F) geringfügig niedriger als nach Einzelgabe. Die Talkonzentrationen von Ritonavir nehmen, möglicherweise aufgrund der Enzyminduktion, im Laufe der Zeit ab, stabilisieren sich jedoch offenbar innerhalb von 2 Wochen. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) blieb bei steigender Dosis konstant bei ca. 4 Stunden. Die renale Clearance betrug im Durchschnitt weniger als 0,1 l/h und war über den gesamten Dosisbereich relativ konstant.

Die pharmakokinetischen Parameter, die bei verschiedenen Dosierungsschemata von Ritonavir als Monotherapie beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Nach Gabe einer einzelnen 100-mg-Tablette im nicht nüchternen Zustand sind die Plasmakonzentra­tionen von Ritonavir ähnlich wie nach Gabe einer 100-mg-Weichkapsel.

1Die Werte sind als geometrische Mittelwerte angegeben. Hinweis: Bei allen aufgeführten Dosierungsschemata wurde Ritonavir nach einer Mahlzeit eingenommen.

Auswirkung von Nahrung auf die Absorption

Die Bioverfügbarkeit der Ritonavir Filmtabletten nahm geringfügig ab, wenn sie mit Nahrung eingenommen wurden. Die Einmalgabe einer 100-mg-Dosis Ritonavir Filmtabletten zusammen mit einer Mahlzeit mit mäßigem Fettanteil (857 kcal, 31 % der Kalorien aus dem Fettanteil) oder einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil (907 kcal, 52 % der Kalorien aus dem Fettanteil) war mit einer mittleren Abnahme der AUC und der Cmax von Ritonavir von 20–23% verbunden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir nach einer Einzeldosis von 600 mg beträgt ca. 20–40 l. Die Proteinbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98–99% und ist im Konzentration­sbereich von 1,0–100 µg/ml konstant. Ritonavir bindet mit vergleichbarer Affinität an das humane saure Alpha-1-Glycoprotein (AAG) und an humanes Serumalbumin (HSA).

Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse auftraten. Der in den Lymphknoten von Ratten gemessene Gewebe-Plasma-Quotient von ca. 1 weist darauf hin, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. Ritonavir tritt nur geringfügig in das Gehirn über.

Biotransformation

Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch das Cytochrom P450 metabolisiert wird, in erster Linie durch die CYP3A-Isoenzymfamilie und in geringerem Umfang durch die Isoform CYP2D6. Tierexperimentelle Untersuchungen sowie in-vitro -Versuche mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber haben gezeigt, dass Ritonavir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Beim Menschen wurden vier Metaboliten von Ritonavir identifiziert.

Hauptmetabolit ist der Metabolit der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2; seine antivirale Wirkung ist mit der der Muttersubstanz vergleichbar. Die AUC des Metaboliten M-2 lag jedoch bei ca. 3 % der AUC der Muttersubstanz.

Niedrige Ritonavir-Dosen haben eine starke Wirkung auf die Pharmakokinetik anderer Proteasehemmer und anderer durch CYP3A4 metabolisierter Substanzen, und andere Proteasehemmer können die Pharmakokinetik von Ritonavir beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Ritonavir am Menschen zeigten, dass die Elimination von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Rund 86 % der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, bei einem Teil davon handelt es sich vermutlich um nicht resorbiertes Ritonavir. Diese Studien ergaben, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.

Besondere Patientengruppen

Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf die AUC oder die Cmax festgestellt. Es bestand kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Ritonavir und dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse. Die Ritonavir-Plasmaexposition bei Patienten zwischen 50 und 70 Jahren ist bei einer Dosis von 100 mg in Kombination mit Lopinavir oder bei höherer Dosierung in Abwesenheit anderer Proteasehemmer ähnlich wie die bei jüngeren Erwachsenen.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Nach Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und Probanden mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B, 400 mg zweimal täglich) war die Ritonavir-Exposition nach der Dosisnormalisierung zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden die pharmakokinetischen Parameter von

Ritonavir nicht untersucht. Da die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, sind bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion jedoch keine Veränderungen der Gesamt-Clearance zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir im Steady State wurden bei HIV-infizierten Kindern ab 2 Jahren untersucht, die mit Dosen zwischen 250 mg/m² zweimal täglich und 400 mg/m² zweimal täglich behandelt wurden. Die nach Gabe von 350 bis 400 mg/m² zweimal täglich erzielten Ritonavir-Konzentrationen bei Kindern waren mit denen von Erwachsenen nach zweimal täglicher Gabe von 600 mg (ca. 330 mg/m²) vergleichbar. In allen Dosierungsgruppen verlief die orale Clearance (CL/F/m²) von Ritonavir bei Kindern über 2 Jahren etwa 1,5 bis 1,7 Mal schneller als bei erwachsenen Patienten.

Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir im Steady State wurden bei HIV-infizierten Kindern unter 2 Jahren untersucht, die mit Dosen zwischen 350 und 450 mg/m² zweimal täglich behandelt wurden. Die Ritonavir-Konzentrationen in dieser Studie waren sehr unterschiedlich und lagen etwas niedriger als bei Erwachsenen, die 600 mg (ungefähr 330 mg/m²) zweimal täglich erhielten. In allen Dosierungsgruppen sank die orale Clearance (CL/F/m²) von Ritonavir mit zunehmendem Alter. Bei Kindern unter 3 Monaten betrug sie median 9,0 l/h/m², bei Kindern zwischen 3 und 6 Monaten median 7,8 l/h/m² und bei Kindern zwischen 6 und 24 Monaten median 4,4 l/h/m².

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Tierexperimentelle Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe zeigten, dass die Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren die wichtigsten Zielorgane sind. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmen­tepithels (RPE) und eine Netzhautdegene­ration wurden in allen Untersuchungen mit Ritonavir an Nagern, nicht jedoch bei Hunden festgestellt. Untersuchungen der Ultrastruktur weisen darauf hin, dass diese Netzhautverände­rungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf Augenveränderungen beim Menschen, die durch das Arzneimittel induziert waren. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen in Schilddrüsenfun­ktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt; diese sind jedoch vermutlich auf speziesspezifische spontane Erkrankungen zurückzuführen. In klinischen Studien wurden darüber hinaus keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.

Die bei Ratten beobachtete Entwicklungsto­xizität (Embryoletalität, reduziertes fetales Körpergewicht, Verzögerungen der Ossifikation und viszerale Veränderungen, einschließlich verzögerter Hodendeszensus) trat hauptsächlich bei einer maternal toxischen Dosis auf. Entwicklungsto­xizität bei Kaninchen (Embryoletalität, verminderte Wurfgröße und reduziertes fetales Körpergewicht) trat bei einer maternal toxischen Dosis auf.

In einer Reihe von in-vitro – und in-vivo -Untersuchungen wie dem Ames-Tests (Bacterial Reverse Mutation Assay) mit S. typhimurium und Escherichia coli , dem Maus-Lymphom-Test, dem Maus-Mikronukleus-Test und dem Chromosomenabe­rrationstest mit menschlichen Lymphozyten erwies sich Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen.

Langzeit-Kanzerogenitätsstu­dien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten haben ein für diese Arten spezifisches Tumorpotential gezeigt, das für den Menschen aber als nicht relevant anzusehen ist.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Copovidon

Sorbitanlaurat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Calciumhydrogen­phosphat

Natriumstearyl­fumarat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol

Hyprolose

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Polysorbat 80 [pflanzlich]

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

Blisterpackungen: 24 Monate

HDPE-Flaschen: 3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche: 4 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Unter 25°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Ritonavir Accord 100 mg Filmtabletten sind in weißen HDPE-Flaschen mit kindersicherem Polypropylen-Verschluss und in Al-Al Blisterpackungen erhältlich.

Packungsgrößen:

HDPE-Flaschen: 30, 90, 120 Filmtabletten

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: 30×1, 90×1, 120×1 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Niederlande

8.    zulassungsnummer

92009.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. November 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Mai 2022

10.    stand der information

November 2023