Rocuroniumbromid Noridem 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.

Rocuroniumbromid Noridem 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2.

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 10 mg Rocuroniumbromid.

5 ml Injektions-/Infusionslösung enthalten 50 mg Rocuroniumbromid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Ampulle/Durchstechflas­che enthält 8,2 mg oder 0,36 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose bis blass gelbe Lösung.

pH-Wert: 3,8 – 4,2

Osmolalität: 270 – 310 mOsm/kg

4.    klinische angaben

4.1

Rocuroniumbromid Noridem wird angewendet bei Erwachsenen und bei Kindern und

Jugendlichen (termingerecht Neugeborene bis Jugendliche, 0 bis < 18 Jahre) als Hilfsmittel bei der Allgemeinanästhesie zur Erleichterung der trachealen Intubation während der routinemäßigen Einleitung und zur Relaxation der Skelettmuskulatur bei Operationen.

Bei Erwachsenen wird Rocuroniumbromid Noridem auch angewendet zur Erleichterung der trachealen Intubation während der Blitzeinleitung und als Hilfsmittel in der Intensivmedizin zur Erleichterung der Intubation und kurzzeitigen mechanischen Beatmung.

4.2    dosierung und art der anwendung

Wie andere neuromuskuläre Blocker sollte Rocuroniumbromid Noridem nur von erfahrenen Ärzten, die mit der Wirkung und Anwendung dieser Arzneimittel vertraut sind, oder unter deren Aufsicht verabreicht werden.

Wie bei anderen neuromuskulären Blockern muss die Dosis von Rocuroniumbromid Noridem individuell für jeden Patienten bestimmt werden. Die Art der Anästhesie, die voraussichtliche Operationsdauer, die Art der Sedierung und die voraussichtliche Dauer der künstlichen Beatmung, die möglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die gleichzeitig angewendet werden und der Zustand des Patienten müssen bei der Festlegung der Dosis berücksichtigt werden.

Die Anwendung einer geeigneten neuromuskulären Überwachungstechnik zur Beurteilung der neuromuskulären Blockade und der Wiedererlangung der Muskelfunktion wird empfohlen.

Inhalationsanästhe­tika verstärken die neuromuskuläre Blockadewirkung von Rocuroniumbromid Noridem. Diese Wirkverstärkung wird im Narkoseverlauf nur klinisch relevant, wenn die Inhalationsanästhe­tika im Gewebe die für diese Wechselwirkung notwendige Konzentration erreicht haben. Aus diesem Grund sollte während länger dauernder Eingriffe unter Inhalationsanästhe­sie (länger als 1 Stunde) die Anpassung der Dosen dahingehend erfolgen, dass geringere Erhaltungsdosen in weniger häufigen Intervallen gegeben werden oder eine niedrigere Infusionsgeschwin­digkeit von Rocuroniumbromid Noridem gewählt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Bei erwachsenen Patienten können die folgenden Dosierungsempfeh­lungen als allgemeine Richtlinie für die endotracheale Intubation und Muskelrelaxation bei kurzen bis lang dauernden operativen Eingriffen und zur Anwendung in der Intensivmedizin dienen.

Tracheale Intubation

Die Standard-Intubationsdosis während einer routinemäßigen Anästhesie beträgt 0,6 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht. Diese Dosis führt bei fast allen Patienten innerhalb von 60 Sekunden zu adäquaten Intubationsbe­dingungen. Zur Erleichterung der Intubation bei einer Blitzeinleitung der Anästhesie wird eine Dosis von 1,0 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht empfohlen. Hierdurch werden ebenfalls bei fast allen Patienten innerhalb von 60 Sekunden adäquate Intubationsbe­dingungen erreicht. Wird eine Dosis von 0,6 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht zur Blitzeinleitung der Anästhesie angewendet, wird empfohlen, den Patienten erst 90 Sekunden nach Anwendung von Rocuroniumbromid zu intubieren.

Kaiserschnitt

Dosierungen von 0,6 mg/kg Rocuroniumbromid haben keinen Einfluss auf den Apgar Score , den fetalen Muskeltonus oder die kardiorespira­torische Adaption. Proben von Nabelschnurblut zeigten, dass nur geringe Mengen Rocuroniumbromid die Plazenta passieren, was bei den Neugeborenen zu keinen klinischen Nebenwirkungen führte.

Dosierungen von 1 mg/kg wurden während der Blitzeinleitung der Anästhesie untersucht, jedoch nicht an Patientinnen, die einem Kaiserschnitt unterzogen wurden.

Höhere Dosierung

Wenn es einen Grund gibt eine höhere Dosis anzuwenden: Patienten wurden Initialdosen von bis zu 2 mg/kg Rocuroniumbromid verabreicht, ohne dass unerwünschte kardiovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet wurden. Die Anwendung hoher Dosen verkürzt die Anschlagzeit und verlängert die Wirkdauer (siehe Abschnitt 5.1).

Erhaltungsdosis

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 0,15 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht. Bei länger dauernder Inhalationsanästhe­sie sollte die Erhaltungsdosis auf 0,075 – 0,1 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht reduziert werden. Die Erhaltungsdosen sollten vorzugsweise verabreicht werden, wenn die Zuckungsamplitude wieder 25 % der Kontrollzuckun­gsamplitude erreicht hat oder wenn 2 bis 3 Reizantworten auf eine Train-of- Four-Stimulation (TOF) vorhanden sind.

Dauerinfusion

Wenn Rocuroniumbromid als Dauerinfusion verabreicht wird, wird empfohlen, eine initiale Bolusdosis von 0,6 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht zu verabreichen. Die Dauerinfusion kann eingeleitet werden, sobald die Kontrollzuckun­gsamplitude sich zu erholen beginnt. Die Infusionsgeschwin­digkeit sollte so eingestellt werden, dass eine Zuckungsamplitude von 10 % der Kontrollzuckun­gsamplitude und 1 bis 2 Reizantworten auf eine Train-of-Four-Stimulation aufrechterhalten bleiben. Bei Erwachsenen beträgt die Infusionsgeschwin­digkeit, um die neuromuskuläre Blockade auf diesem Niveau zu halten, unter intravenöser Anästhesie 0,3 – 0,6 mg/kg/h und unter Inhalationsanästhe­sie 0,3 – 0,4 mg/kg/h. Eine kontinuierliche Überwachung der neuromuskulären Blockade wird empfohlen, da die erforderliche Infusionsgeschwin­digkeit von Patient zu Patient variiert und von der angewandten Anästhesiemethode abhängt.

Kinder und Jugendliche

Bei Neugeborenen (0 – 27 Tage), Säuglingen (28 Tage – 2 Monate), Kleinkindern (3 – 23 Monate), Kindern (2 – 11 Jahre) und Jugendlichen (12 – 17 Jahre) ist die empfohlene Dosis zur Intubation bei einer Routineanästhesie und die Erhaltungsdosis vergleichbar mit der Dosis für Erwachsene. Jedoch ist die Wirkdauer der zur Intubation angewendeten Einzeldosis bei Neugeborenen und Säuglingen länger als bei Kindern (siehe Abschnitt 5.1).

Zur Dauerinfusion bei pädiatrischen Patienten gelten, mit Ausnahme von Kindern (2 – 11 Jahre), die gleichen Infusionsgeschwin­digkeiten wie bei Erwachsenen. Bei Kindern (2 – 11 Jahre) können höhere Infusionsgeschwin­digkeiten erforderlich sein.

Daher ist die initiale Dosierung für Kinder (2 – 11 Jahre) dieselbe wie für Erwachsene, und muss anschließend so angepasst werden, dass die Zuckungsamplitude bei 10 % der Kontrollzuckun­gsamplitude oder 1 oder 2 Reizantworten auf eine Train-of-Four-Stimulation verbleibt.

Die Erfahrungen mit Rocuroniumbromid bei einer Blitzeinleitung bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt. Rocuroniumbromid wird zur Erleichterung der trachealen Intubationsbe­dingungen bei einer Blitzeinleitung bei pädiatrischen Patienten daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten und Patienten mit Leber- und/oder Gallenwegserkran­kung und/oder Niereninsuffizienz

Die Standard-Intubationsdosis für geriatrische Patienten und Patienten mit Leber- und/oder Gallenwegserkran­kung und/oder Niereninsuffizienz bei einer Routineanästhesie beträgt 0,6 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht. Zur Blitzeinleitung sollte bei Patienten, bei denen eine längere Wirkdauer zu erwarten ist, eine Dosis von 0,6 mg pro kg Körpergewicht erwogen werden. Unabhängig von der angewendeten Anästhesietechnik beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis für diese Patienten 0,075 – 0,1 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht und die empfohlene Infusionsgeschwin­digkeit beträgt 0,3 – 0,4 mg/kg/h (siehe „Dauerinfusion“ und auch Abschnitt 4.4).

Übergewichtige und adipöse Patienten

Bei übergewichtigen oder adipösen Patienten (definiert als Patienten mit einem Körpergewicht von 30 % oder mehr über dem Idealgewicht) sollten die Dosierungen auf Basis des idealen Körpergewichts reduziert werden.

Tracheale Intubation

Zur trachealen Intubation sollte dieselbe Dosis, wie unter operative Eingriffe beschrieben, angewendet werden.

Erhaltungsdosis

Die Verabreichung einer initialen Bolusdosis von 0,6 mg/kg Rocuroniumbromid wird empfohlen, gefolgt von einer Dauerinfusion, sobald die Zuckungsamplitude sich auf 10 % erholt hat oder beim Auftreten von 1 bis 2 Reizantworten auf eine Train-of-Four-Stimulation (TOF). Die Dosierung sollte immer auf das individuelle Ansprechen des Patienten titriert werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwin­digkeit bei Erwachsenen, um eine 80 – 90 %ige neuromuskuläre Blockade (1 – 2 Reizantworten auf eine Train-of-Four-Stimulation ) zu erreichen, ist 0,3 – 0,6 mg/kg während der ersten Stunde der Verabreichung. Die Infusionsgeschwin­digkeit sollte während der darauffolgenden 6 bis 12 Stunden, abhängig vom individuellen Ansprechen, reduziert werden. Danach bleiben die individuellen Dosisanforderungen relativ konstant. Die Gabe von Rocuroniumbromid Noridem darf nur über einen kurzen Zeitraum erfolgen. Auf Grund des Fehlens ausreichender Daten zur Langzeitanwendung, darf die Gesamtanwendun­gsdauer jedoch 7 Tage nicht übersteigen.

Klinische Studien zeigten eine hohe Variabilität der Infusionsgeschwin­digkeiten. Die mittlere Infusionsgeschwin­digkeit reicht von 0,2 bis 0,5 mg/kg/h, abhängig von der Art und dem Ausmaß des Organversagens, der Begleitmedikation und dem individuellen Zustand des Patienten. Um den Bedürfnissen des einzelnen Patienten so weit wie möglich gerecht zu werden, wird die Überwachung der neuromuskulären Übertragung dringend empfohlen. Die Anwendung über einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen wurde untersucht.

Besondere Patientengruppen

Rocuroniumbromid Noridem wird aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit zur Erleichterung der mechanischen Beatmung bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten nicht empfohlen.

Rocuroniumbromid Noridem wird intravenös als Bolusinjektion oder als Dauerinfusion verabreicht (siehe Abschnitt 6.6).

4.3

Überempfindlichkeit gegen Rocuronium oder das Bromid-Ion oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4

Da Rocuroniumbromid eine Lähmung der Atemmuskulatur hervorruft, ist bei Patienten, die diesen Wirkstoff erhalten, eine künstliche Beatmung unerlässlich, bis eine ausreichende Spontanatmung wiederhergestellt ist. Wie bei allen Muskelrelaxanzien ist es wichtig, eine Voruntersuchung durchzuführen, um zu ermitteln, ob mit Intubationsschwi­erigkeiten zu rechnen ist, insbesondere, wenn Rocuroniumbromid zur Blitzeinleitung einer Anästhesie angewendet wird. Beim Auftreten von Intubationsschwi­erigkeiten, die eine sofortige Aufhebung der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade erfordern, sollte die Gabe von Sugammadex in Betracht gezogen werden.

Wie bei anderen neuromuskulären Blockern wurde bei der Anwendung von Rocuroniumbromid über das Auftreten einer anhaltenden Curarisierung berichtet. Zur Vermeidung von Komplikationen, die aus einer anhaltenden Curarisierung folgen, wird empfohlen, erst dann zu extubieren, wenn sich der Patient ausreichend von der neuromuskulären Blockade erholt hat. Geriatrische Patienten (65 Jahre oder älter) haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer verbleibenden neuromuskulären Blockade. Weitere Faktoren, die nach der Extubation postoperativ zu einer anhaltenden Curarisierung führen könnten (wie Arzneimittel-Wechselwirkungen oder Gesundheitszustand des Patienten) sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Falls Sugammadex oder ein anderer Antagonist (z. B. ein Acetylcholines­terasehemmer) nicht im Rahmen der standardmäßigen klinischen Praxis eingesetzt werden, sollte deren Anwendung erwogen werden, insbesondere in den Fällen, bei denen die Möglichkeit besteht, dass eine anhaltende Curarisierung eintritt.

Anaphylaktische Reaktionen können nach der Anwendung neuromuskulärer Blocker auftreten. Es sollten immer Vorsichtsmaßnahmen zur Behandlung derartiger Reaktionen getroffen werden. Insbesondere bei vorherigen anaphylaktischen Reaktionen auf neuromuskuläre Blocker ist äußerste Vorsicht angezeigt, da über allergene Kreuzreaktionen zwischen neuromuskulären Blockern berichtet wurde. Da bekannt ist, dass neuromuskuläre Blocker die Freisetzung von Histamin sowohl lokal an der Injektionsstelle als auch systemisch auslösen können, sollten bei der Verabreichung dieser Arzneimittel immer Pruritus- und Erythemreaktionen an der Injektionsstelle und/oder systemische Histaminoidre­aktionen (anaphylaktoide Reaktionen) in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurde nach schneller Gabe einer Bolusdosis von 0,3 – 0,9 mg/kg Rocuroniumbromid nur ein geringer Anstieg der mittleren Histamin-Plasmaspiegel beobachtet.

Im Allgemeinen wurde bei intensivmedizi­nischen Behandlungen über eine verlängerte Paralyse und/oder Skelettmuskel­schwäche nach langfristiger Anwendung von Muskelrelaxanzien berichtet. Um einer mögliche Verlängerung der neuromuskulären Blockade und/oder Überdosierung vorzubeugen, wird dringend empfohlen, die neuromuskuläre Übertragung während der Anwendung von Muskelrelaxanzien zu überwachen. Zudem ist es unerlässlich, dass die Patienten während der neuromuskulären Blockade eine adäquate Analgesie und Sedierung erhalten. Weiterhin sollten Muskelrelaxanzien nach der Wirkung individuell auf den jeweiligen Patienten eingestellt werden. Das sollte nur durch oder unter Aufsicht erfahrener Ärzte erfolgen, die mit den Wirkungen des Arzneimittels und den geeigneten neuromuskulären Überwachungstechni­ken vertraut sind.

Nach langfristiger gleichzeitiger Anwendung nicht depolarisierender neuromuskulärer Blocker und Kortikosteroiden wurde häufig über Myopathie berichtet. Daher muss die Anwendungsdauer von Muskelrelaxanzien bei Patienten, die sowohl Muskelrelaxanzien als auch Kortikosteroide erhalten, so weit wie möglich eingeschränkt werden.

Wird zur Intubation Suxamethonium angewendet, darf Rocuroniumbromid erst verabreicht werden, wenn die durch Suxamethonium hervorgerufene neuromuskuläre Blockade beim Patienten abgeklungen ist.

Da Rocuroniumbromid immer zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird und in Anbetracht des Risikos einer malignen Hyperthermie während der Anästhesie, sollten die Ärzte auch bei fehlenden bekannten Auslösefaktoren vor Beginn der Anästhesie mit den Frühsymptomen, der Diagnosesicherung und der Behandlung einer malignen Hyperthermie vertraut sein.

Tierversuche haben gezeigt, dass Rocuroniumbromid kein Auslösefaktor für maligne Hyperthermie ist. Im Rahmen der Arzneimittelüber­wachung wurden nach Markteinführung seltene Fälle einer malignen Hyperthermie unter Rocuroniumbromid beobachtet, ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Erkrankungen der Leber und/oder Gallenwege und Niereninsuffizienz

Rocuronium wird im Urin und über die Galle ausgeschieden. Daher sollte es bei Patienten mit klinisch signifikanten Leber- und/oder Gallenwegerkran­kungen und/oder Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patientengruppen wurde eine verlängerte Wirkdauer mit Dosierungen von 0,6 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht beobachtet.

Verlängerte Kreislaufzeit

Zustände, die mit einer verlängerten Kreislaufzeit einhergehen, wie etwa kardiovaskuläre Erkrankungen, fortgeschrittenes Alter oder Ödeme, die zu einem größeren Verteilungsvolumen führen, können zu einem langsameren Wirkungseintritt beitragen. Die Wirkdauer kann außerdem durch eine verringerte Plasma-Clearance verlängert sein.

Neuromuskuläre Erkrankungen

Wie andere neuromuskuläre Blocker sollte Rocuroniumbromid bei Patienten mit neuromuskulärer Erkrankung oder nach Poliomyelitis nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da die Reaktion auf neuromuskuläre Blocker bei diesen Patienten stark verändert sein kann. Das Ausmaß und die Art dieser Veränderung können erheblich variieren. Bei Patienten mit Myasthenia gravis oder Lambert-Eation-Syndrom haben kleine Dosen Rocuroniumbromid manchmal ausgeprägte Wirkungen. Rocuroniumbromid sollte in diesen Fällen gemäß der Reizantwort titriert werden.

Hypothermie

Bei Operationen unter kontrollierter Hypothermie ist die neuromuskuläre Blockadewirkung von Rocuroniumbromid verstärkt und die Wirkdauer verlängert.

Adipositas

Wie andere neuromuskuläre Blocker kann Rocuroniumbromid bei adipösen Patienten eine längere Wirkdauer haben und die Spontanerholung kann verlängert sein, wenn Dosen verabreicht werden, die auf Basis des tatsächlichen Körpergewichts berechnet wurden.

Verbrennungen

Es ist bekannt, dass Patienten mit Verbrennungen eine Resistenz gegen nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien entwickeln. Es wird empfohlen, die Dosis gemäß der Reizantwort zu titrieren.

Behandlung mit Magnesiumsalzen bei Präeklampsie

Da Magnesiumsalze die neuromuskuläre Blockade verstärken, kann die Aufhebung der neuromuskulären Blockade nach Verabreichung von neuromuskulären Blockern bei Patientinnen, die aufgrund einer Präeklampsie mit Magnesiumsalzen behandelt werden, verzögert oder unzureichend sein. Die Dosierung von Rocuroniumbromid bei diesen Patientinnen sollte daher reduziert und auf die erzielte Zuckungsamplitude titriert werden.

Zustände, die die Wirkung von Rocuroniumbromid steigern können

Hypokaliämie (z. B. nach starkem Erbrechen, Diarrhoe oder Diuretika-Therapie) Hypermagnesiämie, Hypokalzämie (nach massiven Transfusionen), Hypoproteinämie, Dehydratation, Azidose, Hyperkapnie und Kachexie.

Schwere Störungen des Elektrolythau­shalts, veränderter Blut-pH oder Dehydratation sollten daher möglichst vor der Anwendung von Rocuroniumbromid korrigiert werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflas­che/Ampulle, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5

Die folgenden Arzneimittel beeinflussen nachweislich das Ausmaß und/oder die Dauer der Wirkung nicht depolarisierender neuromuskulärer Blocker.

Wirkungssteige­rung

Andere Arzneimittel

Nach postoperativer Anwendung von Aminoglykosid-, Lincosamid-, Polypeptid- und AcylaminoPenicillin-Antibiotika sowie von Chinidin, Chinin und Magensiumsalzen wurde über Recurarisierung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungsabschwächung

Variable Wirkung

Auswirkung von Rocuroniumbromid auf andere Arzneimittel

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die oben für Erwachsene angegebenen Wechselwirkungen sowie die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung (siehe Abschnitt 4.4) sollten auch bei Kindern und Jugendlichen beachtet werden.

4.6

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Rocuroniumbromid auf die Fertilität vor.

Schwangerschaft

Für Rocuroniumbromid liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Bei der Verordnung von Rocuroniumbromid an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Kaiserschnitt

Bei Patientinnen, die sich einem Kaiserschnitt unterziehen, kann Rocuroniumbromid als Teil einer Blitzeinleitun­gstechnik angewendet werden, sofern keine Intubationsschwi­erigkeiten erwartet werden und eine ausreichende Dosis eines Anästhetikums verabreicht wird oder nachfolgend zu einer mit Suxamethonium erleichterten Intubation. Eine Anwendung von Rocuroniumbromid in Dosierungen von 0,6 mg/kg hat sich bei Gebärenden, bei denen ein Kaiserschnitt durchgeführt wird, als sicher erwiesen. Rocuroniumbromid beeinflusst weder den APGAR-Wert noch den fetalen Muskeltonus oder die kardiorespira­torische Anpassung.

Aus Nabelschnurblut­proben geht hervor, dass nur ein begrenzter Plazentatransfer von Rocuroniumbromid erfolgt, der beim Neugeborenen nicht zu beobachtbaren klinisch unerwünschten Wirkungen führt.

Hinweis 1: Dosierungen von 1,0 mg/kg wurden während der Blitzeinleitung der Anästhesie untersucht, nicht jedoch bei Patientinnen, bei denen ein Kaiserschnitt durchgeführt wurde. Daher wird für diese Patientengruppe nur eine Dosierung von 0,6 mg/kg empfohlen.

Hinweis 2: Die Aufhebung des durch neuromuskuläre Blocker induzierten neuromuskulären Blocks kann bei Patientinnen, die Magnesiumsalze zur Behandlung einer Präeklampsie erhalten, gehemmt oder unbefriedigend sein, da Magnesiumsalze die neuromuskuläre Blockade verstärken. Daher sollte bei diesen Patientinnen die Rocuroniumbromid Dosis reduziert und entsprechend der Zuckungsreaktion eingestellt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rocuroniumbromid beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Tierexperimentelle Studien haben unbedeutende Mengen von Rocuroniumbromid in der Muttermilch aufgezeigt. Rocuroniumbromid sollte stillenden Frauen nur verabreicht werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der Nutzen die Risiken überwiegt.

4.7

Da Rocuroniumbromid bei Allgemeinanästhesie angewendet wird, sollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen nach einer Allgemeinanästhesie für ambulante Patienten ergriffent werden.

4.8

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schmerzen und/oder lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, Veränderungen der Vitalfunktionen und verlängerte neuromuskuläre Blockade. Die im Rahmen der Beobachtung nach der Markteinführung am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwir­kungen sind „anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen“ und die damit verbundenen Symptome. Siehe auch die nach der Tabelle angeführten Erklärungen.

MedDRA MedDRA bevorzugte Termini1

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Angioödem

Urtikaria

Ausschlag

Erythematöser

Hautausschlag

Muskuläre Schwäche3

Steroidmyopathie3

Gesichtsödem

Luftwegkomplikation der Anästhesie

1 Die Häufigkeiten wurden aufgrund von Berichten nach Markteinführung und Literaturangaben geschätzt.

2 Daten nach Markteinführung können keine genauen Zahlen zur Häufigkeit liefern. Daher gibt es nur zwei anstelle von fünf Häufigkeitska­tegorien.

3 Nach Langzeitanwendung in der Intensivmedizin.

Klasseneffekte

Anaphylaktische Reaktionen

Es wurde über zwar sehr seltene, aber schwere anaphylaktische Reaktionen auf neuromuskuläre Blocker einschließlich Rocuroniumbromid berichtet. Anaphylaktische/a­naphylaktoide Reaktionen umfassen Symptome wie: Bronchospasmus, Herz-Kreislauf-Störungen (z. B. Hypotonie, Tachykardie, Kreislaufkollap­s/Schock) und Hautveränderungen (z. B. Angioödem, Urtikaria). Diese Reaktionen waren in einigen Fällen tödlich. Unter Berücksichtigung der möglichen Schwere dieser Reaktionen, sollten sie immer in Betracht gezogen werden und die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Histaminfreiset­zung und histaminoide Reaktionen

Da neuromuskuläre Blocker dafür bekannt sind, dass sie eine Histaminfreisetzung sowohl lokal an der Injektionsstelle als auch systemisch induzieren können, sollte bei Verabreichung dieser Arzneimittel immer mit der Möglichkeit gerechnet werden, dass Juckreiz und erythematöse

Reaktionen an der Injektionsstelle und/oder generalisierte histaminoide (anaphylaktoide) Reaktionen auftreten (siehe auch unter anaphylaktische Reaktionen oben).

In klinischen Studien war nach rascher Bolusinjektion von 0,3 – 0,9 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht nur ein leichter Anstieg des mittleren Histaminspiegels im Plasma zu beobachten.

Verlängerte neuromuskuläre Blockade

Die häufigste Nebenwirkung von Wirkstoffen aus der Stoffgruppe der nicht neuromuskulären Blocker ist eine Verlängerung der pharmakologischen Wirkung der Substanz über den erforderlichen Zeitraum hinaus. Das kann von einer Schwäche der Skelettmuskulatur bis zu einer tiefen und verlängerten muskulären Paralyse gehen, die zur Ateminsuffizienz oder Apnoe führt.

Myopathie

Über eine Myopathie wurde nach kombinierter Anwendung von verschiedenen neuromuskulären Blockern mit Corticosteroiden in der Intensivmedizin berichtet (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle

Während einer Blitzeinleitung der Anästhesie wurden Schmerzen bei der Injektion gemeldet, vor allem, wenn der Patient noch nicht vollständig das Bewusstsein verloren hatte und insbesondere, wenn Propofol bei der Einleitung angewendet wurde. In klinischen Studien wurden Schmerzen bei der Injektion bei 16 % der Patienten beobachtet, die einer Blitzeinleitung mit Propofol unterzogen wurden, und bei weniger als 0,5 % der Patienten mit einer Blitzeinleitung mit Fentanyl und Thiopental.

Kinder und Jugendliche

Eine Meta-Analyse von 11 klinischen Studien an pädiatrischen Patienten (n=704) mit

Rocuroniumbromid (bis zu 1 mg/kg) zeigte, dass Tachykardie mit einer Häufigkeit von 1,4 % als Nebenwirkung auftrat.

4.9

Im Fall einer Überdosierung und verlängerten neuromuskulären Blockade muss der Patient künstlich weiterbeatmet und sediert werden. Es bestehen zwei Möglichkeiten für die Aufhebung der neuromuskulären Blockade:

(1) Bei Erwachsenen kann Sugammadex zur Aufhebung der intensiven (profunden) und tiefen Blockade angewendet werden. Die zu verabreichende Dosis von Sugammadex hängt von der Tiefe der neuromuskulären Blockade ab.

(2) Zu Beginn der Spontanerholung kann ein Acetylcholines­terasehemmer (z. B. Neostigmin, Edrophonium, Pyridostigmin) oder Sugammadex in korrekter Dosis verabreicht werden. Falls trotz der Verabreichung eines Acetylcholines­terasehemmers die neuromuskulären Wirkungen von Rocuroniumbromid nicht aufgehoben werden, muss die Beatmung fortgesetzt werden, bis die Spontanatmung wieder einsetzt. Wiederholte Gaben von Acetylcholines­terasehemmern können gefährlich sein.

In tierexperimentellen Studien trat eine schwere Depression der Herz-Kreislauf-Funktion, die schließlich zum Herzversagen führte, erst dann ein, wenn kumulative Dosen von 750 × ED90 (135 mg/kg Rocuroniumbromid) gegeben wurden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel, andere quartäre Ammoniumverbin­dungen

ATC-Code: M03AC09

Wirkmechanismus

Rocuroniumbromid ist ein nicht depolarisierender neuromuskulärer Blocker mit raschem Wirkungseintritt, der alle charakteristischen pharmakologischen Wirkungen dieser ArzneimittelStof­fgruppe besitzt (curarewirksame Gruppe). Es blockiert kompetitiv die cholinergen Nikotinrezeptoren an der motorischen Endplatte. Dieser Effekt wird durch Acetylcholines­teraseInhibito­ren wie Neostigmin, Edrophonium und Pyridostigmin antagonisiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die ED90 (die erforderliche Dosis, um eine Reizantwort des Daumens nach Stimulation des Nervus ulnaris zu 90 % zu unterdrücken) bei intravenöser Anästhesie liegt bei ungefähr 0,3 mg/kg Rocuroniumbromid. Die ED95 bei Neugeborenen und Kleinkindern ist niedriger als bei Erwachsenen und Kindern (0,25 mg/kg, 0,35 mg/kg bzw. 0,40 mg/kg).

Die klinische Wirkdauer (Zeitraum von der Anwendung bis zur Spontanerholung auf 25 % der initialen Reizantwort) beträgt bei 0,6 mg/kg Rocuroniumbromid 30 – 40 Minuten. Die GesamtWirkdauer (Zeitraum bis zur Spontanerholung auf 90 % der initialen Reizantwort) beläuft sich auf 50 Minuten. Die mittlere Dauer der Spontanerholung der Reizantwort von 25 % auf 75 % des Kontrollwertes beträgt nach einer Bolusdosis von 0,6 mg/kg Rocuroniunmbromid 14 Minuten. Bei niedrigeren Dosen von 0,3 – 0,45 mg/kg Rocuroniumbromid (1 – 1,5 × ED90) ist die Zeit bis zum Wirkungseintritt verzögert und die Wirkdauer verkürzt. Bei hohen Dosen von 2 mg/kg beträgt die Wirkdauer 110 Minuten.

Intubation bei einer routinemäßigen Anästhesie

Innerhalb von 60 Sekunden nach intravenöser Gabe von 0,6 mg/kg Rocuroniumbromid (2 × ED90 unter intravenöser Anästhesie) bestehen bei fast allen Patienten geeignete Bedingungen für die Intubation, bei 80 % sind die Intubationsbe­dingungen ausgezeichnet. Innerhalb von 2 Minuten ist eine für alle Anwendungsgebiete ausreichende allgemeine Muskelrelaxation erreicht. Nach Verabreichung von 0,45 mg/kg Rocuroniumbromid bestehen nach 90 Sekunden akzeptable Bedingungen für die Intubation.

Blitzeinleitung

Bei einer Blitzeinleitung mit 1,0 mg/kg Rocuroniumbromid bei gleichzeitiger Anwendung mit Propofol oder Fentanyl/Thiopental wurden geeignete Intubationsbe­dingungen innerhalb von 60 Sekunden bei 93 % bzw. 96 % der Patienten festgestellt. Bei 70 % dieser Patienten werden die Bedingungen als ausgezeichnet eingestuft. Die klinische Wirkdauer nach dieser Dosis beträgt im Mittel eine Stunde; nach diesem Zeitraum kann der neuromuskuläre Block sicher antagonisiert werden. Nach Anwendung einer Dosis von 0,6 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht

wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Propofol oder Fentanyl/Thiopental geeignete Intubationsbe­dingungen innerhalb von 60 Sekunden bei 81 % bzw. 75 % der Patienten erreicht.

Kinder und Jugendliche

Bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern ist die mittlere Anschlagzeit bei einer Intubationsdosis von 0,6 mg/kg geringfügig kürzer als bei Erwachsenen. Ein Vergleich der pädiatrischen Altersgruppen zeigt, dass die mittlere Anschlagzeit bei Neugeborenen und Jugendlichen (1 Minute) geringfügig länger ist als bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern (0,4, 0,6 bzw. 0,8 Minuten). Die Dauer der Blockade und die Zeit bis zur Erholung sind bei Kindern in der Regel kürzer als bei Säuglingen und Erwachsenen. Ein Vergleich der pädiatrischen Altersgruppen zeigt, dass die mittlere Zeit bis zum Wiedererlangen von T3 bei Neugeborenen und Säuglingen (56,7 bzw. 60,7 Minuten) im Vergleich zu Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (45,4, 37,6 bzw. 42,9 Minuten) verlängert war.

Mittlere Zeit (SD) bis zum Wirkeintritt und klinische Wirkdauer nach einer initialen Intubationsdosis* von 0,6 mg/kg Rocuroniumbromid während einer Sevofluran/ Distickstoffmonoxid- und Isofluran/ Distickstoffmonoxid- (Erhaltungs-) Anästhesie (pädiatrische Patienten)

* Innerhalb von 5 Sekunden verabreichte Rocuronium-Dosis

** Berechnet ab Ende der Verabreichung der Rocuronium-Dosis zur Intubation

Geriatrische Patienten und Patienten mit Erkrankungen der Leber und/oder der Gallenwege und/oder Niereninsuffizienz

Bei geriatrischen Patienten und bei Patienten mit Lebererkrankungen und/oder Nierenerkrankungen kann die mittlere klinische Wirkdauer nach Erhaltungsdosen von 0,15 mg/kg Rocuroniumbromid unter Enfluran- oder Isofluran-Narkose etwas verlängert sein (ungefähr 20 Minuten) im Gegensatz zu Patienten ohne Beeinträchtigung von exkretorischen Organfunktionen unter intravenöser Anästhesie (ungefähr 13 Minuten) (siehe Abschnitt 4.2). Ein kumulativer Effekt (progressiver Anstieg der Wirkdauer) bei wiederholter Erhaltungsdosis in der empfohlenen Höhe wurde nicht beobachtet.

Intensivmedizi­nische Behandlung

Nach einer kontinuierlichen Langzeitinfusion auf der Intensivstation hängt die Zeit zur Wiederherstellung des Train-of-Four -Verhältnisses auf 0,7 von der Tiefe der neuromuskulären Blockade an Ende der Infusion ab. Nach einer Dauerinfusion über 20 Stunden oder darüber beträgt

der mediane (Bereich) Zeitraum zwischen der Wiederkehr von T2 der Train-of-Four-Stimulation und der Erholung des Train-of-Four -Verhältnisses auf 0,7 ungefähr 1,5 (1 – 5) Stunden bei Patienten ohne multiples Organversagen und 4 (1 – 25) Stunden bei Patienten mit multiplem Organversagen.

Kardiovaskuläre Operationen

Bei Patienten, bei denen eine kardiovaskuläre Operation vorgesehen ist, sind die häufigsten kardiovaskulären Veränderungen bei Eintritt der maximalen Blockade nach Anwendung einer Dosis von 0,6 – 0,9 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht eine leichte, klinisch nicht signifikante Zunahme der Herzfrequenz um bis zu 9 % und ein Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks um bis zu 16 % der Kontrollwerte.

Umkehrung der Muskelentspannung

Die Wirkung von Rocuroniumbromid kann entweder durch Sugammadex oder durch Acetylcholines­terase-Inhibitoren (Neostigmin, Pyridostigmin oder Edrophonium) aufgehoben werden. Sugammadex kann zur routinemäßigen Aufhebung (zwischen 1 – 2 Post-Tetanic Counts und Wiederauftreten von T2) oder zur sofortigen Aufhebung angewendet werden.

Acetylcholines­terase-Inhibitoren können erst bei Wiederauftreten von T2 oder bei den ersten Anzeichen einer klinischen Erholung angewendet werden.

5.2

Nach intravenöser Injektion einer einzelnen Bolusdosis von Rocuroniumbromid erfolgt der zeitliche Verlauf der Plasmakonzentration in drei exponentiellen Phasen. Bei Erwachsenen beträgt die mittlere (95 % Konfidenzintervall) Eliminations-Halbwertzeit 73 (66 – 80) Minuten, das (offensichtliche) Verteilungsvolumen unter Steady-State -Bedingungen beträgt 203 (193 – 214) ml/kg und die Plasma-Clearance beträgt 3,7 (3,5 – 3,9) ml/kg/min.

Rocuroniumbromid wird im Urin und über die Galle ausgeschieden. Die Exkretion im Urin erreicht innerhalb von 12 – 24 Stunden 40 %. Nach Injektion einer radioaktiv markierten Dosis

Rocuroniumbromid betrug die Exkretion der markierten Substanz nach 9 Tagen im Durchschnitt 47 % im Urin und 43 % in den Faeces. Etwa 50 % wurde als unverändertes Rocuronium nachgewiesen.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Rocuroniumbromid bei Kindern und Jugendlichen (n=146) im Alter von 0 bis 17 Jahren wurde anhand einer Populationsanalyse gepoolter pharmakokinetischer Datensätze aus zwei klinischen Studien unter Anästhesie mit Sevofluran (Induktion) und Isofluran/ Distickstoffmonoxid (Erhaltung) bestimmt. Alle pharmakokinetischen Parameter waren linear proportional zum Körpergewicht, was sich an einer ähnlichen Clearance (CL; l/kg/h) zeigte. Das Verteilungsvolumen (l/kg) und die Eliminationshal­bwertzeit (h) nehmen mit dem Alter (Jahre) ab. Die für pädiatrische Patienten typischen pharmakokinetischen Parameter in jeder Altersgruppe sind unten zusammengefasst:

Geschätzte PK-Parameter von Rocuroniumbromid bei typischen pädiatrischen Patienten während einer Anästhesie mit Sevofluran und Distickstoffmonoxid (Induktion) und Isofluran/ Distickstoffmonoxid (Erhaltungsanästhe­sie)

Geriatrische Patienten und Patienten mit Erkrankungen der Leber und/oder Gallenwege und/oder Niereninsuffizienz

In kontrollierten Studien war die Plasma-Clearance bei geriatrischen Patienten und bei Patienten mit Nierenversagen verringert, in den meisten Studien jedoch ohne Erreichen des statistischen Signifikanzniveaus. Bei Patienten mit Leberversagen wurde die mittlere Eliminationshal­bwertszeit um 30 Minuten verlängert und die mittlere Plasma-Clearance um 1 ml/kg/min verringert (siehe Abschnitt 4.2).

Intensivmedizi­nische Behandlung

Nach kontinuierlicher Infusion über einen Zeitraum von 20 Stunden oder mehr zur Erleichterung der mechanischen Beatmung war die mittlere Eliminationshal­bwertszeit verlängert und das mittlere (scheinbare) Verteilungsvolumen unter Steady-State -Bedingungen erhöht. In klinischen Studien wurde in Abhängigkeit von Art und Ausmaß des (multiplen) Organversagens und des Zustands des Patienten eine große Variabilität zwischen den Patienten nachgewiesen. Bei Patienten mit multiplem Organversagen beträgt die mittlere Eliminationshal­bwertszeit (± SD) 21,5 (± 3,3) Stunden, das (offensichtliche) Verteilungsvolumen unter Steady-State -Bedingungen 1,5 (± 0,8) l/kg und die Plasma-Clearance beträgt 2,1 (± 0,8) ml/kg/min.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Auswirkungen in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit über der maximalen Exposition des Menschen liegend angesehen werden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.

Es gibt kein geeignetes Tiermodell, um die normalerweise äußerst komplexe klinische Situation von Patienten auf Intensivstationen nachzuahmen. Daher basiert die Sicherheit von Rocuroniumbromid Noridem bei der Verwendung zur Erleichterung der mechanischen Beatmung auf der Intensivstation hauptsächlich auf Ergebnissen klinischer Studien.

6.    pharmazeutische angaben

6.1

natriumacetat-Trihydrat

natriumchlorid

essigsäure 99%

wasser für Injektionszwecke

6.2

Physikalische Inkompatibilitäten bestehen für Rocuroniumbromid Noridem mit Lösungen mit folgenden Wirkstoffen: Amphotericin, Amoxicillin, Azathioprin, Cefazolin, Cloxacillin, Dexamethason, Diazepam, Enoximon, Erythromycin, Famotidin, Furosemid, Natrium(hydro­cortison-21-succinat), Insulin, Methohexital, Methylprednisolon, Natrium(prednisolon-21-succinat), Thiopental, Trimethoprim und Vancomycin.

Rocuroniumbromid Noridem ist auch mit raffiniertem Sojaöl (Ph.Eur.) inkompatibel.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Wird Rocuroniumbromid Noridem über denselben Infusionsschlauch verabreicht wie andere Arzneimittel, ist es wichtig, dass der Infusionsschlauch zwischen der Verabreichung von Rocuroniumbromid Noridem und der Verabreichung von Arzneimitteln, deren Inkompatibilität mit Rocuroniumbromid Noridem erwiesen ist oder deren Kompatibilität mit Rocuroniumbromid Noridem nicht nachgewiesen ist, ausreichend gespült wird (z. B. mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %).

6.3

Glas-Ampulle: 30 Monate

Durchstechflasche: 2 Jahre

Kunststoffampullen: 30 Monate

Rocuroniumbromid Noridem enthält kein Konservierungsmit­tel, daher sollte die Lösung sofort nach Anbruch der Durchstechflasche / der Ampulle verwendet werden.

Das verdünnte Arzneimittel (siehe Abschnitt 6.6) ist physikalisch und chemisch 72 Stunden bei 28 °C – 32 °C oder bei 2 °C – 8 °C stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach der Verdünnung verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

6.5

Typ-I-Glas-Durchstechflaschen mit einem Fassungsvermögen von > 6 ml (enthalten 5 ml Lösung) mit Gummistopfen und Kappe aus Aluminium mit Kunststoff-Flip-Off-Deckel.

Typ-I-Glas Ampullen mit einem Volumen ≥ 5 ml (enthalten 5 ml Lösung).

5 ml-Polypropylenam­pullen.

Das Arzneimittel wird in Umkartons zu je 10 oder 50 Durchstechflas­chen und Umkartons zu je 10 oder 50 Ampullen geliefert.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Kompatibilitätsstu­dien wurden mit den folgenden Infusionen durchgeführt:

Rocuroniumbromid erwies sich in einer nominalen Konzentration von 0,5 mg/ml und 2 mg/ml als kompatibel mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %), Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%), Glucose 50 mg/ml (5%) in Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %), Wasser für Injektionszwecke, RingerLaktat-Lösung und Haemaccel.

Die Anwendung der Lösung sollte sofort nach dem Mischen beginnen und innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen sein.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Die Durchstechflasche vor dem Anstechen auf Zimmertemperatur bringen, um die Gefahr eines Zersplitterns zu verringern.

Nicht verwendete Lösung ist zu beseitigen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Noridem Enterprises Limited

Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115

1065 Nicosia

Zypern

DEMO Pharmaceuticals GmbH

Airport Business Center

Am Söldnermoos 17

D-85399 Hallbergmoos

Tel: 0811–555445–0

8.    

2203199.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

06/03/2020

10.    

22/02/2023