Rosuvastatin Denk 20 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Rosuvastatin Denk 5 mg Filmtabletten

Rosuvastatin Denk 10 mg Filmtabletten

Rosuvastatin Denk 20 mg Filmtabletten

Rosuvastatin Denk 40 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Rosuvastatin Denk 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 41,572 mg Lactose-Monohydrat.

Rosuvastatin Denk 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 83,145 mg Lactose-Monohydrat.

Rosuvastatin Denk 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 166,29 mg Lactose-Monohydrat.

Rosuvastatin Denk 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 332,58 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Rosuvastatin Denk 5 mg Filmtabletten

Weiße oder fast weiße, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „5“ auf einer Seite und einem Durchmesser von 4,9 mm – 5,3 mm.

Rosuvastatin Denk 10 mg Filmtabletten

Weiße oder fast weiße, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „10“ auf einer Seite und einem Durchmesser von 6,9 mm – 7,3 mm.

Rosuvastatin Denk 20 mg Filmtabletten

Weiße oder fast weiße, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „20“ auf einer Seite und einem Durchmesser von 8,9 mm – 9,3 mm.

Rosuvastatin Denk 40 mg Filmtabletten

Weiße oder fast weiße, oblonge und bikonvexe Filmtabletten, mit einer Länge von 16,4 mm –

16,9 mm und einer Breite von 6,4 mm – 6,8 mm.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren mit primärer Hypercholeste­rinämie (Typ IIa einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie) oder gemischter Dyslipidämie (Typ IIb) zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen (z. B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie zusätzlich zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder, wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Vorbeugung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit erwartet hohem Risiko für ein erstmaliges kardiovaskuläres Ereignis (siehe Abschnitt 5.1), in Ergänzung der Korrektur anderer Risikofaktoren.

4.2    dosierung und art der anwendung

Der Patient sollte vor Behandlungsbeginn auf eine übliche cholesterinsenkende Diät eingestellt werden, die während der Behandlung fortgesetzt werden sollte. Die Dosierung sollte individuell entsprechend dem Therapieziel und dem Ansprechen des Patienten erfolgen, wobei die gültigen Therapierichtlinien herangezogen werden sollten.

Rosuvastatin Denk kann zu jeder Tageszeit mit einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg oder 10 mg Rosuvastatin einmal täglich zur Einnahme. Diese Empfehlung gilt sowohl bei Neueinstellungen von Patienten auf Statine als auch bei Patienten, die von einem anderen HMG-CoA-Reduktasehemmer umgestellt werden.

Bei der Wahl der Anfangsdosis sollte der individuelle Cholesterinwert, ein zukünftiges HerzKreislauf-Risiko sowie das potenzielle Nebenwirkungsrisiko berücksichtigt werden (siehe unten). Falls erforderlich, kann eine Dosisanpassung auf die nächsthöhere Dosis nach 4 Wochen erfolgen (siehe Abschnitt 5.1). Angesichts der erhöhten Melderate von Nebenwirkungen bei einer Dosis von 40 mg im Vergleich zu niedrigeren Dosierungen (siehe Abschnitt 4.8) sollte letztlich eine Titration auf eine Maximaldosis von 40 mg Rosuvastatin pro Tag nur bei Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie sowie bei hohem kardiovaskulärem Risiko (besonders bei Patienten mit familiärer Hypercholeste­rinämie) in Betracht gezogen werden, die das angestrebte Therapieziel mit 20 mg Rosuvastatin pro Tag nicht erreichen und bei denen routinemäßige Kontrollen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Überwachung durch einen Spezialisten wird zu Beginn der Anwendung der 40-mg-Dosierung von Rosuvastatin empfohlen.

In der Studie zur Reduktion des Risikos von kardiovaskulären Ereignissen betrug die angewendete Dosierung 20 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1).

Die pädiatrische Anwendung sollte nur von Spezialisten durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 17 Jahren (Tanner-Stadium < II-V)

Heterozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie beträgt die übliche Anfangsdosis 5 mg täglich.

Entsprechend den pädiatrischen Therapieempfeh­lungen sollte die Titration bei pädiatrischen Patienten gemäß ihrer individuellen Reaktion und Verträglichkeit erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche sollten vor Therapiebeginn mit Rosuvastatin auf eine standardisierte cholesterinsenkende Diät eingestellt werden. Diese Diät sollte während der Behandlung mit Rosuvastatin fortgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie beträgt die empfohlene Maximaldosis 20 mg einmal täglich.

Eine Anfangsdosis von 5 bis 10 mg einmal täglich wird abhängig von Alter, Gewicht und Vorbehandlung mit Statinen empfohlen. Die Auftitrierung bis zur möglichen Maximaldosis von 20 mg einmal täglich sollte bei pädiatrischen Patienten in Abhängigkeit von individuellem Ansprechen und Verträglichkeit erfolgen, so wie es die pädiatrischen Behandlungsem­pfehlungen vorgeben (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche sollten vor Therapiebeginn mit Rosuvastatin auf eine standardisierte cholesterinsenkende Diät eingestellt werden. Diese Diät sollte während der Behandlung mit Rosuvastatin fortgeführt werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung anderer Dosierungen als 20 mg täglich in dieser Population vor.

Die 40-mg-Dosierung ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.

Kinder unter 6 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Rosuvastatin bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen.

Für Patienten über 70 Jahre wird eine Anfangsdosis von 5 mg Rosuvastatin pro Tag empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Davon abgesehen ist eine altersabhängige Dosisanpassung nicht erforderlich.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) beträgt 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die 40-mg-Dosis ist bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung kontraindiziert. Die Anwendung von Rosuvastatin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung ist für alle Dosierungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die systemische Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin ist bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter nicht erhöht. Es wurde jedoch eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit bei Patienten

mit Child-Pugh-Scores von 8 und 9 beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten sollte eine Bestimmung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9 vor. Rosuvastatin ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Bei asiatischen Patienten wurde eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit beobachtet (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit asiatischer Abstammung beträgt 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die 40-mg-Dosis ist bei diesen Patienten kontraindiziert.

Es sind bestimmte Arten von genetischem Polymorphismus bekannt, die zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin führen können (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die bekanntermaßen solche Arten von Polymorphismus haben, wird eine niedrigere Tagesdosis von Rosuvastatin empfohlen.

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie beträgt 5 mg Rosuvastatin pro Tag (siehe Abschnitt 4.4).

Die 40-mg-Dosis ist bei einigen dieser Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rosuvastatin ist ein Substrat verschiedener Transportproteine (z. B. OATP1B1 und BCRP). Das Risiko für eine Myopathie (einschließlich Rhabdomyolyse) ist erhöht, wenn Rosuvastatin gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln angewendet wird, die die Plasmakonzentration von Rosuvastatin aufgrund von Wechselwirkungen mit diesen Transportproteinen erhöhen können (z. B. Ciclosporin und bestimmte Proteasehemmer, einschließlich Kombinationen von Ritonavir mit Atazanavir, Lopinavir und/oder Tipranavir; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Wenn möglich, sollten alternative Arzneimittel in Erwägung gezogen und, falls nötig, eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Rosuvastatin erwogen werden. In Situationen, in denen die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Rosuvastatin unvermeidbar ist, sollten Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Behandlung sowie Dosisanpassungen von Rosuvastatin sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.3    gegenanzeigen

Rosuvastatin ist kontraindiziert:

Die 40-mg-Dosis ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhab­domyolyse kontraindiziert. Solche Faktoren sind unter anderem:

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen

Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Rosuvastatin wurde über schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, berichtet. Zum Zeitpunkt der Verordnung sollten Patienten über die Anzeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktion hindeuten, sollte Rosuvastatin sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Wenn der Patient unter der Anwendung von Rosuvastatin eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit Rosuvastatin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Wirkungen auf die Nieren

Eine mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulärer Genese, wurde bei Patienten beobachtet, die mit höheren Dosen von Rosuvastatin, insbesondere mit der 40-mg-Dosis, behandelt wurden. In den meisten Fällen war diese Proteinurie vorübergehend oder intermittierend. Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Proteinurie ein Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren ist (siehe Abschnitt 4.8).

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende renale Nebenwirkungen bei der 40-mg-Dosis häufiger gemeldet.

Bei der routinemäßigen Überwachung von Patienten, die mit einer Dosis von 40 mg behandelt werden, sollte eine Beurteilung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur

Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen, insbesondere bei Dosen über 20 mg, über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z. B. Myalgie, Myopathie und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse, berichtet.

Sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse wurden nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktasehemmern beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5). Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Medikamente Vorsicht geboten.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist für Rosuvastatin nach der Markteinführung die Meldehäufigkeit von Rhabdomyolysen bei einer Dosis von 40 mg erhöht.

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen. (siehe Abschnitt 4.8). Rosuvastatin sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.

Creatinkinase-Bestimmung

Die Konzentration der Creatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen gemessen werden oder wenn andere mögliche Ursachen für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation der Messwerte verfälschen können. Falls die CK-Ausgangswerte zu Beginn der

Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen ein Bestätigungstest durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte, die größer als das 5-Fache des oberen Normwertes sind, bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Vor der Behandlung

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer sollte Rosuvastatin bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhab­domyolyse nur mit Vorsicht verschrieben werden. Solche Faktoren sind unter anderem:

Bei solchen Patienten muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant (um mehr als das 5-Fache) über dem oberen Normwert liegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Die Patienten müssen aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe unverzüglich zu melden, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

Die CK-Werte sollten bei diesen Patienten überwacht werden. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn die CK-Werte deutlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) oder wenn die muskulären Symptome starke und anhaltende Beschwerden verursachen (selbst wenn die CK-Werte weniger als oder das 5-Fache des oberen Normwertes betragen).

Wenn die Symptome abgeklungen sind und die CK-Werte wieder im Normbereich liegen, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Rosuvastatin oder einem anderen HMG-CoA-Reduktasehemmer in der niedrigsten Dosierung und mit engmaschiger Kontrolle in Betracht gezogen werden. Eine routinemäßige Kontrolle der CK-Werte bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich.

Sehr selten wurde über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschließlich Rosuvastatin, berichtet. Die IMNM ist klinisch durch eine proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Creatinkinase-Werte charakterisiert, die auch nach Absetzen der Statinbehandlung fortbesteht.

In klinischen Studien gab es bei der geringen Anzahl von Patienten, die mit Rosuvastatin und einem weiteren Medikament behandelt wurden, keine Hinweise auf eine verstärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Eine erhöhte Inzidenz von Myositis und Myopathie wurde jedoch bei jenen Patienten beobachtet, die andere HMG-CoA-Reduktasehemmer zusammen mit Fibrinsäurede­rivaten (einschließlich Gemfibrozil), Ciclosporin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern oder Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es zusammen mit bestimmten HMG-CoA-Reduktasehemmern verabreicht wird. Daher wird die Kombination von Rosuvastatin und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Nutzen einer weiteren Senkung der Lipidwerte durch eine kombinierte Anwendung von Rosuvastatin und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potenzielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Die 40-mg-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Rosuvastatin darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure bzw. nicht vor Ablauf von 7 Tagen nach Beendigung einer Fusidinsäure-Behandlung angewendet werden. Bei Patienten, bei denen die systemische Anwendung von Fusidinsäure als unerlässlich angesehen wird, sollte die Statintherapie für die Dauer der Fusidinsäure-Behandlung unterbrochen werden. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten vor, die Fusidinsäure kombiniert mit Statinen erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arzt zu konsultieren, wenn bei ihnen Symptome wie Muskelschwäche, -schmerzen oder Schmerzempfin­dlichkeit der Muskeln auftreten. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis von Fusidinsäure wieder aufgenommen werden. In Ausnahmesitua­tionen, in denen eine längere Therapiedauer mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, z. B. zur Behandlung schwerer Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Rosuvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger ärztlicher Überwachung erwogen werden.

Rosuvastatin sollte nicht bei Patienten mit akuten schweren Erkrankungen angewendet werden, die das Auftreten einer Myopathie begünstigen oder für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig machen (z. B. Sepsis, Hypotonie, größere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle).

Wirkungen auf die Leber

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer sollte Rosuvastatin bei Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, vor sowie 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Rosuvastatin Leberfunktionstests durchzuführen. Rosuvastatin muss abgesetzt oder in der Dosis reduziert werden, wenn die Konzentration der Serumtransaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes ansteigt. Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende hepatische Nebenwirkungen (hauptsächlich erhöhte Lebertransaminasen) bei der 40-mg-Dosis häufiger gemeldet.

Bei Patienten mit sekundärer Hypercholeste­rinämie, die durch eine Hypothyreose oder ein nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrundeliegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Rosuvastatin eingeleitet wird.

Abstammung

Pharmakokinetische Studien zeigen bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern eine erhöhte Bioverfügbarkeit (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Proteasehemmer

Eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin wurde bei Patienten beobachtet, die Rosuvastatin gleichzeitig mit verschiedenen Proteasehemmern in Kombination mit Ritonavir erhielten. Es sollte sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch die Anwendung von Rosuvastatin bei HIV-Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt werden, als auch die potenzielle Erhöhung der Rosuvastatin-Plasmakonzentration berücksichtigt werden, wenn die Therapie mit Rosuvastatin bei Patienten eingeleitet oder hochtitriert wird, die Proteasehemmer erhalten. Die gleichzeitige Anwendung mit bestimmten Proteasehemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, die Dosis von Rosuvastatin wird angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenerkrankung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörun­gen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Diabeteserkrankung haben, eine

Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statintherapie führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

In der JUPITER-Studie lag die berichtete Gesamthäufigkeit von Diabetes mellitus für Rosuvastatin bei 2,8 % und für Placebo bei 2,3 %, wobei meistens Patienten mit einem Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l betroffen waren.

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung des Längenwachstums (Körpergröße), Gewichts, BMI (Body Mass Index) und sekundärer Merkmale der sexuellen Reifung nach den Tanner-Stadien bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 17 Jahren, die Rosuvastatin einnehmen, beschränkt sich auf einen Zeitraum von zwei Jahren. Nach 2-jähriger Behandlung mit der Studienmedikation wurde kein Einfluss auf Wachstum, Gewicht, BMI oder geschlechtliche Reifung festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).

In einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Rosuvastatin für 52 Wochen erhielten, wurden im Vergleich zu klinischen Studien mit Erwachsenen ein Anstieg der CK-Werte auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und muskuläre Symptome nach sportlicher Betätigung oder anderen verstärkten körperlichen Aktivitäten häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Bestandteile

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Transportprote­inhemmer

Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transportproteine, einschließlich des hepatischen Aufnahmetranspor­ters OATP1B1 und des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Arzneimitteln, die diese Transportproteine inhibieren, führt möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Rosuvastatin und einem erhöhten Risiko für eine Myopathie (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).

Ciclosporin

Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin und Ciclosporin waren die AUC-Werte für Rosuvastatin durchschnittlich 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten Werte (siehe Tabelle 1).

Rosuvastatin ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Ciclosporin.

Proteasehemmer

Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin stark erhöhen (siehe Tabelle 1). So war beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir) bei gesunden Probanden mit einem etwa 3-fachen bzw. 7-fachen Anstieg der AUC bzw. Cmax von Rosuvastatin verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von

Rosuvastatin und einigen Kombinationen von Proteasehemmern kann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine auf der erwarteten Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin basierende Dosisanpassung von Rosuvastatin sorgfältig geprüft wurde (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).

Gemfibrozil und andere lipidsenkende Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Gemfibrozil führte zu einem 2-fachen Anstieg der Cmax und der AUC von Rosuvastatin (siehe Abschnitt 4.4).

Auf der Grundlage von Daten spezifischer Wechselwirkun­gsstudien sind keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fenofibrat zu erwarten, doch könnte eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten.

Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosierungen (von 1 g/Tag und höher) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen können. Die 40-mg-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Diese Patienten sollten ebenfalls mit der 5-mg-Dosis beginnen.

Ezetimib

Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib führte zu einem 1,2fachen Anstieg der AUC von Rosuvastatin bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie (Tabelle 1). In Bezug auf mögliche Nebenwirkungen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Rosuvastatin und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antazida

Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazida-Suspension führte zu einer Senkung der Plasmaspiegel von Rosuvastatin um ca. 50 %.

Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn das Antazidum zwei Stunden nach Rosuvastatin verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Erythromycin

Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Erythromycin führte zu einer 20%igen Abnahme der AUC und einer 30%igen Senkung der Cmax von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung könnte durch eine Zunahme der Darmmotilität, ausgelöst durch Erythromycin, verursacht werden.

Cytochrom-P450-Enzyme

Ergebnisse aus In-vitro- und In-vivo- Studien zeigen, dass Rosuvastatin auf Cytochrom-P450-Isoenzyme weder hemmend noch induzierend wirkt. Außerdem ist Rosuvastatin ein schlechtes Substrat für diese Isoenzyme. Daher sind keine Arzneimittelwechsel­wirkungen zu erwarten, die auf einem durch Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus basieren. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Rosuvastatin und Fluconazol (einem Hemmstoff von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ketoconazol (einem Hemmstoff von CYP2A6 und CYP3A4) beobachtet.

Ticagrelor

Ticagrelor kann die renale Ausscheidung von Rosuvastatin beeinflussen, wodurch sich das Risiko einer Rosuvastatin-Akkumulation erhöht. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, führte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Rosuvastatin in einigen Fällen zu einer Abnahme der Nierenfunktion, erhöhten CPK-Werten und Rhabdomyolyse.

Wechselwirkungen, die eine Dosisanpassung von Rosuvastatin erforderlich machen (siehe auch Tabelle 1)

Wenn Rosuvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden muss, die dafür bekannt sind, dass sie die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin erhöhen, sollte die Dosis von Rosuvastatin entsprechend angepasst werden. Die Behandlung sollte mit einer 5-mg-Dosis von Rosuvastatin einmal

täglich begonnen werden, wenn eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit (AUC) um das etwa 2-Fache oder höher erwartet wird. Die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin sollte so angepasst werden, dass die erwartete Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin die einer 40-mg-Tagesdosis von Rosuvastatin (wenn Rosuvastatin nicht zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die Wechselwirkungen hervorrufen) voraussichtlich nicht überschreitet, z. B. eine 20-mg-Dosis Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9-fache Erhöhung) und eine 10-mg-Dosis Rosuvastatin mit einem Atazanavir/Ri­tonavir-Kombinationspräpa­rat (3,1-fache Erhöhung).

Wird beobachtet, dass ein Arzneimittel die AUC von Rosuvastatin um weniger als das 2-Fache erhöht, ist keine Erniedrigung der Anfangsdosis notwendig, aber bei Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis über 20 mg ist Vorsicht geboten.

Tabelle 1. Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin (AUC; gelistet nach abnehmendem Ausmaß) gemäß veröffentlichter klinischer Studien

Dosisregime von

Rosuvastatin

Veränderung der

Rosuvastatin-AUC*

Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir (400 mg-100 mg-100 mg) +

Voxilaprevir (100 mg) einmal täglich für 15 Tage

10 mg, Einzeldosis

7,4-fach ↑

Ciclosporin 75 mg zweimal täglich bis 200 mg zweimal täglich, 6 Monate

10 mg einmal täglich,

10 Tage

7,1-fach ↑

Darolutamid 600 mg zweimal täglich, 5 Tage

5 mg, Einzeldosis

5,2-fach ↑

Regorafenib 160 mg einmal täglich, 14 Tage

5 mg, Einzeldosis

3,8-fach ↑

Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich, 8 Tage

10 mg, Einzeldosis

3,1-fach ↑

Simeprevir 150 mg einmal täglich, 7 Tage

10 mg, Einzeldosis

2,8-fach ↑

Velpatasvir 100 mg einmal täglich

10 mg, Einzeldosis

2,7-fach ↑

Ombitasvir 25 mg / Paritaprevir 150 mg /

Ritonavir 100 mg einmal täglich /

Dasabuvir 400 mg zweimal täglich, 14 Tage

5 mg, Einzeldosis

2,6-fach ↑

Teriflunomid

Nicht verfügbar

2,5-fach ↑

Grazoprevir 200 mg / Elbasvir 50 mg einmal täglich, 11 Tage

10 mg, Einzeldosis

2,3-fach ↑

Glecaprevir 400 mg / Pibrentasvir 120 mg einmal täglich, 7 Tage

5 mg einmal täglich, 7 Tage

2,2-fach ↑

Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 17 Tage

20 mg einmal täglich, 7 Tage

2,1-fach ↑

Capmatinib 400 mg zweimal täglich

10 mg, Einzeldosis

2,1-fach ↑

Clopidogrel 300 mg Initialdosis, gefolgt von 75 mg alle 24 Stunden

20 mg, Einzeldosis

2-fach ↑

Fostamatinib 100 mg zweimal täglich

20 mg, Einzeldosis

2,0-fach ↑

Febuxostat 120 mg einmal täglich

10 mg, Einzeldosis

1,9-fach ↑

Gemfibrozil 600 mg zweimal täglich, 7 Tage

80 mg, Einzeldosis

1,9-fach ↑

Erhöhung der AUC von Rosuvastatin um weniger als das 2-Fache

Dosisregime von

Rosuvastatin

Veränderung der

Rosuvastatin-AUC*

Eltrombopag 75 mg einmal täglich, 5 Tage

10 mg, Einzeldosis

1,6-fach ↑

Darunavir 600 mg/Ritonavir 100 mg zweimal täglich, 7 Tage

10 mg einmal täglich, 7 Tage

1,5-fach ↑

Tipranavir 500 mg/Ritonavir 200 mg zweimal täglich, 11 Tage

10 mg, Einzeldosis

1,4-fach ↑

Dronedaron 400 mg zweimal täglich

Nicht verfügbar

1,4-fach ↑

Itraconazol 200 mg einmal täglich, 5 Tage

10 mg, Einzeldosis

1,4-fach ↑

Ezetimib 10 mg einmal täglich, 14 Tage

10 mg einmal täglich,

14 Tage

1,2-fach ↑

Verringerung der AUC von Rosuvastatin

Dosisregime von

Rosuvastatin

Veränderung der

Rosuvastatin-AUC*

Erythromycin 500 mg viermal täglich, 7 Tage

80 mg, Einzeldosis

20% ↓

Baicalin 50 mg dreimal täglich, 14 Tage

20 mg, Einzeldosis

47% ↓

*Daten mit Angabe von x-facher Veränderung stellen das einfache Verhältnis zwischen gleichzeitiger Gabe und Gabe von Rosuvastatin allein dar. Daten mit Angabe einer Veränderung in % stellen den prozentualen Unterschied bezogen auf Rosuvastatin allein dar.

Ein Anstieg ist als „↑“, eine Verminderung als „↓“ angegeben.

**Es wurden mehrere Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit verschiedenen Dosierungen von Rosuvastatin durchgeführt. Die Tabelle zeigt die signifikantesten Verhältnisse.

AUC = area under curve, Fläche unter der Kurve

Die folgenden Arzneimittel/Kom­binationen hatten keinen klinisch signifikanten Effekt auf das AUC-Verhältnis von Rosuvastatin bei gleichzeitiger Anwendung:

Aleglitazar 0,3 mg, Dosierung über 7 Tage; Fenofibrat 67 mg, Dosierung über 7 Tage dreimal täglich; Fluconazol 200 mg, Dosierung über 11 Tage einmal täglich; Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg, Dosierung über 8 Tage zweimal täglich; Ketoconazol 200 mg, Dosierung über 7 Tage zweimal täglich; Rifampicin 450 mg, Dosierung über 7 Tage einmal täglich; Silymarin 140 mg, Dosierung über 5 Tage dreimal täglich.

Vitamin-K-Antagonisten

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern kann der Behandlungsbeginn mit Rosuvastatin oder eine Dosissteigerung von Rosuvastatin bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin oder ein anderes Cumarin-Antikoagulans) behandelt werden, zu einem Anstieg der International Normalised Ratio (INR) führen. Das Absetzen oder eine Dosisreduktion von Rosuvastatin kann zu einer Verringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine angemessene Überwachung der INR wünschenswert.

Orale Kontrazeptiva/Hor­monersatzthera­pie

Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der AUC von Ethinylestradiol bzw. Norgestrel. Diese erhöhten Plasmakonzentra­tionen sollten bei der Wahl der Dosierung oraler Verhütungsmittel berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatzthe­rapie erhalten. Daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch vielfach von Frauen in klinischen Studien angewendet und gut vertragen.

Digoxin

Auf der Grundlage von Daten spezifischer Wechselwirkun­gsstudien sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin zu erwarten.

Fusidinsäure

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit Rosuvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Das Risiko für eine Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige systemische Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (sei er pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch bedingt oder beides) ist bisher nicht bekannt. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten vor, die diese Kombination erhielten.

Wenn die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, sollte die Gabe von Rosuvastatin während der gesamten Dauer der Fusidinsäure-Therapie unterbrochen werden. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Rosuvastatin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbi­osynthese für die Entwicklung des Föten notwendig sind, überwiegt das von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase potenziell ausgehende Risiko den Nutzen einer Behandlung während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien erbrachten begrenzte Anzeichen einer Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Falls eine Patientin während der Anwendung von Rosuvastatin schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Rosuvastatin wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es liegen keine Daten bezüglich der Ausscheidung von Rosuvastatin in die menschliche Muttermilch vor (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Rosuvastatin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Es ist jedoch aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin diese Fähigkeiten beeinflusst.

Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

4.8   nebenwirkungen

Die mit Rosuvastatin beobachteten Nebenwirkungen sind üblicherweise leicht und vorübergehend. In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4 % der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Tabelle 2 stellt das Nebenwirkungsprofil von Rosuvastatin auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien und umfangreichen Erfahrungen nach der Markteinführung dar. Die unten angegebenen Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Häufig (>1/100, <1/10),

Gelegentlich (>1/1 000, <1/100),

Selten (>1/10 000, <1/1 000),

Sehr selten (<1/10 000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

1 Die Häufigkeit ist abhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, bestehende Hypertonie).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen oft dosisabhängig.

Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie beobachtet. Ein Anstieg des Harnproteins (von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung wurde bei weniger als 1 % der Patienten, die mit Dosen von 10 mg und 20 mg behandelt wurden, und bei ca. 3 % der Patienten, die mit 40 mg Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Eine geringfügig erhöhte Häufigkeit des Anstiegs des Harnproteins von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20-mg-Dosis beobachtet.

In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung lieferten bisher keine Hinweise auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Proteinurie und einer akuten oder fortschreitenden Nierenerkrankung.

Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine Hämaturie beobachtet. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit gering ist.

Bei allen Dosierungen von Rosuvastatin, insbesondere bei Dosierungen von mehr als 20 mg Rosuvastatin, wurde über Wirkungen auf die Skelettmuskulatur der behandelten Patienten berichtet, z. B. Myalgie, Myopathie (einschließlich Myositis) und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse mit und ohne akute Niereninsuffizienz.

Bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, wurde ein dosisabhängiger Anstieg der CK-Werte beobachtet. Diese Veränderungen waren in den meisten Fällen leicht ausgeprägt, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CK-Werte erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurde bei einer kleinen Patientengruppe, die mit Rosuvastatin behandelt wurde, ein dosisabhängiger Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren in den meisten Fällen leicht ausgeprägt, asymptomatisch und vorübergehend.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Eine Rhabdomyolyse, schwerwiegende renale und schwerwiegende hepatische Nebenwirkungen (hauptsächlich erhöhte Lebertransaminasen) wurden bei der 40-mg-Dosis häufiger gemeldet.

In einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CK-Wertes auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es gibt keine spezielle Therapie im Falle einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und, falls erforderlich, sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CK-Werte überwacht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse von Nutzen ist.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, rein; HMG-CoA-

Reduktasehemmer

ATC-Code: C10A A07

Rosuvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigke­itsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, einer Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung.

Rosuvastatin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL und LDL-Partikeln reduziert.

Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyceridwerte und erhöht das HDL-Cholesterin.

Außerdem senkt es die Plasmakonzentra­tionen von ApoB, Non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht die Konzentration von ApoA-I (siehe Tabelle 3).

Rosuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und Non-HDL-C/HDL-C sowie von ApoB/ApoA-I.

auf die Behandlung (adjustierte mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert)

Eine therapeutische Wirkung tritt innerhalb von einer Woche nach Therapiebeginn ein, und 90 % des Maximaleffektes werden innerhalb von zwei Wochen erreicht. Die maximale Wirkung wird gewöhnlich nach vier Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.

Rosuvastatin ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholeste­rinämie mit und ohne Hypertriglyce­ridämie wirksam, unabhängig von Faktoren wie Abstammung, Geschlecht oder Alter. Dies gilt auch für spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiärer Hypercholeste­rinämie.

Gepoolte Daten aus Phase-III-Studien haben gezeigt, dass Rosuvastatin bei einem Großteil der Patienten mit Hypercholeste­rinämie vom Typ IIa und IIb (mittlere LDL-C-Ausgangswerte ca.

4 ,8 mmol/l) wirksam ist, wobei die anerkannten Richtwerte der European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) erreicht werden; ca. 80 % der mit 10 mg Rosuvastatin behandelten Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für die LDL-C-Konzentration (< 3 mmol/l).

In einer groß angelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie erhielten 435 Patienten Rosuvastatin in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg nach einem forcierten Titrationsdesign. Alle Dosen zeigten eine günstige Wirkung auf die Lipidparameter, und die Therapieziele wurden erreicht. Nach einer Titration auf eine tägliche Dosis von 40 mg Rosuvastatin (12-wöchige Behandlung) war der LDL-C-Wert um 53 % reduziert. Dreiunddreißig Prozent (33 %) der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für den LDL-C-Wert (< 3 mmol/l).

In einer offenen Studie mit forcierter Titration wurde das Ansprechen von 42 Patienten (darunter 8 pädiatrische Patienten) mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie auf die Behandlung mit

20 – 40 mg Rosuvastatin untersucht. In der gesamten Patientengruppe betrug die mittlere Senkung von LDL-Cholesterin 22 %.

In klinischen Studien mit einer begrenzten Anzahl von Patienten zeigte sich eine additive Wirkung für Rosuvastatin in Kombination mit Fenofibrat hinsichtlich der Senkung der Triglyceride sowie für Rosuvastatin in Kombination mit Niacin hinsichtlich des Anstiegs der Konzentration von HDL-Cholesterin (siehe Abschnitt 4.4).

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studie (METEOR) wurden 984 Patienten im Alter von 45 bis 70 Jahren mit niedrigem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (definiert als Framingham-Risiko < 10 % über 10 Jahre) und mittlerem LDL-C-Wert von 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) aber subklinischer Atherosklerose (durch Messung der Intima-Media-Dicke der Carotis ermittelt) randomisiert. Die Patienten erhielten zwei Jahre lang einmal täglich 40 mg Rosuvastatin oder Placebo. Rosuvastatin verlangsamte im Vergleich zum Placebo den Zuwachs der maximalen Intima-Media-Dicke (CIMT) an 12 Messpunkten der Karotiden signifikant um –0,0145 mm/Jahr [95%-Konfidenzintervall –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug –0,0014 mm/Jahr (-0,12 %/Jahr [nicht signifikant]) für Rosuvastatin, verglichen mit einer Zunahme um +0,0131 mm/Jahr (1,12 %/Jahr [p < 0,0001]) für Placebo. Es wurde jedoch noch keine direkte Korrelation zwischen der CIMT-Reduktion und einer Senkung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse nachgewiesen. Die Population der METEOR-Studie hatte ein niedriges Risiko für eine koronare Herzerkrankung und repräsentiert daher nicht die Zielgruppe von Rosuvastatin in der Dosierung von 40 mg. Die 40-mg-Dosis sollte lediglich Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und hohem kardiovaskulärem Risiko verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.2).

In der Studie „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) “ wurde die Wirkung von Rosuvastatin auf das Auftreten von schwerwiegenden atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignissen bei 17.802 Männern (≥ 50 Jahre) und Frauen (≥ 60 Jahre) untersucht.

Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert Placebo (n = 8901) oder 20 mg Rosuvastatin einmal täglich (n = 8901) und wurden für eine mittlere Dauer von 2 Jahren beobachtet.

Die Konzentration von LDL-Cholesterin wurde in der Rosuvastatin-Gruppe im Vergleich zur PlaceboGruppe um 45 % gesenkt (p < 0,001).

Eine Post-hoc-Analyse einer Untergruppe von Hochrisikopatienten mit einem Framingham-Risikoscore von > 20 % (1.558 Patienten) ergab eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt (p < 0,028) unter Rosuvastatin verglichen mit Placebo. Die absolute Risikoreduktion in der Ereignisrate pro 1.000 Patienten­jahre betrug 8,8. Die Gesamtsterblichkeit blieb in dieser Hochrisikogruppe unverändert (p = 0,193).

Eine Post-hoc-Analyse einer Untergruppe von Hochrisikopatienten (insgesamt 9.302 Patienten) mit einem Ausgangsrisiko-Score von ≥ 5 % (extrapoliert, um Patienten über 65 Jahre einzubeziehen) ergab eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt (p = 0,0003) unter Rosuvastatin verglichen mit Placebo. Die absolute Risikoreduktion in der Ereignisrate betrug 5,1 pro 1.000 Patienten­jahre. Die Gesamtsterblichkeit blieb in dieser Hochrisikogruppe unverändert (p = 0,076).

In der JUPITER-Studie brachen 6,6 % der mit Rosuvastatin und 6,2 % der mit Placebo behandelten Patienten die Einnahme des Studienmedikaments aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Therapieabbruch führten, waren: Myalgie (0,3 % Rosuvastatin, 0,2 % Placebo), Bauchschmerzen (0,03 % Rosuvastatin, 0,02 % Placebo) und Hautausschlag (0,02 % Rosuvastatin, 0,03 % Placebo). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse mit einer Rate größer oder gleich dem Placebo waren Harnwegsinfektion (8,7 % Rosuvastatin, 8,6 %

Placebo), Nasopharyngitis (7,6 % Rosuvastatin, 7,2 % Placebo), Rückenschmerzen (7,6 % Rosuvastatin, 6,9 % Placebo) und Myalgie (7,6 % Rosuvastatin, 6,6 % Placebo).

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontro­llierten Multicenterstudie über 12 Wochen (n = 176, 97 männlich und 79 weiblich), gefolgt von einer 40-wöchigen (n = 173, 96 männlich und 77 weiblich) offenen Rosuvastatin-Dosistitration­sphase, erhielten Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie im Alter von 10–17 Jahren (Tanner-Stadium II-V, Mädchen frühestens 1 Jahr nach der Menarche) 5, 10 oder 20 mg Rosuvastatin oder Placebo täglich für 12 Wochen. Anschließend erhielten alle Patienten für 40 Wochen täglich Rosuvastatin. Bei Aufnahme in die Studie waren etwa 30 % der Patienten 10–13 Jahre alt und ca. 17 %, 18 %, 40 % und 25 % waren im Tanner-Stadium II, III, IV bzw. V.

Rosuvastatin senkte das LDL-C um 38,3 % (5 mg), 44,6 % (10 mg) und 50,0 % (20 mg), verglichen mit 0,7 % unter Placebo.

Am Ende der 40-wöchigen offenen Titration bis zur Zieldosis, d. h. bis zu einer Maximaldosis von 20 mg einmal täglich, hatten 70 von 173 Patienten (40,5 %) das Ziel von weniger als 2,8 mmol/l LDLC erreicht.

Nach 52-wöchiger Behandlung mit der Studienmedikation zeigte sich kein Einfluss auf Wachstum, Körpergewicht, BMI oder sexuelle Reifung (siehe Abschnitt 4.4). Diese Studie (n = 176) war nicht für den Vergleich seltener unerwünschter Ereignisse geeignet.

Rosuvastatin wurde auch in einer 2-jährigen offenen Studie mit Titration bis zur Zieldosis an 198 Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie im Alter von 6 bis 17 Jahren (88 männlich und 110 weiblich, Tanner-Stadium < II – V) untersucht. Die Anfangsdosis betrug für alle Patienten 5 mg Rosuvastatin einmal täglich. Patienten im Alter von 6 bis 9 Jahren (n = 64) konnten auf eine Maximaldosis von 10 mg einmal täglich titriert werden und Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren (n = 134) auf eine Maximaldosis von 20 mg einmal täglich.

Nach 24-monatiger Behandlung mit Rosuvastatin betrug die LS mittlere prozentuale Reduktion des LDL-C gegenüber dem Ausgangswert –43 % (Ausgangswert: 236 mg/dl, Monat 24: 133 mg/dl). Für die jeweiligen Altersgruppen betrugen die LS mittleren prozentualen Reduktionen des LDL-C gemessen am Ausgangswert –43 % (Ausgangswert: 234 mg/dl, Monat 24: 124 mg/dl), –45 % (Ausgangswert: 234 mg/dl, Monat 24: 124 mg/dl) und –35 % (Ausgangswert: 241 mg/dl, Monat 24: 153 mg/dl) in den Altersgruppen 6 bis < 10, 10 bis < 14 und 14 bis < 18 Jahre.

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg und 20 mg erreichte darüber hinaus statistisch signifikante mittlere Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Bezug auf die folgenden sekundären Lipid- und Lipoprotein-Variablen: HDL-C, TC, Non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, Non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Diese Veränderungen gingen jeweils in Richtung eines verbesserten Lipid-Ansprechens und wurden über 2 Jahre aufrechterhalten.

Nach 24-monatiger Behandlung wurde kein Einfluss auf Größe, Gewicht, BMI oder sexuelle Reifung festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkung von einmal täglich 20 mg Rosuvastatin versus Placebo wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten, multizentrischen Cross-Over-Studie bei 14 Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre) mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie untersucht. Die Studie umfasste eine aktive 4-wöchige Diät-Vorlaufphase, in der die Patienten mit 10 mg Rosuvastatin behandelt wurden, eine Cross-Over-Phase, bestehend aus einer 6-wöchigen Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin nach vorausgegangener oder mit nachfolgender 6-wöchiger Placebobehandlun­gsphase, und eine 12-wöchige Erhaltungsphase, in der alle Patienten mit 20 mg Rosuvastatin behandelt wurden. Patienten, die bei Aufnahme in die Studie unter Behandlung mit Ezetimib oder Apherese-Therapie standen, setzten diese Behandlung während der gesamten Studiendauer fort.

Nach 6-wöchiger Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin wurde eine statistisch signifikante (p = 0,005) Reduktion von LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl bzw. 2,2 mmol/l) im Vergleich zum Placebo beobachtet. Es zeigte sich eine statistisch signifikante Senkung des Gesamt-Cholesterins (20,1 %, p = 0,003), des Non-HDL-Cholesterins (22,9 %, p = 0,003) und des ApoB (17,1 %, p = 0,024).

Außerdem wurde eine Senkung von TG, LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C, Non-HDL-C/HDL-C und ApoB/ApoA-1 nach 6-wöchiger Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin, verglichen mit Placebo, festgestellt. Die Reduktion von LDL-C nach 6-wöchiger Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin, die auf eine 6-wöchige Behandlung mit Placebo folgte, wurde während der 12-wöchigen kontinuierlichen Therapie aufrechterhalten. Nach Auftitration auf 40 mg gab es bei einem Patienten nach 6-wöchiger Behandlung eine weitere Reduktion von LDL-C (8,0 %), Gesamt-C (6,7 %) und nonHDL (7,4 %).

Während einer verlängerten offenen Behandlung wurde bei 9 dieser Patienten, die 20 mg Rosuvastatin für bis zu 90 Wochen erhielten, die LDL-C-Reduktion im Bereich von –12,1 % bis –21,3 % aufrechterhalten.

Bei den 7 auswertbaren Kindern und Jugendlichen (im Alter von 8 bis 17 Jahren) mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie in der offenen Studie mit forciertem Titrationsdesign (siehe oben) stimmte die prozentuale Reduktion von LDL-C (21,0 %), Gesamt-C (19,2 %) und Non-HDL-C (21,0 %) gegenüber dem Ausgangswert nach 6-wöchiger Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin mit der Reduktion überein, die in der oben genannten Studie bei Kindern und Jugendlichen mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie beobachtet wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rosuvastatin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen für alle pädiatrischen Altersgruppen zur Behandlung von homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie, primär kombinierter (gemischter) Dyslipidämie und zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 über Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Maximale Plasmakonzentra­tionen von Rosuvastatin werden ca. 5 Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 20 %.

Verteilung:

Rosuvastatin wird in hohem Maße von der Leber aufgenommen, dem primären Ort der Cholesterinsynthese und der LDL-C-Clearance. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin beträgt ca. 134 l.

Etwa 90 % der verabreichten Menge von Rosuvastatin werden an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransforma­tion:

Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (ca. 10%). In-vitro- Stoffwechselstudien mit menschlichen Leberzellen zeigen, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat für einen auf dem Cytochrom-P450-System basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das hauptsächlich beteiligte Isoenzym. CYP2C19, –3A4 und –2D6 waren in geringerem Ausmaß beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind die N-Desmethyl- und Laktonmetaboliten. Der N-Desmethyl-Metabolit ist ca. 50 % weniger wirksam als Rosuvastatin, während die Laktonform als klinisch unwirksam gilt.

Rosuvastatin ist für mehr als 90 % der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktasehemmak­tivität verantwortlich.

Elimination:

Annähernd 90 % der Rosuvastatin-Dosis werden unverändert im Stuhl ausgeschieden (bestehend aus resorbiertem und nicht resorbiertem Wirkstoff). Der Rest wird über den Harn ausgeschieden.

Ca. 5 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it beträgt ca. 19 Stunden. Die Eliminationshal­bwertszeit nimmt bei höheren Dosierungen nicht zu. Die geometrische mittlere Plasmaclearance beträgt ca. 50 Liter/Stunde (Variationsko­effizient 21,7 %). Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist an der Aufnahme von Rosuvastatin durch die Leber der Membrantransporter OATP-C beteiligt. Dieser Transporter spielt bei der Ausscheidung von Rosuvastatin über die Leber eine wichtige Rolle.

Linearität/Nicht-Linearität:

Die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin steigt proportional zur Dosis. Die pharmakokinetischen Parameter werden durch mehrfache tägliche Einnahme nicht beeinflusst.

Alter und Geschlecht:

Alter oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen. Die Bioverfügbarkeit bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie scheint ähnlich oder geringer zu sein als bei erwachsenen Patienten mit Dyslipidämie (siehe Kinder und Jugendliche weiter unten).

Abstammung:

Pharmakokinetische Studien zeigen eine annähernd zweifache Erhöhung der medianen AUC- und Cmax-Werte bei Asiaten (Japanern, Chinesen, Filipinos, Vietnamesen, Koreanern) im Vergleich zu Kaukasiern. Inder zeigen eine ca. 1,3-fache Erhöhung der medianen AUC- und Cmax-Werte. Eine populationsphar­makokinetische Analyse ergab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Bevölkerungsgrup­pen.

Nierenfunktion­sstörung:

In einer Studie an Patienten mit verschiedenen Schweregraden von eingeschränkter Nierenfunktion hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethyl-Metaboliten.

Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 3-fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9-fache Erhöhung der Konzentration des N-Desmethyl-Metaboliten. Die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50 % höher als bei gesunden Probanden.

Leberfunktion­sstörung:

In einer Studie an Patienten mit verschiedenen Schweregraden von Leberfunktion­sstörungen gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter.

Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh-Scores von 8 und 9) eine im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh-Scores um mindestens das 2-Fache erhöhte systemische Bioverfügbarkeit. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9 vor.

Genetischer Polymorphismus:

An der Disposition von HMG-CoA-Reduktasehemmern, einschließlich Rosuvastatin, sind OATP1B1-und BCRP-Transportproteine beteiligt. Bei Patienten mit genetischem Polymorphismus der Gene SLCO1B1 (OATP1B1) und/oder ABCG2 (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin. Die individuellen Polymorphismen SLCO1B1 c.521CC und ABCG2 c.421AA sind im Vergleich zu den Genotypen SLCO1B1 c.521TT oder ABCG2 c.421CC mit einer höheren Bioverfügbarkeit (AUC) von Rosuvastatin verbunden. Diese spezifische Genotypisierung ist keine gängige klinische Praxis, doch für Patienten, die bekanntermaßen diese Arten von Polymorphismus haben, wird eine niedrigere Tagesdosis von Rosuvastatin empfohlen.

Zwei pharmakokinetische Studie mit Rosuvastatin (als Tabletten) bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie im Alter von 10–17 oder 6–17 Jahren (insgesamt 214 Patienten) zeigten, dass die Bioverfügbarkeit bei Kindern und Jugendlichen mit der bei

erwachsenen Patienten vergleichbar oder geringer ist. Die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin war bezüglich Dosis und Zeit über den Zeitraum von 2 Jahren berechenbar.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Spezifische Untersuchungen zum Einfluss auf hERG wurden nicht beurteilt. Die folgenden Schadwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeu­tischen Bereich auf: In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden histopathologische Leberveränderungen, die wahrscheinlich auf die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin zurückzuführen sind, in Mäusen, Ratten, in geringerem Maße mit Auswirkungen in der Gallenblase bei Hunden, nicht aber bei Affen beobachtet. Darüber hinaus wurde bei höheren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden beobachtet. Bei Ratten zeigte sich eine Reproduktionsto­xizität mit reduzierter Wurfgröße, vermindertem Wurfgewicht und geringerer Überlebensrate der Jungtiere. Diese Effekte wurden bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, bei denen die systemische Exposition ein Mehrfaches über dem therapeutischen Expositionsspi­egel lag.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Natriumcitrat (Ph.Eur.) (E331)

Crospovidon (Typ B)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E572)

Filmüberzug

Opadry II Weiß 33G28523, bestehend aus:

Hypromellose (6cP) (E464)

Lactose-Monohydrat

Macrogol 3350

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen aus Al/OPA/Al/PVC-Folie.

Packungsgrößen: 30 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Denk Pharma GmbH & Co. KG

Prinzregentenstraße 79

81675 München

Deutschland

8.    zulassungsnummern

Rosuvastatin Denk 5 mg Filmtabletten 97100.00.00

Rosuvastatin Denk 10 mg Filmtabletten 97101.00.00

Rosuvastatin Denk 20 mg Filmtabletten 97102.00.00

Rosuvastatin Denk 40 mg Filmtabletten 97103.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/ verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 29.09.2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07.12.2021

10.    stand der information

April 2023