Ruconest - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ruconest 2100 Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 2100 Einheiten Conestat alfa. Dies entspricht 2100 Einheiten von

14 ml nach Rekonstitution oder einer Konzentration von 150 Einheiten/ml.

Conestat alfa ist ein rekombinantes Analogon des humanen C1-Esterase-Inhibitors (rhC1-INH) und wird durch rekombinante DNA-Technologie in der Milch transgener Kaninchen produziert.

1 Einheit Conestat-alfa-Aktivität entspricht der C1-Esterase-hemmenden Aktivität in 1 ml gepooltem Normalplasma.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält etwa 19,5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis gebrochen weißes Pulver.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Ruconest wird zur Behandlung von akuten Angioödem-Anfällen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (ab 2 Jahren) mit hereditärem Angioödem (HAE) aufgrund eines C1-Esterase-Inhibitormangels angewendet.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Ruconest sollte unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung des hereditären Angioödems hat.

Dosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren

Körpergewicht bis 84 kg

– Eine intravenöse Injektion von 50 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht.

Körpergewicht ab 84 kg

– Eine intravenöse Injektion von 4200 Einheiten (2 Durchstechflas­chen).

In den meisten Fällen reicht eine Einzeldosis von Ruconest aus, um einen akuten Angioödem-Anfall zu behandeln.

Bei unzureichendem klinischen Ansprechen kann nach Ermessen des Arztes eine zusätzliche Dosis (50 E/kg Körpergewicht, bis zu 4200 E) verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

– Erwachsenen und Jugendlichen kann eine zusätzliche Dosis verabreicht werden, wenn das Ansprechen des Patienten nach 120 Minuten nicht ausreichend war.

– Kindern kann eine zusätzliche Dosis verabreicht werden, wenn das Ansprechen des Patienten nach 60 Minuten nicht ausreichend war.

Es sollten nicht mehr als zwei Dosen innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden.

Dosisberechnung

Das Körpergewicht des Patienten ist zu ermitteln.

Körpergewicht bis 84 kg

– Für Patienten bis 84 kg Körpergewicht wird die zu verabreichende Menge nach der folgenden Formel berechnet:

Zu verabreichende _ Körpergewicht (kg) mal 50 (E/kg) _ Körpergewicht (kg) Menge (ml) 150 (E/ml) 3

Körpergewicht ab 84 kg

– Für Patienten ab 84 kg Körpergewicht beträgt die zu verabreichende Menge 28 ml, entsprechend 4200 E (2 Durchstechflas­chen).

Kinder und Jugendliche

Ruconest kann bei pädiatrischen Patienten (ab 2 Jahren) in der gleichen Dosis wie bei Erwachsenen (50 E/kg Körpergewicht) verabreicht werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruconest bei Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen. Es stehen keine klinischen Daten zur Verfügung.

Ältere Menschen (> 65 Jahre)

Die Daten bei Patienten im Alter von über 65 Jahren sind begrenzt.

Es gibt keinen Grund zu der Annahme, dass Patienten im Alter von über 65 Jahren anders auf Ruconest ansprechen.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Conestat alfa keiner renalen Clearance unterliegt.

Leberfunktion­sstörung

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Ruconest bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Eine Leberfunktion­sstörung kann die Plasmahalbwertszeit von Conestat alfa verlängern; dies wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Es kann keine Empfehlung zu einer Dosisanpassung gegeben werden.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Ruconest sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die erforderliche Menge der rekonstituierten Lösung ist als langsame intravenöse Injektion über etwa 5 Minuten zu verabreichen.

4.3 gegenanzeigen

Bekannte oder vermutete Allergie gegen Kaninchen (siehe Abschnitt 4.4) Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Conestat alfa wird aus Milch von transgenen Kaninchen gewonnen und enthält Spuren von

Kaninchenprotein. Vor Beginn der Behandlung mit Ruconest sollten die Patienten zu einer früheren Exposition gegenüber Kaninchen und zu Anzeichen und Symptomen, die auf eine allergische Reaktion hindeuten, befragt werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen können nicht ausgeschlossen werden.

Alle Patienten müssen während des Verabreichungsze­itraums und danach engmaschig überwacht und sorgfältig auf Symptome einer Überempfindlichkeit beobachtet werden. Die Patienten sollten über die Frühzeichen von Überempfindlichke­itsreaktionen wie Quaddeln, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Blutdruckabfall und Anaphylaxie informiert werden. Falls diese Symptome nach der Verabreichung auftreten, sollten die Patienten unverzüglich ihren Arzt darauf aufmerksam machen.

Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion oder eines Schocks muss eine entsprechende medizinische Notfallbehandlung durchgeführt werden.

Obwohl eine Kreuzreaktivität zwischen Kuhmilch und Kaninchenmilch für unwahrscheinlich erachtet wird, kann die Möglichkeit einer solchen Kreuzreaktivität bei einem Patienten mit nachgewiesener klinischer Allergie gegen Kuhmilch nicht ausgeschlossen werden und der Patient sollte nach der Verabreichung von Ruconest auf Zeichen und Symptome einer Überempfindlichke­itsreaktion beobachtet werden.

Natrium

Jede Durchstechflasche Ruconest enthält 19,5 mg Natrium. Dies muss bei Patienten, die eine kontrollierte Natriumdiät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In der wissenschaftlichen Literatur gibt es Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen dem Gewebeplasmino­genaktivator (tPA) und C1-INH-haltigen Arzneimitteln. Ruconest sollte nicht gleichzeitig mit tPA verabreicht werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ruconest bei schwangeren und stillenden Frauen vor.

In einer tierexperimentellen Studie wurde eine Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Ruconest während der Schwangerschaft oder Stillzeit wird nicht empfohlen, es sei denn, der behandelnde Arzt schätzt den Nutzen höher ein als die möglichen Risiken.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Ruconest auf die männliche oder weibliche Fertilität vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Aufgrund der bekannten Pharmakologie und des Nebenwirkungspro­fils von Ruconest sind keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu erwarten. Nach der Anwendung von Ruconest wurden jedoch Kopfschmerzen, Schwindel und Benommenheit beobachtet; beides kann aber auch infolge eines HAE-Anfalls auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs zu setzen und keine Maschinen zu bedienen, wenn Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit auftreten.

4.8 nebenwirkungen

Zusammfassung des Unbedenklichke­itsprofils

In klinischen Prüfungen mit Ruconest wurde ein Fall von Überempfindlichkeit beobachtet. Die häufigste Nebenwirkung, die nach der Anwendung von Ruconest beobachtet wurde, ist Übelkeit.

Tabellarische Zusammenstellungen von Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit HAE-Patienten nach der Behandlung eines akuten Anfalls mit Ruconest werden nachstehend tabellarisch aufgelistet. Die Nebenwirkungen waren zumeist leicht bis mittelschwer. Die Inzidenz der Nebenwirkungen war in allen Dosisgruppen etwa gleich und stieg nach wiederholten Verabreichungen nicht.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird folgendermaßen angegeben: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100, <1/10), Gelegentlich (>1/1.000, <1/100), Selten (>1/10.000, <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Gelegentlich
	Schwindel	Gelegentlich
	Hypoästhesie	Gelegentlich
	Benommenheit	Gelegentlich
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Ohrschwellung	Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Rachenreizung	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit	Häufig
	Diarrhö	Gelegentlich
	Abdominale Beschwerden	Gelegentlich
	Orale Parästhesie	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Urtikaria	Gelegentlich

Kinder und Jugendliche

Im klinischen Entwicklungspro­gramm wurden 124 akute Angioödem-Anfälle bei 37 Kindern und Jugendlichen mit HAE (im Alter von 5 bis 17 Jahren) behandelt. Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren ähnlich denen bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es liegen keine klinischen Daten zu Überdosierungen vor.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hämatologika, Mittel zur Behandlung des hereditären Angioödems, ATC-Code: B06AC04.

Das Plasmaprotein C1-INH ist der Hauptregulator der in vivo- Aktivierung des Kontakt- und des Komplementsystems. HAE-Patienten haben einen heterozygoten Mangel des Plasmaproteins C1-INH. Deshalb können sie an einer unkontrollierten Aktivierung des Kontakt- und des Komplementsystems mit Bildung von Entzündungsme­diatoren leiden, die sich klinisch in Form von akuten AngioödemAnfällen manifestiert.

Conestat alfa, ein rekombinanter Inhibitor der humanen Komplementkom­ponente-1-(C1-)Esterase (rhC1-INH), ist ein Analogon des humanen C1-INH und wird aus der Milch von Kaninchen, die das für den humanen C1-INH codierende Gen exprimieren, gewonnen. Die Aminosäuresequenz von Conestat alfa ist identisch mit der des endogenen C1-INH.

C1-INH übt eine hemmende Wirkung auf verschiedene Proteasen (Zielproteasen) des Kontakt- und des Komplementsystems aus. Die Wirkung von Conestat alfa auf die folgenden Zielproteasen wurde in vitro untersucht: aktiviertes C1s, Kallikrein, Faktor XIIa und Faktor XIa. Die Inhibitionskinetik war vergleichbar mit der von aus Plasma gewonnenem humanem C1-INH.

Die Komplementkom­ponente (Protein) C4 ist ein Substrat für aktiviertes C1s. Patienten mit HAE haben niedrige Spiegel von C4 im Blutkreislauf. Wie für den aus Plasma gewonnenen C1-INH zeigen die pharmakodynamischen Wirkungen von Conestat alfa auf C4 bei einer Plasma-C1-INH-Aktivität über 0,7 E/ml, der unteren Grenze des Normalbereichs, eine dosisabhängige Wiederherstellung der Komplementhomöos­tase bei HAE-Patienten. Bei HAE-Patienten erhöht Ruconest in einer Dosis von 50 E/kg die Plasma-C1-INH-Aktivität für etwa 2 Stunden auf über 0,7 E/ml (siehe Abschnitt 5.2).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ruconest bei der Behandlung von akuten Angioödem-Anfällen bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit HAE wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontro­llierten und vier offenen klinischen Studien untersucht. Die in den klinischen Studien geprüften Dosen reichten von einer Durchstechflasche mit 2100 E (entsprechend 18–40 E/kg) bis zu 50 und 100 E/kg. Die Wirksamkeit von Ruconest bei der Behandlung von akuten Angioödem-Anfällen wurde durch eine signifikant kürzere Zeit bis zum Beginn der Linderung der Symptome und bis zu minimalen Symptomen sowie wenige Fälle von Therapieversagen belegt. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse (primäre und sekundäre Endpunkte) der beiden randomisierten, kontrollierten Studien:

Studie	Behandlung	Zeit (Minuten) bis zum Beginn der Linderung Median (95 %-KI)	Zeit (Minuten) bis zu minimalen Symptomen Median (95 %-KI)
C1 1205 RCT	100 E/kg n = 13	68 (62, 132) p = 0,001	245 (125, 270) p = 0,04
	50 E/kg n = 12	122 (72, 136) p < 0,001	247 (243, 484)
	Kochsalzlösun g n = 13	258 (240, 495)	1101 (970, 1494)
C1 1304 RCT	100 E/kg n = 16	62 (40, 75) p = 0,003	480 (243, 723) p = 0,005

Kochsalzlösun g n = 16

508 (70, 720)

1440 (720, 2885)

Die Ergebnisse der offenen Studien stimmten mit den obigen Befunden überein und sprechen für die wiederholte Anwendung von Ruconest zur Behandlung nachfolgender Angioödem-Anfälle.

In den randomisierten, kontrollierten Studien begann bei 39/41 Patienten (95 %), die mit Ruconest behandelt wurden, die Linderung der Symptome innerhalb von 4 Stunden. In einer offenen Studie begann bei 146/151 Anfällen (97 %), die mit einer Einzeldosis von 50 E/kg behandelt wurden, die Linderung der Symptome innerhalb von 4 Stunden. Eine zusätzliche Dosis von 50 E/kg wurde bei 17/168 Anfällen (10 %) verabreicht.

Kinder und Jugendliche

Kinder

In einer offenen klinischen Studie mit 20 Kindern mit HAE (im Alter von 5 bis 14 Jahren) begann bei 64/67 (96 %) der mit einer Einzeldosis von 50 E/kg behandelten Anfälle die Linderung der Symptome innerhalb von 4 Stunden. Eine zusätzliche Dosis von 50 E/kg wurde bei 3/73 Anfällen (4 %) verabreicht.

Jugendliche

Zehn jugendliche HAE-Patienten (im Alter von 13 bis 17 Jahren) wurden in 27 akuten AngioödemAnfällen mit 50 E/kg behandelt, und 7 Jugendliche (im Alter von 16 bis 17 Jahren) wurden in 24 akuten Angioödem-Anfällen mit 2100 E behandelt.

Die Wirksamkeits- und Sicherheitser­gebnisse bei Kindern und Jugendlichen stimmten mit den bei Erwachsenen beobachteten überein.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Verteilung

Es wurden keine formalen Verteilungsstudien durchgeführt. Das Verteilungsvolumen von Conestat alfa war mit etwa 3 l vergleichbar mit dem Plasmavolumen.

Biotransformation und Elimination

Wie tierexperimentelle Daten zeigen, wird Conestat alfa in der Leber durch rezeptorvermittelte Endozytose mit anschließender vollständiger Hydrolyse/Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert.

Nach Verabreichung von Ruconest (50 E/kg) an asymptomatische HAE-Patienten wurde eine Cmax von 1,36 E/ml beobachtet. Die Eliminationshal­bwertszeit von Conestat alfa betrug etwa 2 Stunden.

Elimination

Es erfolgt keine Ausscheidung, da Conestat alfa in der Leber durch rezeptorvermittelte Endozytose mit anschließender vollständiger Hydrolyse/Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird.

Kinder und Jugendliche

Kinder

Nach Verabreichung einer 50-E/kg-Dosis von Conestat alfa wiesen insgesamt 18/20 Kinder 5 Minuten und/oder 2 bis 4 Stunden nach der Dosisverabreichung Konzentrationen des funktionellen C1–

INH > 70 % des Normalwerts auf (die Untergrenze des Normalbereichs). Das arithmetische Mittel der Cmax des funktionellen C1-INH für den ersten Anfall betrug 123 % des Normalwerts (Bereich 62 % bis 168 %) und die AUC0–3 betrug 171 % des Normalwerts (Bereich 95 % bis 244 %).

Ein Populations-PK-Modell zeigt, dass eine Dosis von 50 E/kg bei 96,0 % der Kinder im Alter von 2 bis < 13 Jahren und bei 90,5 % der Kinder im Alter von 2 bis < 5 Jahren Konzentrationen des funktionellen CI-INH erzielt, die > 70 % des Normalwerts liegen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei Gabe einer Einzeldosis, subchronischen Toxizität über zwei Wochen und lokalen Verträglichkeit bei verschiedenen Tierarten wie Ratten, Hunden, Kaninchen und Cynomolgus-Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Ein genotoxisches und karzinogenes Potenzial ist nicht zu erwarten.

In embryofetalen Studien an Ratten und Kaninchen wurden gepaarten Ratten und Kaninchen tägliche Einzeldosen von Trägerlösung oder 625 E/kg/Vera­breichung von Conestat alfa intravenös verabreicht. In der Studie an Ratten traten weder in der Conestat alfa noch in der Kontrollgruppe fehlgebildete Feten auf. In einer Embryotoxizitätsstu­die an Kaninchen wurde bei Tieren, denen Conestat alfa verabreicht wurde, eine Zunahme der Inzidenz von fetalen Herzgefäßdefekten (1,12 % in der Behandlungsgruppe versus 0,03 % bei historischen Kontrollen) beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Sucrose

Natriumcitrat (E331)

Citronensäure

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

4 Jahre.

Rekonstituierte Lösung

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde bei 5 °C – 25 °C für 48 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer der Aufbewahrung und die Lagerungsbedin­gungen bis zur Verwendung verantwortlich. Normalerweise soll die rekonstituierte Lösung höchstens 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden, es sei denn, die Rekonstitution ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

2100 Einheiten Conestat alfa Pulver in einer 25-ml-Durchstechflasche (Glastyp 1) mit einem Stopfen (silikonisiertes Chlorbutylgummi) und einer Bördelkappe (Aluminium und farbiger Kunststoff).

Packungsgröße: 1 Durchstechflas­che.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Jede Durchstechflasche Ruconest ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die Rekonstitution, Kombination und Mischung der Lösung sollte unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Rekonstitution

Jede Durchstechflasche Ruconest (2100 E) ist mit 14 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren. Das Wasser für Injektionszwecke langsam zugeben, um zu starkes Aufkommen auf dem Pulver zu vermeiden, und das Produkt vorsichtig mischen, um Schaumbildung zu minimieren. Die rekonstituierte Lösung enthält 150 E Conestat alfa pro ml und ist eine klare, farblose Lösung.

Die rekonstituierte Lösung in jeder Durchstechflasche sollte visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden. Eine Lösung, die Partikel enthält oder verfärbt ist, darf nicht verwendet werden. Das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Pharming Group N.V.

Darwinweg 24

2333 CR Leiden

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/10/641/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Oktober 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2015