Rxulti - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

RXULTI 0,25 mg Filmtabletten

RXULTI 0,5 mg Filmtabletten

RXULTI 1 mg Filmtabletten

RXULTI 2 mg Filmtabletten

RXULTI 3 mg Filmtabletten

RXULTI 4 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

RXULTI 0,25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,25 mg Brexpiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält ca. 45,8 mg Lactose (als Monohydrat).

RXULTI 0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,5 mg Brexpiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält ca. 45,5 mg Lactose (als Monohydrat).

RXULTI 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 mg Brexpiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält ca. 45,0 mg Lactose (als Monohydrat).

RXULTI 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2 mg Brexpiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält ca. 44,1 mg Lactose (als Monohydrat).

RXULTI 3 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 3 mg Brexpiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält ca. 43,1 mg Lactose (als Monohydrat).

RXULTI 4 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 4 mg Brexpiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält ca. 42,2 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

RXULTI 0,25 mg Filmtabletten

Hellbraun, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung „BRX“ und „0.25“ auf einer Seite.

RXULTI 0,5 mg Filmtabletten

Hellorange, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung „BRX“ und „0.5“ auf einer Seite.

RXULTI 1 mg Filmtabletten

Hellgelb, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung „BRX“ und „1“ auf einer Seite.

RXULTI 2 mg Filmtabletten

Hellgrün, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung „BRX“ und „2“ auf einer Seite.

RXULTI 3 mg Filmtabletten

Hellviolett, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung „BRX“ und „3“ auf einer Seite.

RXULTI 4 mg Filmtabletten

Weiß, rund, 6 mm Durchmesser, leicht konvex mit abgeschrägter Kante, mit der Prägung „BRX“ und „4“ auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

RXULTI wird angewendet zur Behandlung von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis für Brexpiprazol beträgt 1 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4.

Der empfohlene Zieldosisbereich beträgt 2 mg bis 4 mg einmal täglich.

Abhängig vom Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Brexpiprazoldosis an Tag 5 bis Tag 7 auf 2 mg einmal täglich titriert werden und anschließend an Tag 8 auf 4 mg.

Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 4 mg.

Umstellung von anderen Antipsychotika auf Brexpiprazol

Bei der Umstellung von anderen Antipsychotika auf Brexpiprazol ist eine sukzessive Kreuztitration in Betracht zu ziehen, wobei die vorherige Behandlung sukzessive abgesetzt und gleichzeitig die Behandlung mit Brexpiprazol eingeleitet wird.

Umstellung von Brexpiprazol auf andere Antipsychotika

Bei der Umstellung von Brexpiprazol auf andere Antipsychotika ist keine sukzessive Kreuztitration erforderlich. Die Behandlung mit dem neuen Antipsychotikum ist in der geringsten Dosis zu initiieren, während Brexpiprazol gleichzeitig abgesetzt wird. Es ist zu beachten, dass die Plasmakonzentration von Brexpiprazol sukzessive abnimmt und nach 1 bis 2 Wochen vollständig eliminiert sein wird.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexpiprazol bei der Behandlung von Schizophrenie bei Patienten ab 65 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Zur niedrigsten wirksamen/sicheren Dosis bei dieser Patientengruppe ist keine Empfehlung möglich.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung ist die empfohlene Höchstdosis auf 3 mg einmal täglich zu verringern (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score > 7) ist die empfohlene Höchstdosis auf 3 mg einmal täglich zu verringern (siehe Abschnitt 5.2).

Langsame CYP2D6-Metabolisierer

Dosierungsanpas­sungen auf die Hälfte der empfohlenen Dosen sind erforderlich bei Patienten, die nachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer sind. Bei Personen, die nachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer sind und außerdem starke oder moderate CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, sind weitere Dosierungsanpas­sungen auf ein Viertel der empfohlenen Dosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Dosisanpassungen aufgrund von Wechselwirkungen

Dosisanpassungen sind erforderlich bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren oder starke CYP2D6-Inhibitoren einnehmen. Wird der CYP3A4-Inhibitor/-Induktor oder CYP2D6-Inhibitor abgesetzt, muss die Dosis möglicherweise wieder auf die ursprüngliche Dosismenge angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5). Treten trotz der Dosisanpassungen von RXULTI Nebenwirkungen auf, ist die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung von RXULTI und CYP2D6– oder CYP3A4-Inhibitoren zu überdenken.

Tabelle 1: Dosisanpassungen von RXULTI bei Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, und bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Inhibitoren

Faktoren	Angepasste Dosis
Langsame CYP2D6-Metabolisierer
Nachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer	Hälfte der empfohlenen Dosis geben
Nachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer, die starke/moderate CYP3A4-Inhibitoren einnehmen	Ein Viertel der empfohlenen Dosis geben
Patienten, die CYP2D6-Inhibitoren und/oder CYP3A4-Inhibitoren einnehmen
Starke CYP2D6-Inhibitoren	Hälfte der empfohlenen Dosis geben
Starke CYP3A4-Inhibitoren	Hälfte der empfohlenen Dosis geben
Starke/moderate CYP2D6-Inhibitoren und starke/moderate CYP3A4-Inhibitoren	Ein Viertel der empfohlenen Dosis geben

Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren einnehmen

Wird Brexpiprazol gemeinsam mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) angewendet, ist es bei einem mit Brexpiprazol eingestellten Patienten notwendig, die Brexpiprazol Tagesdosis im Verlauf von 1 bis 2 Wochen schrittweise bis zum doppelten der empfohlenen Dosis zu titrieren. Anschließend kann, wenn aufgrund des klinischen Ansprechens weitere Dosisanpassungen erforderlich sind, die Dosis bis maximal zum 3-Fachen der empfohlenen Tagesdosis erhöht werden. Die tägliche Dosis darf 12 mg nicht überschreiten, wenn Brexpiprazol zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet wird. Die Tagesdosis von Brexpiprazol sollte vorzugsweise auf zwei Teildosen aufgeteilt werden, da eine Tagesdosis als Einzelgabe zu hohen Schwankungen zwischen der Maximal- und Talkonzentration führt (siehe Abschnitt 4.5).

Die Wirkung von CYP3A4-Induktoren nimmt mit der Zeit zu, weshalb es nach Behandlungsbeginn mindestens 2 Wochen dauern kann, um die maximale Wirkung zu erreichen. Umgekehrt kann es nach dem Absetzen mindestens 2 Wochen dauern, bevor die Induktion von CYP3A4 nachlässt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexpiprazol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und affektiven Störungen und wurde in einigen Fällen frühzeitig nach dem Beginn oder Wechsel einer antipsychotischen Behandlung berichtet, einschließlich der Behandlung mit Brexpiprazol (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit hohem Risiko sollte die antipsychotische Behandlung von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt/is­chämischer Herzerkrankung oder klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen wurde Brexpiprazol nicht untersucht, da diese Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wa­ren.

Brexpiprazol sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, kardialem Versagen oder Überleitungsstörun­gen), zerebrovaskulären Erkrankungen, Bedingungen, die Patienten für Hypotonie prädisponieren (Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) oder Hypertonie (einschließlich akzelerierter oder maligner Form) mit Vorsicht angewendet werden.

QT-Verlängerung

Bei mit Antipsychotika behandelten Patienten kann sich eine QT-Verlängerung entwickeln. In klinischen Studien wurden lediglich einige wenige nicht schwerwiegende QT-Verlängerungen unter Brexpiprazol berichtet. Bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, QT-Verlängerung in der Familienanamnese, Elektrolytungle­ichgewicht oder bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer QT-Verlängerung führen könnten, sollte bei der Verschreibung von Brexpiprazol erhöhte Vorsicht gelten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Venöse Thromboembolie

In Zusammenhang mit antipsychotischen Arzneimitteln wurden Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Brexpiprazol identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Orthostasesyndrom und Synkope

Mit einem Orthostasesyndrom einhergehende Nebenwirkungen können unter anderem Schwindelgefühl, Schwindel und Tachykardie sein. Am häufigsten kommen diese Risiken üblicherweise zu Behandlungsbeginn mit Antipsychotika und während der Erhöhung der Dosis vor.

Zu den Patienten mit einem erhöhten Risiko für diese Nebenwirkungen (z. B. ältere Patienten) oder mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Komplikationen aufgrund von Hypotonie zählen solche mit Dehydratation, Hypovolämie, Behandlung mit Antihypertensiva, kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. kardiales Versagen, Myokardinfarkt, Ischämie oder Überleitungsstörun­gen), zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte sowie Patienten, die noch nicht mit Antipsychotika behandelt wurden. Bei diesen Patienten ist eine niedrigere Anfangsdosis und langsamere Titration zu erwägen sowie die Überwachung orthostatischer Vitalparameter (siehe Abschnitt 4.2).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Beim malignen neuroleptischen Syndrom (MNS) handelt es sich um einen potenziell tödlichen Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol in Zusammenhang gebracht wird (siehe Abschnitt 4.8). Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörun­gen). Weitere Anzeichen können eine Erhöhung der Kreatinphospho­kinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Entwickelt ein Patient Anzeichen und Symptome, die auf ein MNS hindeuten, oder hohes Fieber mit ungeklärter Ursache ohne die weiteren klinischen Manifestationen eines MNS, muss Brexpiprazol sofort abgesetzt werden.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Extrapyramidale Symptome (einschließlich akuter Dystonie) sind unter Antipsychotika auftretende bekannte Klasseneffekte. Brexpiprazol ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen bekannt ist, dass bereits früher EPS auftraten.

Tardive Dyskinesie

Bei mit Antipsychotika behandelten Patienten kann ein Syndrom mit potenziell irreversiblen, unwillkürlichen, dyskinetischen Bewegungen auftreten. Auch wenn die Prävalenz des Syndroms bei älteren Patienten am höchsten zu sein scheint, insbesondere bei älteren Frauen, ist es nicht möglich, sich zu Beginn der Behandlung mit Antipsychotika auf Prävalenzschätzun­gen zu verlassen, wenn abgeschätzt werden soll, bei welchen Patienten das Syndrom möglicherweise auftritt. Wenn bei einem mit Brexpiprazol behandelten Patienten Anzeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte in Erwägung gezogen werden, die Dosis zu verringern oder die Behandlung abzubrechen. Nach Abbruch der Behandlung können sich diese Symptome kurzzeitig verschlechtern oder sogar erst auftreten.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

In placebokontro­llierten Studien wurde im Vergleich mit Probanden, die Placebo erhielten, bei mit einigen Antipsychotika behandelten älteren Patienten mit Demenz eine höhere Inzidenz von zerebrovaskulären Nebenwirkungen (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken), einschließlich Todesfälle, beobachtet.

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Brexpiprazol wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und wird zur Behandlung von älteren Patienten mit Demenz aufgrund des erhöhten Gesamtmortalitätsri­sikos nicht empfohlen.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden. Risikofaktoren, die Patienten für schwere Komplikationen prädisponieren können, beinhalten Adipositas und Diabetes in der Familienanamnese.

Patienten, die mit Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol, behandelt werden, sind auf Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) zu beobachten. Die Plasmaglukose im Nüchternzustand ist vor oder kurz nach Beginn der Behandlung mit Antipsychotika zu untersuchen. Während einer Langzeitbehandlung sind die Plasmaglukoses­piegel regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle zu überwachen.

Gewichtszunahme und Dyslipidämie

Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol, sind mit metabolischen Veränderungen einschließlich Gewichtszunahme und Dyslipidämie assoziiert. Mit zunehmender Behandlungsdauer wurde beobachtet, dass es unter Brexpiprazol häufiger zu einer Gewichtszunahme kam (siehe Abschnitt 4.8). Zu Behandlungsbeginn sollte das Lipidprofil untersucht werden. Zu Beginn und während der Behandlung wird die klinische Überwachung des Gewichts und Lipidprofils empfohlen.

Krampfanfälle

Wie bei anderen Antipsychotika sollte Brexpiprazol bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Zuständen, die die Krampfschwelle herabsetzen können, mit Vorsicht angewendet werden. Während der Anwendung von Brexpiprazol wurde über Krampfanfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Regulierung der Körpertemperatur

Die Fähigkeit des Körpers, die Körperkerntem­peratur zu senken, scheint durch Antipsychotika behindert zu werden. Eine angemessene Betreuung wird empfohlen, wenn Brexpiprazol Patienten verschrieben wird, die sich Umständen ausgesetzt sehen werden, die zur Erhöhung der Körperkerntem­peratur führen können, z. B. anstrengendes Training, großer Hitze ausgesetzt sein, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder bei Dehydratation.

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit antipsychotischer Behandlung assoziiert worden. Brexpiprazol sollte bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspne­umonie mit Vorsicht angewendet werden.

Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Brexpiprazol behandelt wurden, wurde über Störungen der Impulskontrolle einschließlich Spielsucht-Störung berichtet. Bei Patienten, die Brexpiprazol einnehmen, kann gesteigertes Verlangen insbesondere nach Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit dieses zu kontrollieren, auftreten. Andere Zwänge, über die berichtet wurde, beinhalten: zwanghaftes Sexualverhalten, zwanghaftes Kaufverhalten, Essattacken oder zwanghaftes Essen und andere impulsive und zwanghafte Verhaltensweisen. Bei Patienten mit Störungen der Impulskontrolle in der Vorgeschichte kann das Risiko dafür erhöht sein, weshalb sie sorgfältig zu überwachen sind. Da Patienten diese Verhaltensweisen möglicherweise nicht als anormal erkennen, ist es für verschreibende Ärzte wichtig, Patienten die mit Brexpiprazol behandelt werden oder deren Betreuungspersonen gezielt nach dem Auftreten von neuen oder gesteigerten Störungen der Impulskontrolle oder anderen zwanghaften Verhaltensweisen zu befragen. Es ist zu beachten, dass Symptome einer Störung der Impulskontrolle auf die Grunderkrankung zurückgeführt werden könnten; in einigen Fällen wurde jedoch berichtet, dass das Verlangen aufgehört hatte, als die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt wurde. Zwanghaftes Verhalten kann dem Patienten und anderen Personen Schaden zufügen, wenn es nicht erkannt wird. Ziehen Sie eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels in Betracht, wenn ein Patient während der Einnahme von Brexpiprazol solche Zwänge entwickelt (siehe Abschnitt 4.8).

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Während der Behandlung mit Antipsychotika wurden Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) berichtet. Mögliche Risikofaktoren für Leukopenie/Ne­utropenie sind u.a. eine bereits bestehende niedrige Anzahl weißer Blutzellen (WBC) und arzneimittelin­duzierte Leukopenie/Ne­utropenie in der Vorgeschichte. Während der ersten Therapiemonate sollte bei Patienten mit einer bereits bestehenden niedrigen WBC oder arzneimittelin­duzierten Leukopenie/Ne­utropenie in der Vorgeschichte das große Blutbild regelmäßig untersucht werden, und Brexpiprazol ist beim ersten Anzeichen einer Abnahme der WBC abzusetzen, sofern andere Ursachen auszuschließen sind. Patienten mit Neutropenie sind sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion zu überwachen und beim Auftreten solcher Symptome oder Anzeichen unverzüglich zu behandeln. Brexpiprazol ist bei Patienten mit schwerer Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1.000/mm3) abzusetzen und deren WBC bis zur Wiederherstellung zu beobachten.

Prolaktin

Brexpiprazol kann den Prolaktinspiegel erhöhen. Auch wenn die mit der Brexpiprazolbe­handlung einhergehenden Anstiege normalerweise nur gering sind und während der Anwendung wieder abfallen können, kann die Wirkung in Einzelfällen während der Anwendung bestehen bleiben (siehe Abschnitt 4.8).

Lactose

RXULTI Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Brexpiprazol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Brexpiprazol

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich über 7 Tage), einem starken CYP3A4-Inhibitor, mit einer oralen Einzeldosis von 2 mg Brexpiprazol erhöhte die AUC von Brexpiprazol um 97 %, führte aber zu keiner Veränderung der Cmax. Bezogen auf die Ergebnisse von Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wird bei einer gemeinsamen Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir und Clarithromycin) eine Dosisanpassung von Brexpiprazol auf die Hälfte empfohlen.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (600 mg zweimal täglich über 12 Tage), einem starken CYP3A4-Induktor, mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg Brexpiprazol führte zu einer Abnahme der Cmax bzw. AUC von Brexpiprazol von ungefähr 31 % bzw. 73 %. Wird Brexpiprazol gemeinsam mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet (z. B. Rifampicin), muss die benötigte Gesamttagesdosis von Brexpiprazol auf etwa das Dreifache der empfohlenen Tagesdosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2). Während der Anwendung von CYP3A4-Induktoren führt die Tagesdosis als Einzelgabe zu hohen Schwankungen zwischen der Maximal- und Talkonzentration, weshalb die Dosis vorzugsweise in zwei separaten Teildosen gegeben werden sollte.

CYP2D6-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg Brexpiprazol mit Chinidin (324 mg/Tag über 7 Tage), einem starken CYP2D6-Inhibitor, erhöhte die AUC von Brexpiprazol um 94 %, führte aber zu keiner Veränderung der Cmax. Bezogen auf die Ergebnisse von Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wird bei einer gemeinsamen Anwendung mit starken CYP2D6-Inhibitoren (Chinidin, Paroxetin und Fluoxetin) eine Dosisanpassung von Brexpiprazol auf die Hälfte empfohlen.

Bezogen auf Schätzungen pharmakokinetischer Populationsanalysen wird erwartet, dass es bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern, die sowohl CYP3A4– als auch CYP2D6-Inhibitoren erhalten, oder langsamen CYP2D6-Metabolisierern, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, zu einem Anstieg der Brexpiprazolkon­zentrationen um das etwa 4– bis 5-Fache kommt, weshalb bei diesen Patienten eine Dosisanpassung auf ein Viertel der Dosis empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Möglicher Einfluss von Brexpiprazol auf andere Arzneimittel

Ergebnisse von In-vitro -Studien zeigen, dass es unwahrscheinlich ist, dass Brexpiprazol klinisch bedeutsame pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, verursacht. Brexpiprazol hat keinen Einfluss auf die Resorption von Arzneimitteln, die Substrate des Brustkrebs-Resistenz-Protein-Transporters (BCRP) und des P-Glykoprotein Transporters (P-gp) sind.

Eine gemeinsame Anwendung von Brexpiprazol zusammen mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine QT-Verlängerung oder ein Elektrolytungle­ichgewicht verursachen, sollte mit Vorsicht erfolgen.

Wird Brexpiprazol zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Aktivität der Kreatinphospho­kinase (CPK) erhöhen, angewendet, ist die mögliche additive Wirkung durch Erhöhung der CPK-Aktivität, die durch Brexpiprazol hervorgerufen wird, zu berücksichtigen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Derzeit sind keine Informationen zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen von Brexpiprazol verfügbar. Bei der Verschreibung mit anderen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten. Aufgrund der primären Wirkungen von Brexpiprazol auf das zentrale Nervensystem (ZNS) sollte Brexpiprazol in Kombination mit Alkohol oder anderen auf das ZNS wirkenden Arzneimitteln, die überlappende Nebenwirkungen wie Sedierung aufweisen (siehe Abschnitt 4.8), mit Vorsicht angewendet werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Brexpiprazol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Brexpiprazol während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol, exponiert waren, besteht das Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerschei­nungen, die in Bezug auf ihren Schweregrad und ihre Dauer nach der Geburt variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten Muskeltonus, erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot und Probleme bei der Nahrungsaufnahme. Neugeborene sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brexpiprazol/Me­taboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten vom Tier zeigten, dass Brexpiprazol / Metabolite bei Ratten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Brexpiprazol verzichtet werden soll/die Behandlung mit Brexpiprazol zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Wirkung von Brexpiprazol auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Brexpiprazol hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da mögliche Wirkungen auf das Nervensystem wie Sedierung und Schwindelgefühl, die häufige unerwünschte Arzneimittelwir­kungen sind, auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW) waren Akathisie (5,6 %) und Gewichtszunahme (3,9 %).

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Inzidenzen der mit der Brexpiprazolthe­rapie assoziierten UAW sind nachfolgend tabellarisch zusammengefasst. Die Tabelle bezieht sich auf Nebenwirkungen, die in placebokontro­llierten, klinischen Phase-2 und –3-Kurzzeitstudien mit relevanten therapeutischen Dosen (2 mg bis 4 mg) berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

SOC	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems		Ausschlag	Angioödem Urtikaria Anschwellen des Gesichts
Stoffwechsel- und Ernährungsstörung en		Gewicht erhöht
Psychiatrische Erkrankungen			Suizidversuch Suizidgedanken	SpielsuchtStörung Impulsives Verhalten Essattacken Zwanghaftes Kaufverhalten Zwanghaftes Sexualverhalten

SOC	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems		Akathisie Schwindelgefühl Tremor Sedierung	Parkinsonismus	Krampfanfalle Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
Herzerkrankungen				Elektrokardiogra mm QT verlängert
Gefäßerkrankunge n			Venöse Thromboembolie (einschließlich Lungenembolie und tiefe Venenthrombose) Orthostasesyndrom
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltra kts		Diarrhoe Übelkeit Schmerzen Oberbauch	Karies Flatulenz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kun gen		Rückenschmerzen Schmerz in einer Extremität	Myalgie	Rhabdomyolyse
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen				Arzneimittelentzu gssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)
Untersuchungen	Prolaktin im Blut erhöht1	Kreatinphosphoki nase im Blut erhöht	Blutdruck erhöht Triglyzeride im Blut erhöht Leberenzyme erhöht

Die Kategorisierung vom im Blut erhöhten Prolaktin basiert auf PCR-Kriterien (potentially clinically relevant ) von > 1 x Obere Grenze des Normbereichs (ONG).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In der Gruppe, die 2 mg Brexpiprazol/Tag bis 4 mg Brexpiprazol/Tag erhielt, war Akathisie die am häufigsten berichtete UAW (5,6 %) unter den EPS im Vergleich zu Placebo (4,5 %), gefolgt von Tremor (2,7 %) im Vergleich zu Placebo (1,2 %). Die Inzidenzen anderer UAW, die zu den EPS gezählt werden und in kontrollierten Kurzzeitstudien berichtet wurden, sind Dyskinesie (0,4 %), extrapyramidale Erkrankung (1,8 %) und Parkinsonismus (0,4 %).

Akathisie

In Studien mit fixer Dosisgabe scheint Akathisie bei mit Brexpiprazol behandelten Patienten in Abhängigkeit von der Dosis aufzutreten, wobei die Häufigkeit bei höheren Dosen zunimmt. Die Inzidenz von Akathisie lag in den Gruppen, die mit 1 mg Brexpiprazol/Tag, 2 mg Brexpiprazol/Tag bzw. 4 mg Brexpiprazol/Tag behandelt wurden, bei 3,0 %, 4,6 % bzw. 6,5 %, während sie bei den Probanden der Placebogruppe 5,2 % betrug.

Die Inzidenz von Akathisie in den kontrollierten Kurzzeitstudien (5,4 %) war vergleichbar mit der Inzidenz in den unverblindeten Langzeitstudien (5,7 %).

Suizidalität

In kontrollierten Kurzzeitstudien wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE), die mit Suizidalität in Zusammenhang standen, bei 8 Probanden (0,5 %, 2 schwerwiegende Ereignisse, 1 führte zum Studienabbruch) aus der Gruppe berichtet, die nur mit Brexpiprazol behandelt wurde, während es in der Placebogruppe 3 Probanden (0,4 %, keines schwerwiegend) waren. In unverblindeten Langzeitstudien wurden TEAE, die mit Suizidalität in Zusammenhang standen, bei 23 Probanden (1,6 %) berichtet. Im gesamten klinischen Entwicklungspro­gramm von Brexpiprazol zur Behandlung von Schizophrenie kam es zu einem Todesfall infolge Suizids, der vom Prüfarzt nicht mit dem Arzneimittel in Verbindung gebracht wurde. Aus der Zeit nach Markteinführung liegen Spontanmeldungen, in denen über vollendeten Suizid sowie Suizidversuch berichtet wurde, vor.

QT-Verlängerung

In den kontrollierten Kurzzeitstudien mit Brexpiprazol wurden in der mit 2 mg bis 4 mg behandelten Gruppe 3 TEAE, die mit einer QT-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurden berichtet (0,3 %), während es bei Probanden unter Placebo 3 TEAE (0,5 %) waren. Die Inzidenz von TEAE in Langzeitstudien war mit der in Kurzzeitstudien vergleichbar.

Die Wirkungen von Brexpiprazol auf das QT-Intervall bei Probanden mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung wurden in der randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten und mit einer Positivkontrolle (Moxifloxacin) versehenen Parallelgruppen­studie mit therapeutischen (4 mg) und supratherapeu­tischen (12 mg) Dosen untersucht. Die Subgruppenanalysen dieser Studie deuteten darauf hin, dass die QTc-Verlängerung bei Probandinnen ausgeprägter war als bei den Männern (siehe Abschnitt 5.1).

Gewichtszunahme

Der Anteil der Probanden mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichts um > 7 % im Vergleich zum Ausgangswert) betrug in den kontrollierten Kurzzeitstudien 9,1 % in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol/Tag behandelt wurde, während er in der Placebogruppe bei 3,8 % lag.

Der Anteil der Probanden mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichts um > 7 %) betrug in der unverblindeten Langzeitstudie bei jedem Besuch 20,7 %, wobei 0,4 % der Probanden die Studie aufgrund der Gewichtszunahme abbrachen. Bei Probanden mit einer Gewichtszunahme um > 7 % im Vergleich zum Ausgangswert erhöhte sich das Gewicht mit der Zeit, wobei die mittlere Gewichtszunahme in Woche 52 bei bis zu 10,2 kg lag. In der unverblindeten Langzeitstudie betrug die mittlere Änderung des Körpergewichts insgesamt in der Gruppe, die Brexpiprazol erhalten hatte, 2,1 kg in Woche 52.

Prolaktin

In kontrollierten Kurzzeitstudien betrug die Inzidenz von erhöhten Prolaktinwerten im Blut 0,9 % in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol behandelt wurde, während sie unter Placebo bei 0,5 % lag. In Kurzzeitstudien wurde bei Frauen eine häufigere Erhöhung der Prolaktinwerte (1,5 % versus 0,60 %) beobachtet als bei Männern. Darüber hinaus betrug die Häufigkeit der Erhöhung der Prolaktinwerte > 1 x ONG in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol behandelt wurde, 13,7 % bei Frauen (6,4 % unter Placebo), während sie bei Männern bei 11,1 % (10,3 % in der Placebogruppe) lag.

Malignes neuroleptisches Syndrom

In Zusammenhang mit Brexpiprazol wurde über einen potenziell tödlichen Symptomkomplex, der als malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) bezeichnet wird, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Übelkeit

Die Inzidenz von Übelkeit in kontrollierten Kurzzeitstudien betrug in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol behandelt wurde, insgesamt 2,3 %, während sie unter Placebo bei 2,0 % lag. Die Inzidenz von Erbrechen betrug in der mit Brexpiprazol behandelten Gruppe 1,0 %, während sie in der Placebogruppe bei 1,2 % lag.

In Kurzzeitstudien wurden Unterschiede zwischen den Geschlechtern offensichtlich. Bei den mit Brexpiprazol behandelten Probanden wurden bei Frauen Übelkeit (4,8 %) und Erbrechen (4,6 %) häufiger beobachtet als bei Männern (2,8 % bzw. 1,4 %), während bei den Probanden, die Placebo erhalten hatten, die Häufigkeit von Übelkeit bei Männern bei 2,8 % und von Erbrechen bei 3,0 % lag, während sie bei Frauen 3,2 % bzw. 2,6 % betrug (siehe Abschnitt 5.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Unmittelbar nach einer Überdosierung können eine Magenspülung und die Gabe eines Emetikums nützlich sein. Bei einer Überdosierung sollte ein Elektrokardiogramm vorgenommen werden. Wird dabei eine Verlängerung des QT-Intervalls offensichtlich, ist eine kardiale Überwachung vorzunehmen.

Ansonsten sollte sich die Behandlung einer Überdosierung auf unterstützende Maßnahmen, Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffver­sorgung und Beatmung sowie auf eine symptomatische Behandlung konzentrieren. Eine engmaschige medizinische Überwachung ist solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Eine Stunde nach der oralen Einnahme von 2 mg Brexpiprazol senkten oral verabreichte Aktivkohle und Sorbitol (50 g/240 ml) die Cmax von Brexpiprazol um ungefähr 5 % auf 23 % und die AUC von Brexpiprazol um etwa 31 % auf 39 %. Zum therapeutischen Potenzial von Aktivkohle bei der Behandlung einer Überdosierung mit Brexpiprazol stehen jedoch nur unzureichende Informationen zur Verfügung.

Zwar liegen keine Informationen über die Wirksamkeit einer Hämodialyse bei der Behandlung einer Überdosierung mit Brexpiprazol vor, doch ist es unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist, da Brexpiprazol eine hohe Plasmaprotein­bindung aufweist.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code N05AX16

Wirkmechanismus

Brexpiprazol ist ein atypisches Antipsychotikum. Man geht davon aus, dass die Pharmakologie von Brexpiprazol auf der modulatorischen Aktivität auf die Serotonin- und Dopaminsysteme beruht und über eine Kombination einer partiell agonistischen Aktivität am 5-HT1A-Serotoninrezep­tor und

D2-Dopaminrezeptor und einer antagonistische Aktivität am 5-HT2A-Serotoninrezeptor vermittelt wird, mit ähnlich hohen Affinitäten an all diesen Rezeptoren (Ki: 0,1 nM bis 0,5 nM). Brexpiprazol weist auch eine antagonistische Aktivität an noradrenergen aiB/2c-Rezeptoren auf, wobei die Affinität im gleichen subnanomolaren Ki-Bereich liegt (Ki: 0,2 nM bis 0,6 nM).

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Auswirkungen der genetischen Variation auf das pharmakodynamische Ansprechen gegenüber Brexpiprazol wurden nicht untersucht.

Auswirkung auf QT

Die Auswirkungen von Brexpiprazol auf das QT-Intervall wurden bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung untersucht. Die Gesamtanalyse ergab, dass Brexpiprazol das QTc-Intervall nach therapeutischen und supratherapeu­tischen Dosen (4 mg/Tag, n = 62 bzw. 12 mg/Tag, n = 53) in keinem klinisch relevanten Ausmaß verlängerte. Eine Korrelation zwischen Brexpiprazolkon­zentrationen und QTc-Verlängerung war nicht zu beobachten.

Die Subgruppenanalysen der umfassenden QTc-Studie deuteten darauf hin, dass die QTc-Verlängerung bei Probandinnen ausgeprägter war als bei den Männern. In der Gruppe, die 4 mg Brexpiprazol/Tag erhielt, betrug die maximale placebobereinigte mittlere Änderung des QTcI-Intervalls im Vergleich zum Ausgangswert 6 Stunden nach Dosisgabe 5,2 ms (90 %-KI: 1,5, 8,9) bei Männern (n = 48) und 15,0 ms (90 %-KI: 7,7, 22,3) bei Frauen (n = 14). In der Gruppe, die 12 mg Brexpiprazol/Tag erhielt, betrug die maximale placebobereinigte mittlere Änderung des QTcI-Intervalls im Vergleich zum Ausgangswert 12 Stunden nach Dosisgabe 2,9 ms (90 %-KI: –1,2, 6,9) bei Männern (n = 40) und 24 Stunden nach Dosisgabe 10,4 ms (90 %-KI: 2,7, 18,2) bei Frauen (n = 13). Da weniger Frauen als Männer in die Studie aufgenommen worden waren, sind endgültige Schlussfolgerungen nicht möglich.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Brexpiprazol bei der Behandlung von Erwachsenen mit Schizophrenie wurde in zwei multinationalen und einer regionalen (Japan), 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten, klinischen Studie mit fixer Dosisgabe (Studien 1 bis 3), einer multinationalen, 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten und mit aktiver Referenz (Quetiapin) kontrollierten klinischen Studie mit flexibler Dosisgabe (Studie 4) sowie einer multinationalen, placebokontro­llierten, 52-wöchigen Erhaltungsstudie (Studie 5) untersucht. Es wurden 2.690 Patienten im Alter von 18 Jahren bis 65 Jahren in die Studien aufgenommen.

In den Studien 1, 2 und 3 erfolgte die Titration von Brexpiprazol wie in Abschnitt 4.2 beschrieben mit 1 mg über 4 Tage, anschließend mit 2 mg an den Tagen 5 bis 7. An Tag 8 wurde in einigen Behandlungsgruppen die Dosis auf 4 mg erhöht.

Kurzzeitstudien

In den drei Kurzzeitstudien mit fixer Dosisgabe (Studien 1, 2 und 3) wurden die Probanden randomisiert und erhielten 2 mg Brexpiprazol einmal täglich, 4 mg einmal täglich oder Placebo.

In Studie 4 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Brexpiprazol im flexiblen Dosisbereich von 2 mg/Tag bis 4 mg/Tag untersucht, während mit 400 mg bis 800 mg Quetiapin mit verlängerter Wirkstofffrei­setzung (extended release, XR) die Assay-Sensitivität beurteilt wurde. In den Kurzzeitstudien wurde der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt definiert als die mittlere Änderung in Woche 6 im Vergleich zum Ausgangswert beim PANSS-Gesamt-Score (Positive and Negative Syndrome Scale), anhand einer Liste mit mehreren Punkten, zusammengestellt aus fünf Faktoren zur Bewertung von positiven Symptomen, negativen Symptomen, Denkstörungen, unkontrollierter Feindseligkeit/Au­fregung und Angst/Depressionen.

Der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studien 1, 2 und 4 war die klinische ganzheitliche Beurteilung des Schweregrads (Clinical Global Impression of Severity , CGI-S) der Schizophrenie, einer aus sieben Punkten bestehenden Skala zur ärztlichen Bewertung des Schweregrads der Erkrankung. Die CGI-S wurde auch in den Studien 3 und 5 als sekundärer Endpunkt bestimmt.

Die Wirkungen von Brexpiprazol wurden ebenfalls anhand einer Reihe zuvor festgelegter sekundärer Endpunkte bewertet, den jeweiligen Aspekten der Symptome der Schizophrenie (PANSS Positiv-Subskala-Score, PANSS Negativ-Subskala-Score, PANSS Erregungskompo­nenten [PEC]-Score, PANSS Marder-Faktor positiv, negativ, Denkstörungen, unkontrollierte Feindseligkeit/Au­fregung und Angst/Depressionen) und einer Auswertung des Ansprechens (definiert als 30 %ige Verbesserung des PANSS-Gesamt-Scores im Vergleich zum Ausgangswert oder einem CGI-I-Score von 1 [sehr gute Verbesserung] oder 2 [gute Verbesserung]).

In Studie 1 konnte die Wirksamkeit sowohl von 2 mg Brexpiprazol/Tag als auch 4 mg Brexpiprazol/Tag gezeigt werden, in Studie 2 konnte dieses Ergebnis nur für 4 mg Brexpiprazol/Tag und in Studie 3 nur für 2 mg Brexpiprazol/Tag repliziert werden.

In Studie 4 mit flexibler Dosisgabe waren bei den Probanden in der mit Brexpiprazol behandelten Gruppe in Woche 6 zahlenmäßig größere Verbesserungen im PANSS-Gesamt-Score zu beobachten als bei Probanden in der Placebogruppe, obwohl der Unterschied in Woche 6 für die primäre Wirksamkeitsanalyse keine statistische Signifikanz erreichte (p = 0,0560, siehe Tabelle 2). In derselben Studie unterschied sich die aktive Referenz Quetiapin XR, hinzugefügt zur Beurteilung der Assay-Sensitivität, von Placebo.

Tabelle 2: Primäre Ergebnisse zur Wirksamkeit der 6-wöchigen Studien zu Schizophrenie

Studie	Behandlungsgruppe	n	Primärer Wirksamkeitspa­rameter: PANSS
			Mittlerer Ausgangswert (SD)	Mittlere Veränderung der Kleinstquadratm i ttelwerte gegenüber Ausgangswert (SE)	Differenz Kleinstquadrat mittelwerte a, b (95 %-KI)	p-Wert
1	Brexpiprazol (2 mg/Tag)	180	95,85 (13,75)	–20,73 (1,55)	–8,72 (-13,1, –4,37)	< 0,0001
	Brexpiprazol (4 mg/Tag)	178	94,70 (12,06)	–19,65 (1,54)	–7,64 (-12,0, –3,30)	0,0006
	Placebo	178	95,69 (11,46)	–12,01 (1,60)	—	—
2	Brexpiprazol (2 mg/Tag)	179	96,30 (12,91)	–16,61 (1,49)	–3,08 (-7,23, 1,07)	0,1448
	Brexpiprazol (4 mg/Tag)	181	94,99 (12,38)	–20,00 (1,48)	–6,47 (-10,6, –2,35)	0,0022
	Placebo	180	94,63 (12,84)	–13,53 (1,52)	—	—
3	Brexpiprazol (2 mg/Tag)	113	96,55 (19,20)	–14,95 (2,00)	–7,32 (-13,04, –1,59)	0,0124
	Brexpiprazol (4 mg/Tag)	109	96,39 (15,73)	–11,49 (2,10)	–3,86 (-9,71, 2,00)	0,1959
	Placebo	113	97,19 (19,27)	–7,63 (2,11)	—	—
4	Brexpiprazol (2 mg/Tag bis 4 mg/Tag)	150	97,82 (10,25)	–19,99 (1,51)	–4,1 (-8,2, 0,1)	0,0560
	Placebo	159	98,38 (10,30)	–15,93 (1,49)	—	—

SD

SE

Standardabweichung Standardfehler

LS Mittelwert Kleinstquadrat­mittelwerte.

KI Konfidenzintervall

* Behandlung ist Placebo gegenüber statistisch signifikant überlegen

a Unterschied (Brexpiprazol minus Placebo) der mittleren Veränderung der

Kleinstquadrat­mittelwerte zwischen Ausgangswert und Woche 6

b LS Mittelwert, 95 %-KI und p-Werte der einzelnen Studien wurden anhand einer MMRM

(Mixed effect Model Repeat Measurement )-Analyse folgendermaßen ermittelt: Fixe Wirkungen von Region, Behandlung, Besuch und Treatment-by-visit- Interaktion, mit Baseline und Baseline-by-visit -Interaktion als Kovarianten. Unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Matrix-Struktur wurde verwendet.

Die primäre statistische Analyse wurde mit Hilfe eines MMRM-Modells mit MAR (Missing At Random )-Imputation vorgenommen. Ergebnisse einer Sensitivitäts-Analyse, die auf Placebo basierende multiple Imputation (PMI) verwendete, stimmten mit der primären Analyse überein.

Die Ergebnisse für den (wichtigen) sekundären Endpunkt und weitere Endpunkte unterstützten den primären Endpunkt.

In Studie 1 wurde in Woche 6 eine statistisch signifikante größere Verbesserung des Scores auf der CGI-S-Skala, dem wichtigen sekundären Wirksamkeitspa­rameter, im Vergleich zu den Placebogruppen auch für 2 mg/Tag und 4 mg/Tag gezeigt. Aufgrund der Testhierarchie ist davon auszugehen, dass die sowohl für 2 mg/Tag als auch 4 mg/Tag gezeigten größeren Verbesserungen auf der CGI-S-Skala lediglich die Studien 2, 3 und 4 unterstützen (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Wichtige sekundäre Ergebnisse zur Wirksamkeit der 6-wöchigen Studien zu Schizophrenie

Studie	Behandlungsgruppe	n	Wichtige sekundäre Wirksamkeitspa­rameter: CGI-S
			Mittlerer Ausgangswert (SD)	Mittlere Veränderung der Kleinstquadrat mittelwerte gegenüber Ausgangswert (SE)	Differenz Kleinstquadra tmittelwertea (95 %-KI)	p-Wert
1	Brexpiprazol (2 mg/Tag)	181	4,90 (0,64)	—1,15 (0,08)	–0,33 (-0,56, –0,10)	0,0056
	Brexpiprazol (4 mg/Tag)	178	4,81 (0,64)	—1,20 (0,08)	–0,38 (-0,61, –0,15)	0,0012
	Placebo	181	4,84 (0,66)	—0,82 (0,09)	—	—
2	Brexpiprazol (2 mg/Tag)	180	4,96 (0,65)	–0,99 (0,09)	–0,19 (-0,42, 0,05)	0,1269
	Brexpiprazol (4 mg/Tag)	183	4,85 (0,64)	–1,19 (0,08)	–0,38 (-0,62, –0,15)	0,0015
	Placebo	181	4,87 (0,61)	–0,81 (0,09)	—	—
3	Brexpiprazol (2 mg/Tag)	113	4,80 (0,78)	–0,84 (0,11)	–0,35 (-0,67, –0,03)	0,0308
	Brexpiprazol (4 mg/Tag)	109	4,71 (0,75)	–0,64 (0,12)	–0,16 (-0,48, 0,17)	0,3461
	Placebo	113	4,73 (0,71)	–0,48 (0,12)	--	--
4	Brexpiprazol* (2 mg/Tag bis 4 mg/Tag)b	150	4,96 (0,59)	–1,21 (0,08)	–0,27 (-0,49, –0,06)	0,0142

Studie	Behandlungsgruppe	n	Wichtige sekundäre Wirksamkeitspa­rameter: CGI-S
			Mittlerer Ausgangswert (SD)	Mittlere Veränderung der Kleinstquadrat mittelwerte gegenüber Ausgangswert (SE)	Differenz Kleinstquadra tmittelwertea (95 %-KI)	p-Wert
	Placebo	159	4,94 (0,57)	–0,93 (0,08)	--	--

SD Standardabweichung

SE Standardfehler

LS Mittelwert Kleinstquadrat­mittelwerte

KI Konfidenzintervall

* Behandlung ist Placebo gegenüber statistisch signifikant überlegen

a Unterschied (Brexpiprazol minus Placebo) der mittleren Veränderung der

Kleinstquadrat­mittelwerte zwischen Ausgangswert und Woche 6

b Mittlere Dosis 3,5 mg/Tag

Ansprechverhalten in Wirksamkeitsstudie

In Studie 5, einer Langzeitstudie zur Beurteilung der Aufrechterhaltung der Wirkung von Brexpiprazol durch Bestimmung des verzögerten Zeitpunkts des nächsten Rezidivs der Schizophrenie, wurde der Zustand von Patienten mit Schizophrenie, die auf die Behandlung mit 1 mg bis 4 mg Brexpiprazol/Tag ansprachen, 12 Wochen bis 36 Wochen stabilisiert und diese anschließend doppelblind randomisiert, um die Behandlung entweder mit der stabilisierenden Dosis Brexpiprazol (n = 96) oder mit Placebo (n = 104) über 52 Wochen oder bis zum Rezidiv fortzusetzen.

In der Primäranalyse der Zeit bis zum nächsten Rezidiv zeigten die mit Brexpiprazol behandelten Patienten eine signifikant längere Zeit bis zum Rezidiv im Vergleich mit Patienten unter Placebo (p < 0,0001). In Woche 52 verringerte Brexpiprazol (13,5 %) das Risiko des nächsten Rezidivs um 71 % im Vergleich mit Placebo (38,5 %). Während der Stabilisationsphase verbesserte Brexpiprazol die klinische Symptomatik (beurteilt anhand PANSS, CGI-S und CGI-I [Analysis of Covariance -ANCOVA Last Observation Carried Forward – LOCF]) und Funktionsfähigkeit (beurteilt anhand der Erfassung des allgemeinen Funktionsniveaus, GAF [ANCOVA LOCF]). Diese Verbesserungen hielten bei mit Brexpiprazol behandelten Patienten während der 52-wöchigen, doppelblinden Erhaltungsphase an, während sich bei Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, eine Verschlechterung bei den PANSS-, CGI-S- und CGI-I- sowie den GAF-Scores zeigte (ANCOVA LOCF). Im Vergleich mit Placebo wurden unter Brexpiprazol die Symptomkontrolle und Funktionsfähigkeit aufrechterhalten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Brexpiprazol eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen ab 13 Jahren bis unter 18 Jahren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Brexpiprazol wird nach Gabe der Tablette resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentra­tionen nach Anwendung einer Einzeldosis innerhalb von 4,0 Stunden erreicht werden. Die absolute orale Bioverfügbarkeit der Tablettenformu­lierung beträgt 95,1 %. Die Steady-state -Konzentrationen von Brexpiprazol werden innerhalb von 10 Anwendungstagen bis 12 Anwendungstagen erreicht. Die Anwendung einer Tablette mit 4 mg Brexpiprazol mit einer normalen fettreichen Mahlzeit führte zu keiner signifikanten Beeinflussung der Cmax oder AUC von Brexpiprazol. Nach der Anwendung einzelner und mehrerer Tageseinzeldosen erhöht sich die Brexpiprazolex­position (Cmax und AUC) proportional zur angewendeten Dosis. In-vivo -Studien zeigen, dass Brexpiprazol weder ein Substrat noch ein Inhibitor von Efflux-Transportern wie dem Multidrug-Resistance-Protein (MDR) 1 (P-gp) und BCRP ist.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Brexpiprazol nach intravenöser Anwendung ist hoch (1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet. Brexpiprazol weist eine starke Plasmaprotein­bindung (mehr als 99 %) an Serumalbumin und das saure al-Glykoprotein auf, wobei seine Proteinbindung durch eine Nieren- oder Leberfunktion­sstörung nicht beeinträchtigt wird. Ergebnisse von In-vitro -Studien zeigen, dass die Proteinbindung von Brexpiprazol weder durch Warfarin, Diazepam noch Digitoxin beeinträchtig­t wird.

Biotransformation

In-vitro -Studien zur Metabolisierung von Brexpiprazol unter Verwendung von rekombinantem humanen Cytochrom P450 zeigten, dass die Metabolisierung hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt und zur Bildung von oxidativen Metaboliten führt. In-vitro -Daten zu Brexpiprazol zeigten eine geringe oder keine Hemmung anderer CYP450-Isoenzyme. Die Metabolisierung von Brexpiprazol in vivo erfolgt hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6, was die Bildung von oxidativen Metaboliten zur Folge hat, wobei im Plasma lediglich ein Metabolit, DM-3411, mit einer Exposition von mehr als 10 % vorzufinden ist.

Im Steady-state stellt DM-3411 im Plasma 23,1 % bis 47,7 % der Brexpiprazolex­position (AUC) dar. Es ist zu beachten, dass präklinische In-vivo -Studien gezeigt haben, dass bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen von Brexpiprazol die Konzentrationen von DM-3411 im Gehirn unterhalb der Nachweisgrenze lagen. Daher wird davon ausgegangen, dass DM-3411 nicht zu den therapeutischen Wirkungen von Brexpiprazol beiträgt.

Elimination

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Brexpiprazol wurden ungefähr 24,6 % der gegebenen Radioaktivität im Urin und annähernd 46 % in den Fäzes gefunden. Weniger als 1 % Brexpiprazol wurde unverändert im Urin ausgeschieden und ungefähr 14 % der oralen Dosis wurden unverändert in den Fäzes gefunden. Die scheinbare orale Clearance einer Tablette Brexpiprazol nach einmaliger täglicher Anwendung beträgt 19,8 (± 11,4) ml/h/kg. Nach mehrfacher einmal täglicher Anwendung von Brexpiprazol liegt die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Brexpiprazol bei 91,4 Stunden und die seines Hauptmetaboliten DM-3411 bei 85,7 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Brexpiprazol ist nach der Gabe einer Einzeldosis (0,2 mg bis 8 mg) und Mehrfachgabe (0,5 mg bis 4 mg) bei einmal täglicher Anwendung dosisproportional und zeitinvariant.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Alter

Nach einmaliger Anwendung von Brexpiprazol (2 mg) zeigte sich bei älteren Probanden (älter als 65 Jahre) eine ähnliche systemische Exposition von Brexpiprazol (Cmax und AUC) wie bei erwachsenen Probanden (18 Jahre bis 45 Jahre; siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Geschlecht

Bei der populationsphar­makokinetischen Analyse wurde das Geschlecht als statistisch signifikante Kovariante identifiziert. Es wurde geschätzt, dass die Brexpiprazol-Exposition (AUC) bei Frauen 25 % höher liegt als bei Männern (siehe Abschnitt 4.8).

Ethnische Zugehörigkeit

Obwohl keine besondere pharmakokinetische Studie durchgeführt wurde, ergab die populationsphar­makokinetische Analyse keinen Hinweis auf klinisch signifikante ethnisch bedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von Brexpiprazol.

CYP2D6-Genotyp

Die populationsphar­makokinetische Analyse zeigt, dass langsame CYP2D6-Metabolisierer eine um 47 % höhere Exposition gegenüber Brexpiprazol im Vergleich zu schnellen Metabolisierern aufweisen (siehe Abschnitt 4.2).

Rauchen

Laut In-vitro -Studien mit humanen Leberzellen ist Brexpiprazol kein Substrat von CYP1A2, weshalb das Rauchen keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Brexpiprazol haben sollte.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Probanden (n = 10) mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CLcr < 30 ml/min) erhöhte sich die AUC von oral verabreichtem Brexpiprazol (3 mg Einzeldosis) im Vergleich mit entsprechenden gesunden Probanden um 68 %, während die Cmax unverändert blieb. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance CLcr < 60 ml/min) ist die empfohlene Höchstdosis auf 3 mg einmal täglich zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei Probanden (n = 22) mit Leberfunktion­sstörung verschiedener Schweregrade (Child-Pugh-Klassen A, B und C) erhöhte sich die AUC von oral verabreichtem Brexpiprazol (2 mg Einzeldosis) im Vergleich mit entsprechenden gesunden Probanden um 24 % bei leichter Leberfunktion­sstörung und um 60 % bei mittelschwerer Leberfunktion­sstörung, während bei einer schweren Leberfunktion­sstörung keine Veränderung auftrat. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) ist die empfohlene Höchstdosis auf 3 mg einmal täglich zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexpiprazol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden Wirkungen beobachtet, die überwiegend auf die übermäßige pharmakologische Aktivität von Brexpiprazol zurückzuführen waren. Sicherheitsmargen anhand der AUC0–24 h konnten bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 4 mg/Tag weder bei weiblichen noch männlichen Ratten und Affen abgeleitet werden.

Kardiovaskuläre Toxizität

In einer Studie zur Sicherheitsphar­makologie mit wachen männlichen Hunden, in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit männlichen und weiblichen Affen und in einer Toxizitätsstudie mit juvenilen männlichen und weiblichen Hunden senkte Brexpiprazol nach oraler Verabreichung den Blutdruck und verlängerte das QT-Intervall. Die blutdrucksenkende Wirkung von Brexpiprazol wird der zu erwartenden Blockade der al-Adrenozeptoren in den peripheren Blutgefäßen zugeschrieben.

Genotoxizität, Kanzerogenität

Brexpiprazol zeigte bei klinisch relevanten Expositionen weder in In-vitro – noch in In-vivo -Studien ein genotoxisches Potenzial. In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstu­die mit männlichen und weiblichen Ratten bzw. männlichen Mäusen kam es unter oral verabreichtem Brexpiprazol bei Expositionen vom bis zu 4,4-Fachen bzw. 3,1-Fachen der MRHD zu keiner erhöhten Inzidenz von Tumoren. Bei weiblichen Mäusen wurde bei ähnlichen oder niedrigeren klinisch relevanten Expositionen eine erhöhte Inzidenz von Adenokarzinomen der Brust und adenosquamösen Karzinomen sowie

Hypophysenadenomen (pars distalis ) festgestellt: diese durch Prolaktin vermittelten endokrinen Tumoren wurden auch bei Nagern beobachtet, die mit anderen Antipsychotika behandelt wurden, und ihre klinische Relevanz ist nicht bekannt.

Reproduktionsto­xizität

Nach oraler Verabreichung beeinträchtigte Brexpiprazol nicht die männliche Fertilität bei Ratten, verlängerte jedoch die Zwischenbrunst, und verringerte die Fertilität bei weiblichen Ratten bei ähnlichen oder niedrigeren Expositionen als solchen, die klinisch bei MRHD erreicht wurden. Ein signifikanter Anstieg von Abgängen vor der Implantation wurde beobachtet, wenn die klinische Exposition über dem 4,1-Fachen lag, wie sie bei MRHD erreicht wird. In Toxizitätsstudien zur embryo-fetalen Entwicklung zeigte Brexpiprazol nach oraler Gabe keine teratogene Wirkung bei Ratten bei Expositionen (beruhen auf Daten bei nicht schwangeren Ratten), wie sie klinisch bei MRHD erreicht werden. Bei Kaninchen wurden bei 3 Feten aus 2 Würfen Fehlbildungen der Wirbelsäule beobachtet, die bei maternal toxischen oralen Brexpiprazoldosen auftraten, die zu einer Exposition führten, die etwa dem 16,5-Fachen der klinischen Exposition bei MRHD entsprach.

In einer Toxizitätsstudie zur prä-/postnatalen Entwicklung führte oral verabreichtes Brexpiprazol in maternal toxischen Dosen bei Ratten bei deren Nachwuchs zu einer Verzögerung beim Wachstum und der körperlichen Entwicklung sowie einer Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit.

Nach oraler Verabreichung wurde bei schwangeren Ratten der Übergang von Brexpiprazol in den Fetus und die Milch bei Konzentrationen nachgewiesen, die normalerweise mit Spiegeln im mütterlichen Blut vergleichbar sind.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt ( Environmental risk assessment [E­RA])

In der Umwelt ist Brexpiprazol sehr persistent und sehr bioakkumulierend (vPvB), jedoch nicht toxisch. Eine mögliche Anreicherung von Brexpiprazol in der Nahrungskette von Ökosystemen kann ein Risiko darstellen (siehe Abschnitt 6.6).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5,0–16,0 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen)

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] Gereinigtes Wasser

Tablettenüberzug

Hypromellose Talkum Titandioxid

RXULTI0,25 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O E 172

Eisen(III)-oxid E 172

Eisen(II,III)-oxid E 172

RXULTI0,5 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O E 172

Eisen(III)-oxid E 172

RXULTI 1 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O E 172

RXULTI 2 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O E 172

Eisen(II,III)-oxid E 172

RXULTI 3 mg Filmtabletten

Eisen(III)-oxid E 172

Eisen(II,III)-oxid E 172

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

RXULTI 0,25 mg und 0,5 mg Filmtabletten

28 Filmtabletten in Aluminium/PVC-Blisterpackungen.

RXULTI 1 mg Filmtabletten

10, 28 oder 56 Filmtabletten in Aluminium/PVC-Blisterpackungen.

RXULTI 2 mg, 3 mg und 4 mg Filmtabletten

28 oder 56 Filmtabletten in Aluminium/PVC-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6. 6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT, Amsterdam

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

RXULTI 0,25 mg Filmtabletten EU/1/18/1294/001 (28 Filmtabletten)

RXULTI 0,5 mg Filmtabletten EU/1/18/1294/002 (28 Filmtabletten)

RXULTI 1 mg Filmtabletten

EU/1/18/1294/003 (10 Filmtabletten)

EU/1/18/1294/004 (28 Filmtabletten)

EU/1/18/1294/008 (56 Filmtabletten)

RXULTI 2 mg Filmtabletten

EU/1/18/1294/005 (28 Filmtabletten)

EU/1/18/1294/009 (56 Filmtabletten)

RXULTI 3 mg Filmtabletten

EU/1/18/1294/006 (28 Filmtabletten)

EU/1/18/1294/010 (56 Filmtabletten)

RXULTI 4 mg Filmtabletten

EU/1/18/1294/007 (28 Filmtabletten)

EU/1/18/1294/011 (56 Filmtabletten)

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juli 2018