Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Rosuvador 15 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES
1. BEZEICHNUNG DESRosuvador® 5 mg Filmtabletten
Rosuvador® 10 mg Filmtabletten
Rosuvador® 15 mg Filmtabletten Rosuvador® 20 mg Filmtabletten Rosuvador® 30 mg Filmtabletten Rosuvador® 40 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND
QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 5 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).
Jede Filmtablette enthält 10 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).
Jede Filmtablette enthält 15 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).
Jede Filmtablette enthält 20 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).
Jede Filmtablette enthält 30 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).
Jede Filmtablette enthält 40 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede 5 mg Filmtablette enthält 20,0 mg Lactose.
Jede 10 mg Filmtablette enthält 40,0 mg Lactose.
Jede 15 mg Filmtablette enthält 60,0 mg Lactose.
Jede 20 mg Filmtablette enthält 80,0 mg Lactose.
Jede 30 mg Filmtablette enthält 120,0 mg Lactose.
Jede 40 mg Filmtablette enthält 160,0 mg Lactose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette.
5 mg Filmtabletten : braunrote, runde, leicht bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung Nummer 5 auf einer Seite der Tablette (Durchmesser: 6 mm).
10 mg Filmtabletten : bräunlich gelbe, runde, leicht bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung Nummer 10 auf einer Seite der Tablette (Durchmesser: 8 mm).
15 mg Filmtabletten : rosa, runde, bikonvexe, Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung Nummer 15 auf einer Seite der Tablette (Durchmesser: 9 mm).
20 mg Filmtabletten : weiße bis fast weiße, runde, leicht bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung Nummer 20 auf einer Seite der Tablette (Durchmesser: 10 mm).
30 mg Filmtabletten : weiße bis fast weiße, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten, mit
der Prägung Nummer 30 auf einer Seite der Tablette (Abmessungen: 15 mm x 8 mm).
40 mg Filmtabletten : bräunlich gelbe, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten, mit der Prägung Nummer 40 auf einer Seite der Tablette (Abmessungen: 16 mm x 9 mm).
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Behandlung von Hypercholesterinämie
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) oder gemischter Dyslipidämie (Typ IIb), zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.
Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse
Vorbeugung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit erwartet hohem Risiko für erstmalige kardiovaskuläre Ereignisse (siehe Abschnitt 5.1), in Ergänzung der Korrektur anderer Risikofaktoren.
4.2 dosierung und art der anwendung
4.2 dosierung und art der anwendungDosierung
Der Patient sollte vor Behandlungsbeginn auf eine übliche cholesterinsenkende Diät eingestellt werden, die während des gesamten Behandlungszeitraums fortgesetzt werden sollte. Die Dosierung sollte individuell entsprechend dem Therapieziel und dem Ansprechen des Patienten erfolgen, wobei die gültigen Therapierichtlinien herangezogen werden sollten.
Die Einnahme von Rosuvador kann zu jeder Tageszeit mit einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Es stehen möglicherweise nicht alle Tablettenstärken von Rosuvador zur Verfügung.
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg oder 10 mg Rosuvastatin einmal täglich zur Einnahme.
Diese Empfehlung gilt sowohl bei Neueinstellungen von Patienten auf Statine als auch bei Patienten, die von anderen HMG-CoA-Reduktasehemmer umgestellt werden. Bei
der Wahl der Anfangsdosis sollten der individuelle Cholesterinwert des Patienten, ein zukünftiges Herz-Kreislauf-Risiko sowie das potenzielle Nebenwirkungsrisiko berücksichtigt werden (siehe unten). Wenn erforderlich, kann eine Dosisanpassung auf die nächsthöhere Dosis nach 4 Wochen erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).
Angesichts der erhöhten Melderate von Nebenwirkungen bei einer Dosis von 40 mg im Vergleich zu niedrigeren Dosierungen (siehe Abschnitt 4.8) sollte letztlich eine Titration auf die 30 mg Dosis oder auf die Maximaldosis von 40 mg Rosuvastatin nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie sowie bei hohem kardiovaskulärem Risiko (besonders bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie) in Betracht gezogen werden, die das angestrebte Therapieziel mit 20 mg nicht erreichen und bei denen routinemäßige Kontrollen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Überwachung durch einen Spezialisten wird zu Beginn der Anwendung der 30-mg oder 40-mg-Dosierung empfohlen.
Wie von pädiatrischen Behandlungsempfehlungen empfohlen, sollte die Titration bei pädiatrischen Patienten gemäß ihrer individuellen Reaktion und Tolerabilität erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche sollten auf eine standardisierte cholesterinsenkende Diät eingestellt werden, bevor eine Behandlung mit Rosuvastatin begonnen wird. Diese Diät sollte während der Behandlung mit Rosuvastatin fortgeführt werden.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ist die empfohlene Maximaldosis 20 mg einmal täglich.
Die übliche Startdosis beträgt 5 bis 10 mg einmal täglich, abhängig von Alter, Gewicht und Vorbehandlung mit Statinen. Die Auftitrierung bis zu einem Maximum von 20 mg einmal täglich ist möglich. Die Auftitrierung sollte bei pädiatrischen Patienten in Abhängigkeit von individuellem Ansprechen und Verträglichkeit erfolgen, so wie es die pädiatrischen Behandlungsempfehlungen vorgeben (siehe Abschnitt 4.4). Sowohl Kinder als auch Jugendliche sind vor Therapiebeginn mit Rosuvastatin auf eine cholesterinsenkende Standarddiät zu setzen, die auch während der Therapie fortzuführen ist.
Erfahrungen mit der Anwendung anderer Dosierungen als 20 mg täglich in dieser Population sind begrenzt.
Die 30-mg- und 40-mg-Tabletten sind für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.
Kinder unter 6 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Rosuvador bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Für Patienten über 70 Jahre wird eine Anfangsdosis von 5 mg empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Davon abgesehen ist eine altersabhängige Dosisanpassung nicht erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist 5 mg. Die Dosierungen 30 mg und 40 mg sind bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert. Die Anwendung von Rosuvador bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist für alle Dosierungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 5.2).
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die systemische Exposition gegenüber Rosuvastatin ist bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter nicht erhöht. Es wurde jedoch eine erhöhte systemische Exposition bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 8 und 9 beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten sollte eine Bestimmung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9. Rosuvador ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).
Abstammung
Bei asiatischen Patienten wurde eine erhöhte systemische Exposition beobachtet (siehe Abschnitt 4.3, Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit asiatischer Abstammung ist 5 mg. Die Dosierungen 30 mg und 40 mg sind bei diesen Patienten kontraindiziert.
Genetischer Polymorphismus
Es sind bestimmte Arten von genetischem Polymorphismus bekannt, die zu einer erhöhten Exposition gegenüber Rosuvastatin führen können (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die bekanntermaßen diese bestimmten Arten von Polymorphismus haben, wird eine geringere Rosuvador-Tagesdosis empfohlen.
Dosierung bei Patienten mit Prädisposition für Myopathie
Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie ist 5 mg (siehe Abschnitt 4.4).
Die Dosierungen 30 mg und 40 mg sind bei einigen dieser Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Begleittherapie
Rosuvastatin ist ein Substrat verschiedener Transportproteine (z. B. OATP1B1 und BCRP). Das Risiko für eine Myopathie (einschließlich Rhabdomyolyse) ist erhöht, wenn Rosuvastatin gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln angewendet wird, die die Plasmakonzentration von Rosuvastatin aufgrund von Wechselwirkungen mit diesen Transportproteinen erhöhen können (z. B. Ciclosporin und bestimmte Proteasehemmer, einschließlich Kombinationen von Ritonavir mit Atazanavir, Lopinavir
und/oder Tipranavir; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn möglich, sollte die Anwendung alternativer Arzneimittel in Erwägung gezogen werden und, wenn nötig, eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Rosuvastatin erwogen werden. In Situationen, in denen die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Rosuvastatin nicht vermieden werden kann, sollten Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Behandlung sowie Anpassungen der Rosuvastatin-Dosis sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.5).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
4.3 gegenanzeigen
Rosuvador ist kontraindiziert:
– bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosuvastatin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
– bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschließlich einer ungeklärten und dauerhaften Erhöhung der Serum-transaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serumtransaminase-Konzentration auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes,
– bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30
ml/min),
– bei Patienten mit Myopathie,
– bei Patienten die, gleichzeitig eine Kombination von Sofosbuvir/Velpatas-vir/Voxilaprevir erhalten (siehe Abschnitt 4.5),
– bei Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin,
– während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten kontrazeptiven Maßnahmen anwenden.
Die Dosierungen 30 mg und 40 mg sind bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse kontraindiziert. Solche Faktoren sind unter anderem:
– mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)
– Hypothyreose
– erbliche Muskelerkrankungen in der persönlichen oder familiären Anamnese
– muskelschädigende Wirkungen durch eine frühere Einnahme eines Fibrates oder eines anderen HMG-CoA-Reduktasehemmers
– Alkoholmissbrauch
– Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können
– asiatische Abstammung
– gleichzeitige Anwendung von Fibraten (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung wirkungen auf die nieren
werden, die das Auftreten einer Myopathie begünstigen oder die für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig machen (z. B. Sepsis, Hypotonie, größere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle).
Wirkungen auf die Leber
So wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer sollte Rosuvador bei Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.
Es wird empfohlen, vor sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn Leberfunktionstests durchzuführen. Rosuvador muss abgesetzt oder in der Dosierung reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Kon-zentration auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes ansteigt. Die nach Markteinführung registrierte Meldehäufigkeit für schwerwiegende hepatische Ereignisse (hauptsächlich erhöhte Lebertransa-minase-Werte) war bei Anwendung der Dosis 40 mg erhöht.
Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch eine Hypothyreose oder ein nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Rosuvador begonnen wird.
Abstammung
Pharmakokinetische Studien zeigen bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern eine erhöhte Bioverfügbarkeit (siehe Abschnitt 4.2, Abschnitt 4.3 und Abschnitt 5.2).
Proteasehemmer
Eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Rosuvastatin und verschiedene Proteasehemmer in Kombination mit Ritonavir erhielten. Es sollte sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch die Anwendung von Rosuvastatin bei HIV-Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt werden, berücksichtigt werden, als auch die potenzielle Erhöhung der RosuvastatinPlasmakonzentration, wenn die Rosuvastatin-Behandlung bei Patienten eingeleitet oder hochtitriert wird, die Proteasehemmer erhalten. Die gleichzeitige Einnahme mit bestimmten Proteasehemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, die Rosuvastatin-Dosis wird angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Interstitielle Lungenkrankheit
Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetes-Behandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
Bei der JUPITER-Studie lag die berichtete Gesamthäufigkeit von Diabetes mellitus für Rosuvastatin bei 2,8 % und für Placebo bei 2,3 %, meistens waren Patienten mit einem Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l betroffen.
Kinder und Jugendliche
Die Beurteilung des Längenwachstums (Körpergröße), Gewichts, BMI (Body Mass Index) und sekundärer Merkmale der sexuellen Reifung anhand der Tanner-Stadien bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 17 Jahren, die Rosuvastatin einnehmen, beschränkt sich auf einen Zeitraum von zwei Jahren. Nach einer 2-jährigen Behandlung mit der Studienmedikation wurde kein Einfluss auf Wachstum, Gewicht, BMI oder geschlechtliche Reifung festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).
In einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Rosuvastatin 52 Wochen erhielten, wurde im Vergleich zu klinischen Studien mit Erwachsenen ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und muskuläre Symptome nach sportlicher Betätigung oder anderen verstärkt körperlichen Aktivitäten häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen
Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Rosuvastatin wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, berichtet. Zum Zeitpunkt der Verordnung sollten Patienten über die Anzeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktion hindeuten, sollte Rosuvador sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Wenn der Patient unter der Anwendung von Rosuvador eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit Rosuvador bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
Lactoseintoleranz
Rosuvador enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ro-suvador nicht einnehmen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Rosuvador ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Schwangerschaft
Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden.
Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese für die Entwicklung des Föten notwendig sind, überwiegt das von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase potenziell ausgehende Risiko den Nutzen einer Behandlung während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien erbrachten begrenzte Anzeichen einer Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Falls eine Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
Stillzeit
Rosuvastatin wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es liegen keine Daten bezüglich der Ausscheidung von Rosuvastatin in die menschliche Muttermilch vor (siehe Abschnitt 4.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Rosuvastatin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Es ist jedoch aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin diese Fähigkeiten beeinflusst. Beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.
4.8 nebenwirkungen
| Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) | |||||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Myalgie | Myopathie (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse, lupusähnliches Syndrom, Muskelriss | Arthralgie | Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie Sehnenverletzung, gelegentlich mit Komplikationen durch Risse | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Hämaturie | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Gynäkomastie | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie | Ödeme |
1 Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen oft dosisabhängig.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Wirkungen auf die Nieren: Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine Proteinurie, mit Teststreifen diagnostiziert und meistens tubulären Ursprungs, beobachtet. Ein Anstieg des Harnproteins (von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Dosierungen von 10 mg und 20 mg wurde bei weniger als 1 % der Patienten gesehen und bei ungefähr 3 % der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden. Eine geringfügig erhöhte Häufigkeit des Anstiegs des Harnproteins von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20-mg-Dosierung beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung lieferten bisher keine Belege, die auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Proteinurie und einer akuten oder fortschreitenden Nierenerkrankung hinweisen.
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine Hämaturie beobachtet. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit gering ist.
Wirkungen auf die Skelettmuskulatur: Bei allen Dosierungen von Rosuvastatin, insbesondere bei Dosierungen von mehr als 20 mg, wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur der behandelten Patienten be-
richtet, z. B. Myalgie, Myopathie (einschließlich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne akute Niereninsuffizienz.
Bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, wurde ein dosisabhängiger Anstieg der CK-Werte beobachtet. Diese Veränderungen waren in der Mehrheit der Fälle geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CK-Werte erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Wirkungen auf die Leber: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurde bei einer kleinen Patientengruppe, die mit Rosuvastatin behandelt wurde, ein dosisabhängiger Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren in den meisten Fällen geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:
– Störung der Sexualfunktion
– In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)
Die Häufigkeit von Meldungen über Rhabdomyolyse sowie schwerwiegende renale und hepatische Nebenwirkungen (zumeist erhöhte Lebertransaminasen) ist bei der Dosis 40 mg erhöht.
Kinder und Jugendliche
In einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma-kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.
4.9 überdosierung
5. PHARMAKOLOGISCHE
5.1 pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: mittel, die den lipidstoffwechsel beeinflussen, rein, hmg-coa-reduktasehemmer atc-code: c10a a07
5.1 pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: mittel, die den lipidstoffwechsel beeinflussen, rein, hmg-coa-reduktasehemmer atc-code: c10a a07Wirkmechanismus
Rosuvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeits-
bestimmend die Umwandlung von 3-Hyd-roxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Me-valonat, eine Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung.
Rosuvastatin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL- und LDL-Partikeln reduziert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyceridwerte und erhöht das HDL-Cholesterin. Außerdem senkt es die Plasmawerte von ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht den von ApoA-I (siehe Tabelle 3). Rosuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Ge-samt-C/HDL-C und nonHDL-C/HDL-C sowie von ApoB/ApoA-I.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Maximale Rosuvastatin-Plasmaspiegel werden ungefähr fünf Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 20 %.
Verteilung
Rosuvastatin wird größtenteils von der Leber aufgenommen, dem primären Ort der Cholesterinsynthese und der LDL-C-Clearance. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin beträgt ca. 134 l. Ungefähr 90 % der verabreichten Menge von Rosuvastatin werden an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.
Biotransformation
Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (ca. 10 %). In-vitro- Metabo-lisierungsstudien mit menschlichen Leberzellen zeigen, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat für einen auf dem Cytochrom-P-450-System basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das hauptsächlich beteiligte Isoenzym, CYP2C19, –3A4 und –2D6 waren in geringerem Ausmaß beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind N-Desmethyl- und Lactonmetaboliten. Der N-Desmethylmetabolit ist etwa 50 % weniger wirksam als Rosuvastatin, während die Lactonform als klinisch unwirksam angesehen wird. Mehr als 90 % der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität werden Rosuvastatin zugeschrieben.
Elimination
Annähernd 90 % der Rosuvastatin-Dosis werden unverändert im Stuhl ausgeschieden (bestehend aus resorbiertem und nichtresorbiertem aktiven Wirkstoff). Der Rest wird über den Harn eliminiert.
Ca. 5 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 19 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit nimmt bei höheren Dosierungen nicht zu. Das geometrische Mittel der Plasmaclearance beträgt ca. 50 l/Stunde (Abweichungskoeffizient 21,7 %). Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist bei der Aufnahme von Rosuvastatin durch die Leber der Membrantransporter OATP-C beteiligt. Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Rosuvastatin über die Leber wichtig.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin steigt proportional zur Dosierung. Die pharmakokinetischen Parameter werden durch mehrfache tägliche Einnahme nicht beeinflusst.
Alter und Geschlecht
Alter oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen. Die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie scheint ähnlich oder geringer zu sein als bei erwachsenen Patienten mit Dyslipidämie (siehe Kinder und Jugendliche weiter unten).
Abstammung
Pharmakokinetische Studien zeigen eine annähernd zweifache Erhöhung der durchschnittlichen AUC und Cmax-Werte bei Asiaten (Japanern, Chinesen, Filipinos, Vietnamesen, Koreanern) im Vergleich zu Kaukasiern. Bei Indern ergab sich eine ungefähr 1,3-fache Erhöhung der mittleren AUC- und Cmax-Werte. Eine pharmakokinetische Analyse mit Hilfe des Populationsansatzes zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Bevölkerungsgruppen.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von eingeschränkter Nierenfunktion hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethylmetabo-liten. Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 3-fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9-fache Erhöhung der Konzentration des N-Desmethylmetabo-liten. Die Steady-state-Plasmakonzentratio-nen von Rosuvastatin bei Patienten unter
Hämodialyse waren ca. 50 % höher als bei gesunden Probanden.
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Leberfunktionsstörungen gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh-Scores von 8 und 9) eine im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh-Scores erhöhte systemische Bioverfügbarkeit um mindestens das 2-Fache. Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9.
Genetischer Polymorphismus
An der Disposition von HMG-CoA-Reduktasehemmern, einschließlich Rosuvastatin, sind OATP1B1-und BCRP-Transportproteine beteiligt. Bei Patienten mit genetischem Polymorphismus der Gene SLCO1B1 (OATP1B1) und/oder ABCG2 (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin. Die individuellen Polymorphismen SLCO1B1 c.521CC und ABCG2 c.421AA sind im Vergleich zu den Genotypen SLCO1B1 c.521TT oder ABCG2 c.421CC mit einer höheren Bioverfügbarkeit (AUC) von Rosuvastatin verbunden. Diese spezifische Ge-notypisierung gehört nicht zur gängigen klinischen Praxis, doch für Patienten, die bekanntermaßen diese Arten von Polymorphismus haben, wird eine geringere Tagesdosis von Rosuvastatin empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Zwei Studien zur Pharmakokinetik mit Rosuvastatin (als Tabletten) bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 10–17 oder 6–17 Jahren (insgesamt 214 Patienten) zeigten, dass die Bioverfügbarkeit bei Kindern und Jugendlichen mit der bei erwachsenen Patienten vergleichbar oder geringer ist. Die Rosuvastatin-Bioverfügbarkeit war bezüglich Dosis und Zeit über den Zeitraum von 2 Jahren berechenbar.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
| die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin zurückzuführen sind, bei Mäusen, Ratten, in geringerem Maße mit Auswirkungen in der Gallenblase bei Hunden, nicht aber bei Affen, beobachtet. Darüber hinaus wurde bei höheren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden beobachtet. Bei Ratten zeigte sich eine Reproduktionstoxizität mit reduzierter Wurfgröße, vermindertem Wurfgewicht und einer geringeren Überlebensrate der Jungtiere. Diese Effekte wurden bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, bei denen die systemische Exposition ein Mehrfaches über dem therapeutischen Expositionsspiegel lag. |
6. pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile tablettenkern:
Lactose
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon (Typ A)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Hochdisperses Siliciumdioxid
Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Eisen(III)-oxid (E172) – nur in 5 mg und 15 mg Tabletten
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) – nur in 10 mg und 40 mg Tabletten
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Packungsgrößen (Blisterpackung
OPA/Al/PVC – Al-Folie): 10, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 und 100 Filmtabletten in einer Faltschachtel.
Packungsgrößen (perforierte EinzeldosisBlisterpackungen OPA/Al/PVC – Al-Folie): 10 × 1, 14 × 1, 15 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 98 × 1 und 100 × 1 Filmtabletten in einer Faltschachtel.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
7. inhaber der zulassung
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Tel.: (04721) 606–0
Fax: (04721) 606–266
E-Mail:
8. zulassungsnummer(n)
Rosuvador 5 mg Filmtabletten: Zul.-Nr.:
96801.00.00
Rosuvador 10 mg Filmtabletten: Zul.-Nr.:
96802.00.00
Rosuvador 15 mg Filmtabletten: Zul.-Nr.:
96803.00.00
Rosuvador 20 mg Filmtabletten : Zul.-Nr.:
96804.00.00
Rosuvador 30 mg Filmtabletten: Zul.-Nr.:
96805.00.00
Rosuvador 40 mg Filmtabletten: Zul.-Nr.: 96806.00.00
9. datum der erteilung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Mai 2017
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05.August 2022