Ritonavir Mylan - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ritonavir Mylan 100 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 100 mg Ritonavir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 87,75 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Gelbe, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, ungefähr 19,1 mm x 10,2 mm, mit Prägung „M163“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Ritonavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten (Erwachsene und Kinder von 2 Jahren und älter) angezeigt.

4.2 dosierung und art der anwendung

Ritonavir Mylan sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen haben.

Dosierung

Ritonavir in der Dosierung zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Bei der Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik mit anderen Proteaseinhibitoren muss die Fachinformation des jeweiligen Proteaseinhibitors beachtet werden.

Die folgenden HIV-1-Proteasehemmer wurden zusammen mit Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik in den angegebenen Dosierungen untersucht:

Erwachsene

Amprenavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.

Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.

Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.

Lopinavir in Kombination mit Ritonavir (Lopinavir/Ri­tonavir) 400 mg/100 mg oder 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART).

Bei ART-naiven Patienten wird für die ersten sieben Behandlungstage eine Startdosis von Saquinavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich empfohlen. Danach beträgt die empfohlene Dosis Saquinavir 1000 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.

Tipranavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich (Tipranavir zusammen mit Ritonavir sollte nicht bei ART-naiven Patienten angewendet werden).

Darunavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART). Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich kann bei manchen antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART) angewendet werden. Weitere Informationen zur einmal täglichen Dosierung bei antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART) entnehmen Sie bitte der Fachinformation zu Darunavir.

Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten.

Kinder und Jugendliche

Ritonavir wird für Kinder über 2 Jahre empfohlen.

Weitere Dosierungsempfeh­lungen siehe die Fachinformationen der anderen Proteaseinhibi­toren, die für die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir geeignet sind.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Ritonavir in erster Linie über die Leber metabolisiert wird, kann Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Abhängigkeit vom gleichzeitig angewendeten spezifischen Proteaseinhibitor angewendet werden. Da jedoch die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance erwartet.

Genaue Dosierungsangaben für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen entnehmen Sie bitte den entsprechenden Fachinformationen der jeweiligen gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibi­toren.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik darf nicht bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). In Abwesenheit pharmakokinetischer Studien an Patienten mit stabiler, schwerer Leberfunktion­sstörung (Child Pugh Grad C) ohne Dekompensation ist bei Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik Vorsicht geboten, da erhöhte Spiegel der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren auftreten können. Genaue Empfehlungen für die Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind abhängig von den gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibi­toren. Genaue Dosierungsangaben für diese Patientengruppe sind der Fachinformation des jeweils gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitors zu entnehmen.

Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Ritonavir beträgt 600 mg (6 Tabletten) zweimal täglich (Gesamtdosis 1200 mg pro Tag).

Schrittweises Anheben der Ritonavir-Dosis zu Beginn der Behandlung kann dazu beitragen, die Verträglichkeit zu verbessern.

Die Behandlung sollte für einen Zeitraum von 3 Tagen mit 300 mg (3 Tabletten) zweimal täglich begonnen und in 100-mg-Schritten (1 Tablette) zweimal täglich bis zu 600 mg zweimal täglich innerhalb von 14 Tagen angehoben werden. Die Patienten sollten nicht länger als 3 Tage mit 300 mg zweimal täglich behandelt werden.

Kinder und Jugendliche (Kinder über 2 Jahre)

Für Kinder wird die Einnahme von Ritonavir in einer Dosis von 350 mg/m2Körp­eroberfläche zweimal täglich empfohlen und sollte 600 mg zweimal täglich nicht überschreiten. Es sollte mit einer Dosis von zweimal täglich 250 mg/m2 Körperoberfläche begonnen werden, danach kann die Dosis in Abständen von 2 bis 3 Tagen jeweils um zweimal täglich 50 mg Ritonavir/m2 Körperoberfläche gesteigert werden.

Andere Darreichungsfor­men/Stärken können für die Verabreichung an diese Population besser geeignet sein.

Umstellung der Dosierung von der Lösung zum Einnehmen auf die Tabletten bei Kindern:

Ritonavir wird für Kinder unter 2 Jahren aufgrund unzureichender Daten zu Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Besondere Patientengruppen

Ältere

Pharmakokinetische Daten weisen darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Derzeit liegen keine Daten für diese Patientengruppe vor, so dass keine besonderen Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden können. Da die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

Da Ritonavir stark an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt wird.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ritonavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und ausgeschieden. Die pharmakokinetischen Daten deuten darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung nicht notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2). Ritonavir darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht untersucht. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben, es können jedoch keine Dosisempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Ritonavir Mylan Filmtabletten sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ritonavir Mylan Filmtabletten sollten als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bei Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren lesen Sie bitte in den entsprechenden Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren den Abschnitt „Gegenanzeigen“.

Bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung darf Ritonavir nicht zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder als antiretrovirales Arzneimittel verordnet werden.

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Ritonavir ein potentieller Inhibitor der CYP3A- und CYP2D6-vermittelten Biotransformation ist. Folgende Arzneimittel sind bei gleichzeitiger Einnahme mit Ritonavir, soweit nicht anders angegeben, kontraindiziert. Die Kontraindikation basiert hauptsächlich auf dem Potential von Ritonavir, den Metabolismus eines gleichzeitig eingenommenen Arzneimittels zu inhibieren, da dies zu einer Erhöhung der Exposition des gleichzeitig eingenommenen Arzneimittels und des Risikos einer klinisch signifikanten unerwünschten Wirkung führen kann.

Der enzymmodulierende Effekt von Ritonavir kann dosisabhängig sein. Für einige Arzneimittel können die Gegenanzeigen bei Anwendung von Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel von größerer Bedeutung sein als bei Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik (z. B. Rifabutin, Voriconazol).

Arzneimittelklas­se

Arzneimittel innerhalb der Rationale Klasse

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ritonavir kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Ritonavir oder eine andere antiretrovirale Therapie einnehmen, können weiterhin an Infektionen und anderen Krankheiten, die mit der HIV-Infektion in Verbindung stehen, erkranken.

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik und anderer Proteaseinhibitoren müssen die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der jeweiligen Fachinformation dieser Proteaseinhibitoren beachtet werden.

Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Patienten mit chronischer Diarrhoe oder Malabsorption

Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Absorption und Wirksamkeit (aufgrund der verminderten Compliance) von Ritonavir oder anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes, anhaltendes Erbrechen und/oder starker, anhaltender Durchfall können auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Es ist daher bei Patienten mit bestehender Nierenfunktion­sstörung ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. Bei mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Unterbrechung der Therapie wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, obwohl der Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Pankreatitis

Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwer­den) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Ritonavir unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonsti­tutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (cART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der cART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit einem Immunrekonsti­tutionssyndrom wurde berichtet.

Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen.

Lebererkrankun gen

Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung dürfen Ritonavir nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere, unerwünschte Arzneimittelwir­kungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktion­sstörungen, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie häufiger Anomalien der Leberfunktion und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.

Nierenerkrankun­gen

Da die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance erwartet (siehe auch Abschnitt 4.2).

Im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Tenofovirdiso­proxilfumarat (TDF) wurde über Niereninsuffizienz, Nierenfunktion­sstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART), berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung

Bei einigen gesunden, erwachsenen Probanden zeigte sich unter Ritonavir eine mäßige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Ritonavir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Ritonavir mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen müssen in Betracht gezogen werden bei Einnahme von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel. Bei Gabe von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik in der 100-mg- und 200-mg-Dosierung kann nicht vorausgesetzt werden, dass die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ebenfalls zutreffen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik und anderer Proteaseinhibitoren müssen die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4) der jeweiligen Proteaseinhibitoren beachtet werden, um zu entscheiden, ob unten genannte Informationen zutreffen.

PDE5-Hemmer

Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Ritonavir erhalten, geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und diesen Arzneimitteln lässt einen wesentlichen Anstieg ihrer Konzentrationen erwarten und könnte zu Nebenwirkungen wie Hypotonie und verlängerter Erektion führen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil mit Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Ritonavir ist bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Die HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A metabolisiert. Somit wird wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschließlich Rhabdomyolyse) die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit Simvastatin und Lovastatin nicht empfohlen. Wird Ritonavir zusammen mit Atorvastatin, das in geringerem Maße durch CYP3A metabolisiert wird, verabreicht, so ist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Es wurde über eine Erhöhung der Rosuvastatinex­position bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir berichtet, obwohl die Elimination von Rosuvastatin unabhängig von CYP3A ist. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht geklärt, könnte jedoch auf eine Hemmung von Transportern zurückzuführen sein. Bei Anwendung mit Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel sollte die kleinstmögliche Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatin gegeben werden. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Colchicin

Lebensbedrohliche Wechselwirkungen und Wechselwirkungen mit Todesfolge wurden von Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) behandelt wurden.

Digoxin

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Digoxin erhalten, Ritonavir verschrieben wird, da bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Digoxin ein Anstieg der Digoxin-Spiegel zu erwarten ist. Möglicherweise nehmen diese erhöhten Digoxin-Spiegel mit der Zeit ab (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die bereits Digoxin einnehmen, wenn Ritonavir verordnet wird, sollte die Digoxin-Dosis auf die Hälfte der für die Patienten üblichen Dosis reduziert werden. Die Patienten müssen nach Beginn der gleichzeitigen Einnahme von Ritonavir und Digoxin über mehrere Wochen enger als üblich überwacht werden.

Bei Patienten, die bereits Ritonavir einnehmen, wenn Digoxin verordnet wird, sollte die Dosiseinstellung von Digoxin vorsichtiger (in mehr Stufen) erfolgen als üblich. Die Digoxin-Spiegel sollten in diesem Zeitraum intensiver als üblich kontrolliert werden; Dosisanpassungen sollten, soweit notwendig, basierend auf klinischen und elektrokardio­graphischen Befunden sowie anhand von Digoxin-Spiegel-Bestimmungen vorgenommen werden.

Ethinylöstradiol

Barriere- oder andere nicht hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer Anwendung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen angewendet werden, da Ritonavir bei gleichzeitiger Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva wahrscheinlich die Wirksamkeit verringert und das Blutungsverhalten verändert.

Glucocorticoide

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, außer, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer corticosteroider Wirkungen, einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfun­ktion, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Trazodon

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ritonavir Patienten verordnet wird, die Trazodon einnehmen. Trazodon ist ein Substrat für CYP3A4; bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist mit einem Anstieg der Trazodon-Spiegel zu rechnen. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden in Interaktionsstudien bei gesunden Probanden nach einmaliger Anwendung beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Rivaroxaban

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Rivaroxaban wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Riociguat

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir wird aufgrund eines möglichen Anstiegs der Riociguat-Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorapaxar

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir wird aufgrund eines möglichen Anstiegs der Vorapaxar-Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bedaquilin

Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, was möglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht.

Deshalb sollte die Kombination von Bedaquilin mit Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardio­grammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Bedaquilin).

Delamanid

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welches mit einer QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanid zusammen mit Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Delamanid).

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Das Wechselwirkun­gsprofil der HIV-Proteaseinhibi­toren, die zusammen mit einer geringen Dosis Ritonavir angewendet werden, ist abhängig von dem jeweils gleichzeitig eingenommenen Proteaseinhibitor.

Zum Wirk- und Wechselwirkun­gsmechanismus der Proteaseinhibitoren siehe Abschnitt 4.5.

Siehe auch die Fachinformation der gleichzeitig eingenommenen geboosteten Proteaseinhibi­toren.

Saquinavir

Ritonavir-Dosen, die höher als 100 mg zweimal täglich sind, sollten nicht angewendet werden. Höhere Ritonavir-Dosen zeigten ein verstärktes Auftreten von Nebenwirkungen. Die gleichzeitige Einnahme von Saquinavir zusammen mit Ritonavir führt, hauptsächlich bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, zu schweren Nebenwirkungen, vor allem diabetischer Ketoacidose und Leberfunktion­sstörungen.

Saquinavir/Ri­tonavir dürfen nicht zusammen mit Rifampicin angewendet werden, da die Gefahr einer schweren Lebertoxizität (die sich als Erhöhung der Leber-Transaminasen äußert) bei gleichzeitiger Einnahme der drei Arzneimittel besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Tipranavir

Bei gleichzeitiger Einnahme von Tipranavir zusammen mit 200 mg Ritonavir wurde über das Auftreten von klinischer Hepatitis und Leberdekompensation berichtet, einschließlich einiger Todesfälle. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder einer Hepatitis-C-Begleitinfektion, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität ha­ben.

Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollten wegen möglicher Änderungen im Wirksamkeitsprofil dieser Kombination nicht angewendet werden.

Fosamprenavir

Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir in einer höheren Dosierung als 100 mg zweimal täglich ist nicht untersucht. Die Anwendung einer höheren Ritonavir-Dosierung führt möglicherweise zu Änderungen des Nebenwirkungspro­fils dieser Kombination und wird deshalb nicht empfohlen.

Atazanavir

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir zusammen mit Ritonavir in einer höheren Dosierung als 100 mg einmal täglich ist nicht untersucht. Die Anwendung einer höheren Ritonavir-Dosierung führt möglicherweise zu Änderungen des Nebenwirkungspro­fils von Atazanavir (Herzerkrankungen, Hyperbilirubinämie) und wird deshalb nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, kann eine Dosiserhöhung von Ritonavir bis 200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen ist eine enge klinische Überwachung zu gewährleisten.

Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Atazanavir.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 87,75 mg Natrium pro Tablette. Das entspricht 4,4 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Die maximale Tagesdosis dieses Produkts entspricht 53 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis an Natrium.

Ritonavir hat einen hohen Natriumgehalt. Das sollte insbesondere bei Patienten berücksichtigt werden, die eine salzarme Diät machen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel

Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf und hemmt möglicherweise die Oxidation in der folgenden Reihenfolge: CYP3A4 > CYP2D6. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert werden, kann die Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel erhöhen und in der Folge die therapeutischen bzw. unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern. Bei bestimmten Arzneimitteln (z. B.

Alprazolam) kann der inhibitorische Effekt von Ritonavir auf CYP3A4 mit der Zeit nachlassen. Ritonavir weist auch eine hohe Affinität zum P-Glycoprotein auf und hemmt möglicherweise diesen Transporter. Der inhibitorische Effekt von Ritonavir (mit oder ohne andere Proteaseinhibi­toren) auf die P-gp-Aktivität kann mit der Zeit nachlassen (z. B. Digoxin und Fexofenadin – siehe Tabelle unten „Auswirkungen von Ritonavir auf nicht antiretrovirale, gemeinsam angewendete Arzneimittel“). Ritonavir induziert möglicherweise auch die Glucuronidierung und Oxidation durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Dadurch kann die Biotransformation einiger Arzneimittel, die über diese Enzyme metabolisiert werden, erhöht werden. Daraus kann sich eine erniedrigte systemische Verfügbarkeit ergeben, die eine abgeschwächte oder verkürzte Wirksamkeit nach sich zieht.

Wichtige Informationen zu Arzneimittelwechsel­wirkungen bei Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik sind auch in den Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren aufgeführt.

Arzneimittel, die die Ritonavir-Spiegel beeinflussen

Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelme­tabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe Abschnitt 4.3).

Die Serumspiegel von Ritonavir können durch bestimmte gleichzeitig angewendete Arzneimittel beeinflusst werden (z. B. Delavirdin, Efavirenz, Phenytoin und Rifampicin). Diese Wechselwirkungen sind in der Tabelle unten vermerkt.

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Ritonavir beeinflusst werden

Interaktionen zwischen Ritonavir und Proteaseinhibi­toren, anderen antiretroviralen Arzneimitteln, die keine Proteaseinhibitoren sind, und anderen nicht antiretroviralen Arzneimitteln werden in der Tabelle unten aufgeführt. Diese Liste ist nicht als abschließend oder umfassend anzusehen. Es sollten die jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogen werden.

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Saquinavir infolge der CYP3A4-Hemmung. Saquinavir darf nur in Kombination mit Ritonavir verabreicht werden. Mit der Kombination Ritonavir 100 mg zweimal täglich zusammen mit Saquinavir 1000 mg zweimal täglich werden über einen Zeitraum von 24 Stunden Saquinavirspiegel erreicht, die gleich oder höher sind als die, die mit Saquinavir 1200 mg dreimal täglich ohne Ritonavir erreicht werden.

In einer klinischen Studie, die die Wechselwirkungen von 600 mg Rifampicin einmal täglich und 1000 mg Saquinavir mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich an gesunden Probanden untersuchte, wurden schwere Leberzellschädi­gungen mit Transaminasener­höhungen um mehr als das 20-fache gegenüber den oberen Normwerten 1 bis 5 Tage nach der gemeinsamen Einnahme beobachtet. Auf Grund des Risikos einer schweren Lebertoxizität dürfen Saquinavir/Ri­tonavir nicht zusammen mit Rifampicin angewendet werden.

Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Saquinavir.

ND: nicht untersucht

1 Basierend auf einer Vergleichsstudie mit Atazanavir 400 mg einmal täglich.

2 Basierend auf einer Vergleichsstudie mit Amprenavir 1200 mg zweimal täglich.

3 Basierend auf einer Vergleichsstudie mit Indinavir 800 mg dreimal täglich.

4 Basierend auf einer Vergleichsstudie mit Saquinavir 600 mg dreimal täglich.

Da Ritonavir zusammen mit einer Mahlzeit, Didanosin dagegen nüchtern eingenommen werden soll, sollten zwischen den Einnahmen der beiden Arzneimittel zweieinhalb Stunden liegen. Eine Änderung der Dosierung ist nicht notwendig.

Basierend auf dem Vergleich mit historischen Daten schien die Pharmakokinetik von Delavirdin Ritonavir nicht zu beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Delavirdin soll eine Dosisreduktion von Ritonavir erwogen werden.

Raltegravir 400 einfach 100 q12h Raltegravir j 16% j 1%

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Raltegravir resultiert in einer geringfügigen Abnahme der Raltegravir-Spiegel.

ND: nicht untersucht

1 Basierend auf einer Vergleichsstudie.

Auswirkungen von Ritonavir auf nicht antiretrovirale, gemeinsam angewendete Arzneimittel

Die Serumkonzentra­tionen erhöhen sich möglicherweise aufgrund des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) und der akuten P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Das Ausmaß der Erhöhung von AUC und Cmax ist abhängig vom zeitlichen Abstand der Ritonavir-Einnahme. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Afatinib zusammen mit Ritonavir (siehe Fachinformation Afatinib). Patienten sind auf Afatinib-assoziierte Nebenwirkungen hin zu überwachen.

Antikonvulsiva

Antidepressiva

Arzneimittel gegen Gicht

Antihistaminika

Antiinfektiva

Antipsychotika/Ne­uroleptika

Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pi­brentasvir und Ritonavir wird wegen des erhöhten Risikos eines Anstiegs der Alanin-Aminotransferase (ALT) und einer damit assoziierten erhöhten Glecaprevir-Konzentration nicht empfohlen.

HCV-Protease-Inhibitor

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Hormonelle Kontrazeptiva

Immunsuppressiva

Lipidmodifizi­erende Arzneimittel

Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE5)

Sedativa/Beru­higungsmittel

Schlafmittel

Rauchentwöhnung

Steroide

Levothyroxin Nach Marktzulassung wurden Fälle einer möglichen Wechselwirkung

zwischen ritonavirhaltigen Produkten und Levothyroxin berichtet. Bei Patienten, die mit Levothyroxin behandelt werden, sollte mindestens ein Monat nach Beginn und/oder Ende der Therapie mit Ritonavir eine Überwachung der TSH (Thyreoidea stimulierendes Hormon)-Werte erfolgen.

ND: nicht untersucht

1 Basierend auf einem Parallelgruppen­vergleich.

2 Sulfamethoxazol wurde zusammen mit Trimethoprim verabreicht.

Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Disopyramid, Mexiletin oder Nefazodon eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer Arzneimittelwechsel­wirkung kann nicht ausgeschlossen werden.

Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte zusätzlich zu den oben genannten Wechselwirkungen die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweißbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Bei Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik sind wichtige Informationen zu Arzneimittelwechsel­wirkungen in den Fachinformationen der jeweiligen gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren zu finden.

Protonenpumpen­hemmer und H 2 -Rezeptorantago­nisten

Protonenpumpen­hemmer und H2-Rezeptorantago­nisten (z. B. Omeprazol oder Ranitidin) können die Serumkonzentra­tionen von gleichzeitig eingenommenen Proteaseinhibitoren erniedrigen. Weitere Informationen hinsichtlich des Einflusses bei gleichzeitiger Einnahme von säurereduzierenden Arzneimitteln siehe die Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibi­toren.

Basierend auf Interaktionsstu­dien, die mit Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitoren (Lopinavir/Ri­tonavir, Atazanavir) durchgeführt wurden, zeigte die gleichzeitige Gabe von Omeprazol und Ranitidin keine signifikante Veränderung in der Wirksamkeit von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik trotz einer geringfügigen Veränderung in der Exposition (ungefähr 6 – 18%).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Eine große Anzahl (6100 Lebendge­burten) schwangerer Frauen war während der Schwangerschaft Ritonavir ausgesetzt; hiervon waren 2800 Lebendgeburten während des ersten Trimesters exponiert. Diese Daten beziehen sich größtenteils auf Ritonavir-Expositionen in Kombinationsthe­rapie und nicht auf therapeutische Ritonavir-Dosen, sondern auf niedrigere Dosierungen wie zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibi­toren. Diese Daten weisen auf keine Erhöhung der Fehlbildungsraten, verglichen mit der beobachteten Rate aus Fehlbildungsre­gistern, hin.

Tierexperimentelle Daten zeigten eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Ritonavir kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies klinisch notwendig ist.

Ritonavir beeinflusst nachteilig orale Kontrazeptiva. Deshalb sollte während der Behandlung eine alternative, sichere und effektive Empfängnisverhütung angewandt werden.

Stillzeit

Limitierte veröffentlichte Daten berichten, dass Ritonavir in der Muttermilch vorhanden ist.

Es gibt keine Informationen über die Auswirkungen von Ritonavir auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potentials für (1) HIV-Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen), (2) Entwicklung von Virusresistenz (bei HIV-positiven Säuglingen) und (3) schwerwiegenden Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, sollten HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder unter keinen Umständen stillen, wenn sie Ritonavir erhalten.

Fertilität

Es gibt keine verfügbaren Daten von Studien am Menschen, die einen Effekt von Ritonavir auf die Fertilität zeigen. Tierstudien geben keinen Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Ritonavir auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Schwindel eine bekannte Nebenwirkung von Ritonavir ist.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik sind abhängig von den jeweils gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibi­toren. Weitere Informationen zu den Nebenwirkungen finden Sie in den entsprechenden Fachinformationen der jeweils gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibi­toren.

Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeo­bachtungen bei Erwachsenen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Ritonavir allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, waren gastrointestinale Störungen (einschließlich Diarrhoe,

Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Ober- und Unterbauch), neurologische Störungen (einschließlich Parästhesien und faziale Parästhesien) und chronische Erschöpfung/As­thenie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität wurden mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Ritonavir berichtet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben: sehr häufig > 1/10; häufig > 1/100 bis < 1/10; gelegentlich > 1/1000 bis < 1/100; selten > 1/10 000 bis < 1/1000; nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht bewertet werden).

Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ wurden aus Anwendungsbeo­bachtungen identifiziert.

Organsystem

Häufigkeit

Nebenwirkung

Blut und lymphatisches System

Häufig

Gelegentlich

Leukozyten erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Neutrophile erniedrigt, Eosinophile erhöht, Thrombozyten erniedrigt

Neutrophile erhöht

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Selten

Überempfindlichke­it, einschließlich Urtikaria und Gesichtsödem

Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Gelegentlich

Selten

Hypercholeste­rinämie, Hypertriglyze­ridämie, Gicht, Ödeme, periphere Ödeme, Dehydratation (meist im Zusammenhang mit gastrointestinalen Symptomen)

Diabetes mellitus

Hyperglykämie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Häufig

Dysgeusie, orale und periphere Parästhesien, Kopfschmerzen,Schwin­del, periphere Neuropathie

Schlaflosigkeit, Angstzustände, Verwirrung, Aufmerksamkeit­sstörung, Synkope, Krampfanfall

Augenerkrankungen

Häufig

Gelegentlich

Verschwommenes Sehen Herzerkrankungen

My okardinfarkt

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypertonie, Hypotonie, einschließlich orthostatische Hypotonie, Kälte der Körperperipherie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr häufig

Pharyngitis, Schmerzen im Mund-Rachen-Bereich, Husten

Organsystem

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts

Sehr häufig

Häufig

Bauchschmerzen (Ober- und Unterbauch), Übelkeit, Durchfall (einschließlich schweren Durchfalls mit Störungen des Elektrolythau­shalts), Erbrechen, Dyspepsie

Appetitlosigkeit, Blähungen, Geschwürbildung im Mund, gastrointestinale Blutung, gastrointestinale Refluxerkrankung, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Hepatitis (einschließlich erhöhte GOT, GPT und GGT), Bilirubin im Blut erhöht (einschließlich Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig

Häufig

Selten

Juckreiz, Exanthem (einschließlich erythematösen und makulopapulösen Exanthems)

Akne

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale

Nekrolyse (TEN)

Skelettmuskel-, Knochen-und

Bindegewebser­krankungen

Sehr häufig

Häufig

Arthralgie und Rückenschmerzen

Myositis, Rhabdomyolyse, Myalgie, Myopathie, erhöhte CPK

Erkrankungen der Nieren-und Harnwege

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt

Vermehrte Miktion, Nierenfunktion­sstörung (z. B. Oligurie, Kreatinin erhöht)

Akutes Nierenversagen

Nephrolithiasis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Menorrhagie

Allgemeine Störungen und

Beschwerden am V erabreichungsort

Sehr häufig

Häufig

Erschöpfungssyn­drom, einschließlich Asthenie, Erröten (Flushing), Hitzegefühl

Fieber, Gewichtsverlust

Untersuchungen

Häufig

Gelegentlich

Amylase erhöht, freies und Gesamtthyroxin erniedrigt

Glucose erhöht, Magnesium erhöht, alkalische Phosphatase erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit Ritonavir in Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, traten eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatitis und Ikterus auf.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde auch berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Ritonavir-Therapie erhalten, einschließlich jener mit Hypertriglyce­ridämie, beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART). Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Ritonavir bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf.

Die bei Tieren (Mäusen und Ratten) beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern.

Behandlung

Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in hohem Maße von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Substanzen zum Einnehmen, Proteaseinhibi­toren, ATC-Code: J05AE03.

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik

Die Verbesserung der Pharmakokinetik durch Ritonavir basiert auf der Aktivität dieses Wirkstoffs als Inhibitor des CYP3A-vermittelten Stoffwechsels. Das Ausmaß der Verbesserung wird durch den Stoffwechsel der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren sowie den Einfluss der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren auf den Ritonavir-Stoffwechsel bedingt. Eine maximale Inhibition des Stoffwechsels der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren wird im Allgemeinen mit einer Ritonavir-Dosierung von 100 mg bis 200 mg zweimal täglich erreicht, in Abhängigkeit von den Proteaseinhibi­toren, die gleichzeitig verabreicht werden. Weitere Informationen zur Wirkung von Ritonavir auf den Metabolismus der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren siehe Abschnitt 4.5. Siehe auch die Fachinformationen der jeweils gleichzeitig eingenommenen Proteaseinhibi­toren.

Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1– und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol -Polyproteins in der Lage. Dies führt zur Bildung von HIV-Partikeln mit unreifer Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine selektive Affinität für die HIV-Protease und nur eine geringfügige Hemmwirkung gegen menschliche Aspartylproteasen.

Ritonavir war der erste Proteaseinhibitor (Zulassung erfolgte 1996), für den in klinischen Studien mit definierten Endpunkten eine Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte. Aufgrund der stoffwechselbe­dingten, inhibitorischen Eigenschaften wird Ritonavir im klinischen Alltag bevorzugt zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren eingesetzt (siehe Abschnitt 4.2).

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin) Crossover-Studie wurde das QTcF-Intervall bei 45 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12 Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95% Konfidenzintervall) beim QTcF des Placebos betrugen 5,5 (7,6) ms für 400 mg Ritonavir zweimal täglich. Die Ritonavir-Exposition an Tag 3 war ungefähr 1,5-mal höher als diejenige mit 600 mg zweimal täglich bei konstantem Wirkstoffspiegel. Bei keinem der Probanden war eine Erhöhung der QTcF von > 60 ms vom Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, welches den klinisch relevanten Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der gleichen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei den Probanden, die Ritonavir erhielten, an Tag 3 beobachtet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert bewegten sich im 12-Stunden-Bereich nach Dosierung zwischen 11,0 und 24,0 ms. Das maximale PR-Intervall betrug 252 ms und es wurde kein AV-Block II. oder III. Grades beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Resistenzen

Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt und aus Patienten, die mit einer therapeutischen Dosis Ritonavir behandelt wurden, isoliert.

Die Reduktion der antiretroviralen Aktivität von Ritonavir ist hauptsächlich mit den ProteaseMutationen V82A/F/T/S und 184V assoziiert. Eine Akkumulation anderer Mutationen im ProteaseGen (einschließlich der Positionen 20, 33, 36, 46, 54, 71 und 90) kann ebenfalls zur Resistenz gegenüber Ritonavir beitragen. Im Allgemeinen kann eine Akkumulierung von Mutationen, die mit Ritonavir-Resistenzen assoziiert sind, das Ansprechen anderer Proteaseinhibitoren reduzieren. Die Fachinformationen anderer Proteaseinhibitoren oder offiziell verfügbare kontinuierliche Informationen sollten für spezifische Informationen zu Protease-Mutationen, die mit einem reduzierten Ansprechen assoziiert sind, herangezogen werden.

Klinisch-pharmakodynamische Angaben

Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsakti­vität, wie z. B. die Anzahl der CD4-Zellen und viraler RNS im Serum, wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien.

Anwendung bei Erwachsenen

Eine kontrollierte Studie (1996 beendet) mit Ritonavir als Zusatztherapie („add-on“) bei HIV-1-positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von < 100 Zellen/gl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDSdefinierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16-Wochen-Therapie –0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu –0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.

In einer Studie (1996 beendet) mit weniger fortgeschrittenen HIV-1-positiven Patienten (CD4-Zahl 200 – 500 Zellen/gl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationsthe­rapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4-Zellanstieg auf. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48-Wochen-Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel –0,88 log10 im Vergleich zu –0,66 log10 bei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und –0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin.

Im Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in Abschnitt 4.1 beschrieben.

Anwendung bei Kindern

In einer offenen Studie (1998 beendet) mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern ergab sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,03) in den feststellbaren RNA-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) nach 48 Wochen Behandlungsdauer.

In einer 2003 beendeten Studie erhielten 50 HIV-infizierte, Proteaseinhibitor- und Lamivudin-naive Kinder im Alter zwischen 4 Wochen und 2 Jahren Ritonavir 350 oder 450 mg/m2alle 12 Stunden zusammen mit Zidovudin 160 mg/m2 alle 8 Stunden und Lamivudin 4 mg/kg alle 12 Stunden. In der Intention-to-treat-Analyse wiesen nach 16 bzw. 104 Wochen 72% bzw. 36% der Patienten eine Viruslast < 400 Kopien/ml auf. Das Ansprechen war in beiden Dosierungen und in allen Altersgruppen ähnlich.

In einer im Jahr 2000 beendeten Studie erhielten 76 HIV-1-infizierte, Proteaseinhibitor-naive und Lamivudin- und/oder Stavudin-naive Kinder im Alter zwischen 6 Monaten und 12 Jahren alle 12 Stunden 350 oder 450 mg/m2 Ritonavir zusammen mit Lamivudin und Stavudin. In der Intention-to-treat-Analyse erreichten 50% bzw. 57% der Patienten in der Gruppe der 350– bzw. 450-mg/m2-Dosierung eine Reduzierung der HIV-1-RNA im Plasma auf < 400 Kopien/ml in Woche 48.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Absorption

Zurzeit gibt es keine intravenöse Ritonavirformu­lierung, so dass die Höhe der Absorption und die absolute Bioverfügbarkeit bisher nicht bestimmt werden konnten. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ritonavir wurden in Mehrfachdosis­studien an HIV-infizierten, erwachsenen Probanden im nüchternen Zustand untersucht. In den Mehrfachdosis­studien war die Ritonavirakku­mulation aufgrund der zeit- und dosisabhängigen Erhöhung der Clearance (Cl/F) etwas niedriger als die aus den Einzeldosisstudien berechneten Werte. Die Ritonavir-Ctrough zeigt eine zeitabhängige Abnahme, die durch mögliche Enzyminduktion verursacht wird. Die Ctrough-Abnahme stabilisiert sich jedoch nach 2 Wochen. Die Zeit zum Erreichen der Cmax (Tmax) blieb bei steigender

Dosis nach 4 h konstant. Die durchschnittliche renale Clearance betrug weniger als 0,1 l/h und verhielt sich relativ konstant über die gesamte Dosierungsbreite.

Die pharmakokinetischen Parameter, die mit verschiedenen Dosierungsschemata von Ritonavir allein beobachtet wurden, sind in der untenstehenden Tabelle aufgelistet. Die RitonavirPlas­makonzentrati­onen nach Einmalgabe einer 100 mg Tablette sind vergleichbar mit einer 100 mg Weichkapsel, wenn sie zu einer Mahlzeit eingenommen wurden.

Ritonavir-Dosierungsschema

Auswirkung von Nahrung auf die Absorption

Die Bioverfügbarkeit der Ritonavir Tablette wird leicht erniedrigt, wenn sie zu einer Mahlzeit eingenommen wird. Die Einmalgabe einer 100 mg Ritonavir Tablette zusammen mit einer Mahlzeit mit mäßigem Fettanteil (857 kcal, 31% der Kalorien aus dem Fettanteil) oder eine Mahlzeit mit hohem Fettanteil (907 kcal, 52% der Kalorien aus dem Fettanteil) war mit einer mittleren Abnahme der Ritonavir-AUC und Cmax von 20% – 23% verbunden.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen (Vb/F) von Ritonavir beträgt ca. 20 – 40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweißbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98 – 99% und ist im gesamten Konzentration­sbereich von 1,0 – 100 pg/ml konstant. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten.

Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1 lassen darauf schließen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir nur geringfügig über.

Biotransformation

Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch Cytochrom P450, in erster Linie das CYP3A-Isoenzym und in geringerem Ausmaß durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie In-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden vier Stoffwechselpro­dukte von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselpro­duktes M-2 betrug jedoch ca. 3% der AUC der Muttersubstanz.

Niedrige Ritonavir-Dosen zeigten profunde Wirkungen auf die Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren (und anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden). Andere Proteaseinhibitoren können die Pharmakokinetik von Ritonavir beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86% der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.

Besondere Patientengruppen

Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse. In Abwesenheit anderer Proteaseinhibitoren war die Ritonavir-Plasmaexposition bei Patienten zwischen 50 und 70 Jahren bei einer Dosierung von 100 mg oder höher in Kombination mit Lopinavir vergleichbar mit der von jüngeren Erwachsenen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Nach der Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und Probanden mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Class A und B, 400 mg zweimal täglich) war die Ritonavir-Konzentration nach Normalisierung der Dosis zwischen diesen beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Da jedoch die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung in der Gesamt-Clearance zu erwarten.

Kinder

Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen von Ritonavir bezüglich der Parameter im Fließgleichgewicht bei HIV-infizierten Kindern, die älter als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 250 bis 400 mg Ritonavir/m2er­hielten. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach Gabe von zweimal täglich 350 bis 400 mg Ritonavir/m2 bei Kindern erreicht wurden, waren mit denen von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir (etwa 330 mg Ritonavir/m2) erhielten, vergleichbar. In allen Dosierungsgruppen war die orale Clearance (Cl/F/m2) von Ritonavir bei Kindern über 2 Jahre ungefähr 1,5– bis 1,7-mal schneller als bei Erwachsenen.

Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen von Ritonavir im Fließgleichgewicht bei HIV-infizierten Kindern, die jünger als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 350 bis 450 mg/m2 erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen in dieser Studie waren sehr unterschiedlich und etwas geringer als bei Erwachsenen, die 600 mg (ungefähr 330 mg/m2) zweimal täglich erhielten. In allen Dosierungsgruppen sank die orale Clearance (Cl/F/m2) mit zunehmendem Alter. Bei Kindern, die jünger als 3 Monate waren, sank diese um durchschnittlich (Median) 9,0 l/h/m2, bei Kindern zwischen 3 und 6 Monaten um 7,8 l/h/m2 und bei Kindern zwischen 6 und 24 Monaten um 4,4 l/h/m2.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmen­tepithels und eine Netzhautdegene­ration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schließen, dass diese Netzhautverände­rungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfun­ktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z. B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. Darüber hinaus wurden in klinischen Studien keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.

Die in Ratten beobachtete Entwicklungsto­xizität (Embryoletalität, reduziertes fötales Körpergewicht, Verzögerungen der Ossifikation und viszerale Veränderungen, einschließlich verzögerter Hodendescensus) trat hauptsächlich bei einer maternaltoxischen Dosis auf.

Die Entwicklungsto­xizität bei Kaninchen (Embryoletalität, verminderte Wurfgröße und reduziertes fötales Körpergewicht) trat bei einer maternaltoxischen Dosis auf.

In den bisher durchgeführten In-vitro – und In-vivo -Untersuchungen, wie Ames-Test mit

S. typhimurium und E. coli , Mäuselymphomtest, Mausmikronucle­ustest und Chromosomenabe­rrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen.

Langzeitkanze­rogenitätsstu­dien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden kann.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablette

Copovidon

Sorbitanlaurat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumchlorid

Natriumstearyl­fumarat

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Macrogol 3350

Hyprolose

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Polysorbat 80

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit 18 monate.

Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 45 Tagen aufbrauchen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C aufbewahren.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Schraubdeckel mit Aluminiuminduk­tionssiegelein­lage und Trockenmittel.

Packungsgrößen: 30, 90 und 100 Filmtabletten sowie Mehrstückpackungen mit 90 (3 Flaschen mit 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/17/1242/001

EU/1/17/1242/002

EU/1/17/1242/003

EU/1/17/1242/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 10 November 2017