Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Seffalair Spiromax
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Seffalair Spiromax 12,75 Mikrogramm/100 Mikrogramm Pulver zur Inhalation
Seffalair Spiromax 12,75 Mikrogramm/202 Mikrogramm Pulver zur Inhalation
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede abgegebene Dosis (die über das Mundstück abgegebene Dosis) enthält 12,75 Mikrogramm Salmeterol als Salmeterolxinafoat) und 100 oder 200 Mikrogramm Fluticason-17-propionat.
Jede abgemessene Dosis enthält 14 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 113 oder
232 Mikrogramm Fluticason-17-propionat.
Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung :
Jede abgegebene Dosis enthält ca. 5,4 Milligramm Lactose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Pulver zur Inhalation.
Weißes Pulver.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Seffalair Spiromax wird angewendet zur regelmäßigen Behandlung von Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, deren Erkrankung mit inhalativen Kortikosteroiden und einer Bedarfstherapie mit kurzwirksamen ß2-Agonisten nicht ausreichend kontrolliert ist.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Die Patienten sind anzuweisen, Seffalair Spiromax täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.
Wenn Symptome im Dosierungsintervall auftreten, sollte zur sofortigen Linderung ein kurzwirksamer ß2—Agonist angewendet werden.
Bei der Wahl der Anfangs-Dosisstärke von Seffalair Spiromax (mittlere inhalative Kortikosteroid[ICS]-Dosis von 12,75/100 Mikrogramm oder hohe ICS-Dosis von 12,75/202 Mikrogramm) ist der Schweregrad der Erkrankung, die vorherige Asthma-Therapie einschließlich ICS-Dosen sowie die derzeitige Kontrolle der Asthmasymptome in Betracht zu ziehen.
Die Patienten sollten sich regelmäßig erneut vom Arzt untersuchen lassen, so dass die Stärke von Salmeterol/Fluticasonpropionat, die sie erhalten, optimal bleibt und nur nach ärztlichem Rat geändert wird. Die Dosis sollte auf die niedrigste Dosis titriert werden, mit der eine wirksame Kontrolle der Symptome aufrechterhalten werden kann.
Hinweis: Die abgegebene Dosis von Seffalair Spiromax unterscheidet sich von anderen Salmeterol/Fluticason-haltigen Arzneimitteln auf dem Markt. Die verschiedenen Dosisstärken (mittlere/hohe Fluticason-Dosen) verschiedener Arzneimittel stimmen nicht unbedingt überein, daher sind die Arzneimittel nicht auf Basis übereinstimmender Dosisstärken austauschbar.
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren.
Zweimal täglich eine Inhalation mit 12,75 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm Fluticasonpropionat.
oder
Zweimal täglich eine Inhalation mit 12,75 Mikrogramm Salmeterol und 202 Mikrogramm Fluticasonpropionat.
Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, sollte die Behandlung überprüft und abgewogen werden, ob auf Salmeterol/Fluticasonpropionat mit einer geringeren Dosis des inhalativen Kortikosteroids und schließlich auf die Inhalation mit einem Kortikosteroid allein reduziert werden kann. Es ist es wichtig, die Patienten bei einer schrittweisen Reduktion der Behandlung regelmäßig zu untersuchen.
Wenn bei einem Patienten eine Dosierung außerhalb des empfohlenen Therapieschemas erforderlich ist, sollten geeignete Dosen eine ß2-Agonisten und/oder inhalativen Kortikosteroids verordnet werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eingeschränkte Leberfunktion
Zur Anwendung von Seffalair Spiromax bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Patienten ab 12 Jahren ist mit der Dosierung bei Erwachsenen identisch. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Seffalair Spiromax bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zur Inhalation.
Das Gerät ist ein atmungsbetätigter, durch inspiratorische Strömung angetriebener Inhalator, was bedeutet, dass die Wirkstoffe in die Atemwege abgegeben werden, wenn der Patient durch das Mundstück einatmet.
Erforderliche Schulung
Dieses Arzneimittel muss korrekt angewendet werden, um eine wirksame Behandlung zu erzielen. Daher sind die Patienten anzuweisen, die Packungsbeilage aufmerksam durchzulesen und die dort beschriebenen Hinweise für die Anwendung sorgfältig zu befolgen. Der verordnende Arzt sollte alle Patienten in der Anwendung dieses Arzneimittels schulen. Dadurch wird sichergestellt, dass die Patienten die sachgemäße Anwendung des Inhalators kennen und verstehen, dass sie bei der Inhalation kräftig einatmen müssen, um die erforderliche Dosis zu erhalten. Es ist wichtig, kräftig einzuatmen, um eine optimale Dosisabgabe sicherzustellen.
Die Anwendung dieses Arzneimittels folgt 3 einfachen Schritten: öffnen, atmen und schließen, wie unten beschrieben.
Öffnen: Halten Sie das Gerät mit der Mundstückkappe nach unten und öffnen Sie die Mundstückkappe, indem Sie sie nach unten klappen, bis sie vollständig geöffnet ist, was durch 1 hörbares Klickgeräusch angezeigt wird.
Atmen: Atmen Sie vollständig aus. Atmen Sie nicht durch den Inhalator aus. Nehmen Sie das Mundstück in den Mund und umschließen Sie es fest mit den Lippen. Atmen Sie dann kräftig und tief durch das Mundstück ein. Nehmen Sie das Gerät aus dem Mund und halten Sie den Atem 10 Sekunden lang an oder so lange, wie es noch angenehm ist.
Schließen: Atmen Sie sanft aus und schließen Sie die Mundstückkappe.
Die Patienten dürfen die Lufteinlässe zu keiner Zeit verdecken und nicht durch das Gerät ausatmen, wenn sie sich auf den Schritt „Atmen“ vorbereiten. Die Patienten müssen den Inhalator vor der Anwendung nicht schütteln.
Die Patienten sollten außerdem darauf hingewiesen werden, nach dem Inhalieren ihren Mund mit Wasser auszuspülen und dann das Wasser auszuspucken und/oder ihre Zähne zu putzen (siehe Abschnitt 4.4).
Aufgrund des sonstigen Bestandteils Lactose können die Patienten beider Anwendung dieses Arzneimittels einen Geschmack bemerken.
Die Patienten sind anzuweisen, ihren Inhalator immer trocken und sauber zu halten, indem sie das Mundstück bei Bedarf sanft mit einem trockenen Stoff- oder Papiertuch abwischen.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Verschlechterung der Erkrankung
Salmeterol/Fluticasonpropionat darf nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen eingesetzt werden, für die ein schnell und kurz wirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Bedarfsinhalator für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalls jederzeit bei sich zu haben.
Eine Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat sollte nicht während einer Exazerbation oder bei sich signifikant bzw. akut verschlimmerndem Asthma begonnen werden.
Während der Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat können schwerwiegende asthmabedingte Nebenwirkungen und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn die Asthmasymptome unkontrolliert bleiben oder sich nach Beginn der Therapie mit Salmeterol/Fluticasonpropionat verschlechtern.
Eine vermehrte Anwendung von Notfallmedikation (kurzwirksamen Bronchodilatatoren) oder ein vermindertes Ansprechen auf die Notfallmedikation weisen auf eine Verschlechterung der Asthmakontrolle hin. Die Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.
Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung der Asthmakontrolle ist potenziell lebensbedrohend und der Patient sollte sich umgehend einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Eine Erhöhung der Dosis des inhalativen Kortikosteroids sollte erwogen werden.
Abbruch der Therapie
Die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat sollte bei Asthmapatienten aufgrund des Risikos einer Exazerbation nicht plötzlich abgebrochen werden. Die Therapie sollte unter ärztlicher Kontrolle schrittweise reduziert werden.
Begleiterkrankungen
Bei Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat bei Patienten mit aktiver oder latenter Lungentuberkulose und Pilz-, Virus- oder anderen Atemwegsinfektionen ist Vorsicht geboten. Bei Bedarf ist unverzüglich eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Kardiovaskuläre Wirkungen
Hohe therapeutische Dosen von Salmeterol/Fluticasonpropionat können in seltenen Fällen Herzrhythmusstörungen wie supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern sowie einen leichten vorübergehenden Abfall des Serumkaliumspiegels verursachen. Salmeterol/Fluticasonpropionat sollte bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen oder Herzrhythmusstörungen sowie bei Patienten mit Thyreotoxikose mit Vorsicht angewendet werden.
Hypokaliämie und Hyperglykämie
Beta-adrenerge Agonisten können – möglicherweise durch intrazelluläres Shunting – bei manchen Patienten eine erhebliche Hypokaliämie auslösen, die zu unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen führen kann. Der Abfall des Serumkaliumspiegels ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Supplementation. Klinisch relevante Veränderungen im Serumkalium wurden in seltenen Fällen in klinischen Studien mit Salmeterol/Fluticasonpropionat in empfohlenen Dosen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). In seltenen Fällen wurde von einem Anstieg des Blutzuckerspiegels berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Verordnung des Arzneimittels an Patienten mit anamnestisch bekanntem Diabetes mellitus berücksichtigt werden.
Salmeterol/Fluticasonpropionat sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus, nicht eingestellter Hypokaliämie oder Patienten mit Neigung zu niedrigen Serumkaliumspiegeln mit Vorsicht angewendet werden.
Paradoxer Bronchospasmus
Nach der Anwendung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und der Kurzatmigkeit auftreten, die auch lebensbedrohend sein können (siehe Abschnitt 4.8) Dies ist unverzüglich mit einem kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatator zu behandeln.
Salmeterol/Fluticasonpropionat ist unverzüglich abzusetzen, der Patient muss untersucht werden und bei Bedarf ist eine alternative Behandlung einzuleiten.
ß 2 -Adrenozeptor-Agonisten
Es ist über pharmakologische Wirkungen einer Behandlung mit einem ß2-Agonisten wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen berichtet worden. Diese sind aber meist vorübergehend und werden bei regelmäßiger Behandlung geringer.
Systemische Wirkungen
Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verordnet wird. Das Auftreten dieser Wirkungen ist jedoch viel unwahrscheinlicher als unter oralen Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungen sind Cushing-Syndrom, cushingoides Gesicht, Nebennierensuppression, verminderte Knochendichte, Katarakt und Glaukom und seltener eine Reihe von psychologischen und verhaltensbezogenen Wirkungen wie psychomotorische Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) (Informationen zu den systemischen Wirkungen inhalativer Kortikosteroide bei Kindern und Jugendlichen siehe weiter unten, Unterabschnitt „Kinder und Jugendliche“). Deshalb ist es wichtig, den
Patienten regelmäßig zu untersuchen und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine wirksame Asthmakontrolle aufrechterhalten werden kann.
Sehstörungen
Bei Anwendung von systemischen und topischen Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn sich ein Patient mit Symptomen wie Verschwommensehen oder anderen Sehstörungen vorstellt, sollte die Überweisung an einen Ophthalmologen zur Beurteilung möglicher Ursachen erwogen werden. Dazu zählen Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie Chorioretinopathia centralis serosa (CCS), die nach Anwendung systemischer und topischer Kortikosteroide beschrieben worden sind.
Nebennierenfunktion
Die längerfristige Behandlung von Patienten mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide kann zu einer Nebennierensuppression und einer akuten Nebennierenkrise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierensuppression und akuter Nebennierenkrise wurden auch bei Dosen von Fluticasonpropionat zwischen 500 Mikrogramm und weniger als 1 000 Mikrogramm beschrieben. Zu den Faktoren, die eine akute Nebennierenkrise auslösen können, zählen Traumata, Operationen, Infektionen oder eine schnelle Dosisreduktion. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch und können Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübung, Hypoglykämie und Krampfanfälle umfassen. In Stressphasen oder bei elektiven Operationen sollte eine zusätzliche Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.
Der Nutzen einer Therapie mit inhalativem Fluticasonpropionat sollte den Bedarf an oralen Steroiden senken. Jedoch kann bei Patienten, die von oralen Steroiden umgestellt werden, über einen längeren Zeitraum das Risiko einer eingeschränkten Nebennierenreserve bestehen bleiben. Diese Patienten sollten daher mit besonderer Vorsicht behandelt und die Funktion der Nebennierenrinde regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten, die in der Vergangenheit hohe Dosen an Kortikosteroiden als Notfallmedikation benötigten, kann ebenfalls ein Risiko bestehen. Bei Notfällen und in elektiven Situationen, die vermutlich Stress verursachen, muss stets die Möglichkeit einer zurückbleibenden Funktionsstörung berücksichtigt sowie eine angemessene Behandlung mit Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Je nach Ausmaß der Nebennierenfunktionsstörung kann vor elektiven Maßnahmen der Rat eines Facharztes erforderlich sein.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erheblich erhöhen. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen. Bei der Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren besteht ebenfalls ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.5).
Bei gleichzeitiger Anwendung von systemischem Ketoconazol wird die systemische Exposition gegenüber Salmeterol signifikant erhöht. Dies kann zu einer erhöhten Inzidenz systemischer Nebenwirkungen (z. B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen) führen. Eine gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren sollte daher vermieden werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Salmeterol-Behandlung (siehe Abschnitt 4.5).
Kinder und Jugendliche
Dieses Arzneimittel ist zur Anwendung bei Jugendlichen ab 12 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.2). Es ist jedoch zu beachten, dass bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren, die hohe Dosen von Fluticasonpropionat (in der Regel >1 000 Mikrogramm/Tag) anwenden, ein besonderes Risiko bestehen könnte. Insbesondere bei längerfristig verordneten hohen Dosen können systemische Wirkungen auftreten. Mögliche systemische Wirkungen sind Cushing-Syndrom, cushingoides Gesicht, Nebennierensuppression, akute Nebennierenkrise, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen und seltener eine Reihe von psychologischen und verhaltensbezogenen Wirkungen wie psychomotorische Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression. Es sollte erwogen werden, das Kind oder den Jugendlichen an einen Facharzt für pädiatrische Pneumologie zu überweisen. Es wird empfohlen, regelmäßig die Körpergröße von Kindern zu überwachen, die längerfristig inhalative Kortikosteroide erhalten. Das inhalative Kortikosteroid ist stets auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine wirksame Asthmakontrolle aufrechterhalten werden kann.
Infektionen der Mundhöhle
Aufgrund des Fluticasonpropionat-Anteils können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidose (Soor) im Mund- und Rachenraum und selten in der Speiseröhre auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Sowohl die Heiserkeit als auch das Auftreten einer Candidose können gelindert werden, indem nach der Anwendung des Arzneimittels der Mund mit Wasser ausgespült und dann das Wasser ausgespuckt wird und/oder die Zähne geputzt werden Eine symptomatische Candidose im Mund- und Rachenraum kann mit einem topischen Antimykotikum behandelt werden. Die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat sollte währenddessen fortgesetzt werden.
Lactosegehalt
Dieses Arzneimittel enthält Lactose (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Der sonstige Bestandteil Lactose kann geringe Mengen von Milcheiweißen enthalten, die bei Personen mit starker Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Milcheiweiß allergische Reaktionen hervorrufen können.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Betablockern
Betablocker können die Wirkung von Salmeterol abschwächen oder antagonisieren. Die Anwendung sowohl von nicht-selektiven als auch selektiven Betablockern sollte vermieden werden, solange es nicht zwingende Gründe dafür gibt. Eine Therapie mit einem ß2-Agonisten kann eine potenziell schwerwiegende Hypokaliämie zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.4). Besondere Vorsicht ist bei akutem schwerem Asthma geboten, da diese Wirkung bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt sein kann.
Salmeterol
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (einmal täglich 400 mg oral) und Salmeterol (zweimal täglich 50 Mikrogramm zur Inhalation) bei 15 gesunden Probanden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Anstieg der Plasmaexposition gegenüber Salmeterol (1,4-facher Anstieg der Cmax und 15-facher Anstieg der AUC). Dies könnte im Vergleich zu Salmeterol oder Ketoconazol als Monotherapie eine Zunahme der Inzidenz anderer systemischer Wirkungen einer Salmeterol-Behandlung (z. B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen) nach sich ziehen (siehe Abschnitt 4.4).
Eine klinisch relevante Wirkung auf Blutdruck, Herzfrequenz, Glukose- und Kaliumspiegel im Blut wurde nicht beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung mit Ketoconazol führte nicht zu einem Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Salmeterol oder zu einer stärkeren Kumulation von Salmeterol nach wiederholter Dosisgabe.
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko systemischer Wirkungen der Salmeterol-Behandlung nicht überwiegt. Das Risiko einer Wechselwirkung mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir) ist wahrscheinlich ähnlich.
Mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (dreimal täglich 500 mg oral) und Salmeterol (zweimal täglich 50 Mikrogramm zur Inhalation) bei 15 gesunden Probanden über 6 Tage führte zu einem geringen, statistisch aber nicht signifikanten Anstieg der Exposition gegenüber Salmeterol (1,4-facher Anstieg der Cmax und 1,2-facher Anstieg der AUC). Die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden.
Fluticasonpropionat
Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund eines ausgeprägten First-PassMetabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch das P450-Cytochrom 3A4 in Darm und Leber niedrige Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat erreicht. Daher sind durch Fluticasonpropionat vermittelte klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
In einer Wechselwirkungsstudie mit intranasal angewendetem Fluticasonpropionat an gesunden Probanden erhöhten 100 mg Ritonavir (ein sehr starker Inhibitor des P450-Cytochroms 3A4) zweimal täglich die Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat um einen Faktor von mehreren Hundert, mit der Folge deutlich reduzierter Kortisolspiegel im Serum. Für die inhalative Anwendung von Fluticasonpropionat liegen keine entsprechende Daten vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat zu erwarten. Es wurden Fälle von Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression beschrieben. Die Kombination sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko systemischer GlukokortikoidNebenwirkungen nicht überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).
In einer kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte der geringfügig schwächere CYP3A-Inhibitor Ketoconazol die Exposition gegenüber Fluticasonpropionat nach einer einzelnen Inhalation um 150%. Dies führte im Vergleich zu Fluticasonpropionat allein zu einer stärkeren Abnahme der Kortisolspiegel im Plasma. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol und mittelstarken CYP3A-Inhibitoren wie Erythromycin ist ebenfalls ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Fluticasonpropionat und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Deshalb ist Vorsicht geboten, und eine Langzeitbehandlung mit diesen Arzneimitteln sollte wenn möglich vermieden werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Arzneimittel ist ein Anstieg des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Diese Kombination sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen nicht überwiegt. In solchen Fällen sind die Patienten auf systemische Kortikosteroid-Wirkungen zu überwachen.
Wechselwirkung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren
Fluticasonpropionat und Salmeterol sind schlechte Substrate für P-Glykoprotein (P-Gp). In in-vitro -Studien zeigte Fluticason kein Potenzial für eine P-Gp-Hemmung. Zur möglichen P-Gp-Hemmung durch Salmeterol liegen keine Daten vor. Es wurden keine klinischen Pharmakologie-Studien mit einem spezifischen P-Gp-Inhibitor und Fluticasonpropionat/Salmeterol durchgeführt.
Sympathomimetika
Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (allein oder als Teil eines Kombinationspräparats) kann eine potenziell additive Wirkung haben.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300–1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Salmeterol und
Fluticasonpropionat hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach Anwendung von ß2-Adrenorezeptor-Agonisten und Glukokortikosteroiden gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Dieses Arzneimittel sollte nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticasonpropionat / Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Studien haben gezeigt, dass Salmeterol und Fluticasonpropionat und ihre Metaboliten in die Milch laktierender Ratten übergehen.
Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden jedoch keine Auswirkungen von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Da dieses Arzneimittel Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, sind Nebenwirkungen zu erwarten, die hinsichtlich Art und Schweregrad dem jeweiligen Wirkstoff entsprechen. Nach gleichzeitiger Anwendung der beiden Wirkstoffe wurde keine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen beobachtet.
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis (6,3%), Kopfschmerzen (4,4%), Husten (3,7%) und orale Candidose (3,4%).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nachfolgend sind mit Fluticasonpropionat und Salmeterol assoziierte Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1 000, <1/100), selten (>1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Angaben sind aus Daten klinischer Studien abgeleitet.
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Orale Candidosea | Häufig1 |
| Influenza | Häufig | |
| Nasopharyngitis | Häufig | |
| Rhinitis | Häufig | |
| Sinusitis | Häufig | |
| Pharyngitis | Gelegentlich | |
| Atemwegsinfektion | Gelegentlich | |
| Candidose des Ösophagus | Selten |
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Endokrine Erkrankungen | Cushing-Syndrom, cushingoides Gesicht, Nebennierensuppression und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen | Selten1 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie | Häufig2 |
| Hyperglykämie | Gelegentlich | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Angst | Gelegentlich |
| Schlaflosigkeit | Gelegentlich | |
| Verhaltensänderungen einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit, insbesondere bei Kindern | Gelegentlich | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Häufig |
| Schwindelgefühl | Häufig | |
| Tremor | Gelegentlich | |
| Augenerkrankungen | Katarakt | Gelegentlich |
| Glaukom | Selten1 | |
| Verschwommensehen | Nicht bekannt1 | |
| Herzerkrankungen | Palpitationen | Gelegentlich 1 |
| Tachykardie | Gelegentlich | |
| Vorhofflimmern | Gelegentlich | |
| Herzrhythmusstörungen (einschließlich supraventrikulärer Tachykardie und Extrasystolen) | Selten | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten | Häufig |
| Rachenreizung | Häufig | |
| Heiserkeit/Dysphonie | Häufig | |
| Schmerzen im Oropharynx | Häufig | |
| Allergische Rhinitis | Gelegentlich | |
| Nasenverstopfung | Gelegentlich | |
| Paradoxer Bronchospasmus | Selten1 | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Schmerzen im Oberbauch | Gelegentlich |
| Dyspepsie | Gelegentlich | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Kontaktdermatitis | Gelegentlich |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Rückenschmerzen | Häufig |
| Myalgie | Häufig | |
| Schmerzen in einer Extremität | Gelegentlich | |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Risswunde | Gelegentlich |
a. Beinhaltet orale Candidose, orale Pilzinfektion, oropharyngeale Candidose und Pilzinfektion des Mund-Rachenraumes
1. Siehe Abschnitt 4.4
2. Siehe Abschnitt 4.5
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Spezifische Wirkungen einer Behandlung mit ß 2 -Agonisten
Es ist über pharmakologische Wirkungen einer Behandlung mit ß2-Agonisten wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen berichtet worden.
Paradoxer Bronchospasmus
Nach der Anwendung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und Kurzatmigkeit auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Wirkungen einer Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden
Aufgrund des Fluticasonpropionat-Anteils können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidose (Soor) im Mund- und Rachenraum sowie selten im Ösophagus auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Seffalair Spiromax bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.
Inhalative Kortikosteroide einschließlich Fluticasonpropionat, eines Bestandteils von Seffalair Spiromax, können bei Jugendlichen die Wachstumsgeschwindigkeit verlangsamen (siehe Abschnitt 4.4
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Aus klinischen Studien liegen keine Daten zur Überdosierung mit Seffalair Spiromax vor. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den beiden Wirkstoffen aufgeführt:
Salmeterol
Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindelgefühl, ein Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Therapie mit Salmeterol/Fluticasonpropionat aufgrund einer Überdosierung des ß2-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung einer geeigneten Steroid-Ersatztherapie erwogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, weshalb die Kaliumspiegel im Serum überwacht werden sollten. Eine Kaliumsubstitution sollte erwogen werden.
Fluticasonpropionat
Akute Überdosierung
Die akute Inhalation von Fluticasonpropionat in höheren als den empfohlenen Dosen kann zu einer vorübergehenden Suppression der Nebennierenfunktion führen. Dies erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenfunktion innerhalb weniger Tage wieder hergestellt ist, wie durch Messungen der Kortisolspiegel im Plasma belegt wurde.
Chronische Überdosierung
Die Nebennierenreserve sollte überwacht werden. Möglicherweise ist eine Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid notwendig. Nach der Stabilisierung sollte die Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in der empfohlenen Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 Nebennierenfunktion).
Wenn sowohl eine akute als auch eine chronische Überdosierung mit Fluticasonpropionat vorliegt, sollte die Therapie mit Salmeterol/Fluticasonpropionat in einer zur Kontrolle der Symptome geeigneten Dosierung fortgeführt werden.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Corticosteroiden oder anderen Mitteln, exkl. Anticholinergika, ATC-Code: R03AK06
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Seffalair Spiromax enthält Salmeterol und Fluticason-17-propionat, die unterschiedliche Wirkmechanismen haben.
Im Folgenden werden die jeweiligen Wirkmechanismen der beiden Wirkstoffe erläutert.
Salmeterol ist ein selektiver langwirksamer (12 Stunden) ß2-Adrenozeptor-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exo-Stelle des Rezeptors bindet.
Fluticasonpropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosen eine Glukokortikoid-artige entzündungshemmende Wirkung in der Lunge.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Asthma-Studien mit Seffalair Spiromax
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Seffalair Spiromax wurde an 3004 Asthma-Patienten beurteilt. Das Entwicklungsprogramm beinhaltete 2 konfirmatorische Studien mit 12-wöchiger Dauer, eine 26-wöchige Sicherheitsstudie und 3 Dosisfindungsstudien. Die Wirksamkeit von Seffalair Spiromax basiert vorwiegend auf den im Folgenden beschriebenen konfirmatorischen Studien.
Sechs Dosen Fluticasonpropionat von 16 Mikrogramm bis 434 Mikrogramm (angegeben als abgemessene Dosen), verabreicht zweimal täglich über einen Mehrdosen-Trockenpulverinhalator (MDPI), und unverblindetes Fluticasonpropionat Trockenpulver als Vergleichspräparat (100 Mikrogramm oder 250 Mikrogramm) wurden in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien beurteilt. An Studie 201 nahmen Patienten teil, die zu Baseline unkontrolliert waren und eine Asthmabehandlung mit einem kurzwirksamen ß2-Agonist allein oder in Kombination mit einem Nichtkortikosteroid erhalten hatten. Patienten unter niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS) konnten nach einer mindestens 2-wöchigen Auswaschphase aufgenommen werden. An Studie 202 nahmen Patienten teil, die zu Baseline unkontrolliert waren und eine Behandlung mit einem hochdosierten ICS mit oder ohne langwirksamen ß2-Agonisten (LABA) erhalten hatten. Die in Studie 201 und Studie 202 verwendeten abgemessenen Dosen Fluticasonpropionat Spiromax [Fp MDPI] (16, 28, 59, 118, 225 und 434 Mikrogramm) unterscheiden sich von den abgemessenen Dosen der Vergleichspräparate (Fluticason Pulver zur Inhalation) und den Phase-III-Prüfpräparaten, welche die Basis für die in der Fachinformation angegebenen abgemessenen Dosen (113 und 232 Mikrogramm Fluticasonpropionat) bilden. Die Veränderung der Dosen zwischen Phase II und Phase III war der Optimierung des Herstellungsverfahrens geschuldet.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von 4 Dosen Salmeterolxinafoat wurde in einer doppelblinden, 6-phasigen Crossover-Studie im Vergleich mit einer Einzeldosis Fluticasonpropionat Spiromax und unverblindetem Fluticasonpropionat/Salmeterol 100/50 Mikrogramm im Trockenpulverinhalator als Vergleichssubstanz bei Patienten mit persistierendem Asthma beurteilt. Die untersuchten Salmeterol-Dosen waren 6,8 Mikrogramm, 13,2 Mikrogramm, 26,8 Mikrogramm und 57,4 Mikrogramm in Kombination mit Fluticasonpropionat 118 Mikrogramm verabreicht mittels MDPI (angegeben als abgemessene Dosis). Die in dieser Studie angewendeten abgemessenen Salmeterol-Dosen (6,8 Mikrogramm, 13,2 Mikrogramm, 26,8 Mikrogramm und 57,4 Mikrogramm) unterscheiden sich geringfügig von den abgemessenen Dosen der Vergleichspräparate (Fluticason/Salmeterol Pulver zur Inhalation) und des Phase-III-Prüfpräparats, welche die Basis für die in der Produktinformation angegebenen abgemessenen Dosen (113 und 232 Mikrogramm Fluticasonpropionat und 14 Mikrogramm Salmeterol) bilden.
Aufgrund der Optimierung des Herstellungsverfahrens entsprechen die Phase-III-Präparate und die kommerziellen Produkte eher den Stärken des Vergleichspräparate. Plasma für die pharmakokinetische Charakterisierung wurde in jeder Dosierungsphase entnommen.
Erwachsene und jugendliche Patienten ab 12 Jahren:
Es wurden zwei klinische Phase-III-Studien durchgeführt; in diesen 2 Studien wurde die Fixkombination mit Fluticasonpropionat allein oder Placebo verglichen (Studie 1 und Studie 2).
Studien zum Vergleich von Seffalair Spiromax (FS MDPI) mit Fluticasonpropionat allein oder Placebo Zwei doppelblinde klinische Parallelgruppen-Studien (Studie 1 und Studie 2 mit FS MDPI wurden an 1375 erwachsene und jugendlichen Asthma-Patienten (Alter ab 12 Jahre, FEV1-Wert zu Baseline 40% bis 85% des Sollwerts), die unter der bisherigen Therapie nicht optimal kontrolliert waren. Jede Behandlung erfolgte als 1 Inhalation zweimal täglich aus dem Spiromax-Inhalator, andere Erhaltungstherapien wurden abgesetzt.
Studie 1: Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie verglich Fp MDPI 55 Mikrogramm und 113 Mikrogramm (1 Inhalation zweimal täglich) mit FS MDPI 14/55 Mikrogramm und 14/113 Mikrogramm (1 Inhalation zweimal täglich) und Placebo bei jugendlichen (ab 12 Jahre) und erwachsenen Patienten mit persistierendem symptomatischem Asthma trotz einer Therapie mit einem niedrig oder mittel dosierten inhalativen Kortikosteroid oder einem inhalativen Kortikosteroid/LABA. Die Patienten erhielten einfach verblindet Placebo im MDPI und wurden während der Run-in-Phase von ihrer Baseline-ICS-Therapie auf Beclometasondipropionat Aerosol zur inhalativen Anwendung 40 Mikrogramm zweimal täglich umgestellt. Die Patienten erhielten randomisiert Placebo oder eine mittel dosierte Behandlung wie folgt: 130 erhielten Placebo, 130 erhielten Fp MDPI 113 Mikrogramm und 129 erhielten FS MDPI 14/113 Mikrogramm. Die FEV1-Werte zu Baseline waren in allen Behandlungsgruppen vergleichbar. Die primären Endpunkte für diese Studie waren die Veränderung der Trough-FEV1 in Woche 12 gegenüber Baseline für alle Patienten und die standardisierte Baseline-korrigierte FEV1 AUEC0–12h in Woche 12, analysiert in einer Subgruppe von 312 Patienten, bei denen nach der Verabreichung eine serielle Spirometrie durchgeführt wurde.
Tabelle 2: Primäranalyse der Veränderung der Trough-FEV 1 in Woche 12 gegenüber Baseline nach Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS) _________________________________
| V ariablenstatistik | Fp MDPI | FS MDPI | |
| Placebo (n=129) | 113 Mikrogramm b.i.d. (n=129) | 14/113 Mikrogramm b.i.d. (n=126) | |
| Veränderung der Trough-FEV i (l) in Woche 12 | |||
| LS-Mittelwert | 0,053 | 0,204 | 0,315 |
| Vergleich mit Placebo | |||
| Differenz LS- Mittelwert | 0,151 | 0,262 | |
| 95%-KI | (0,057; 0,244) | (0,168; 0,356) | |
| p-Wert | 0,0017 | 0,0000 | |
| Vergleich mit Fp MDPI | |||
| Vergleich mit 113 Mikrogramm: | |||
| Differenz LS-Mittelwert | 0,111 | ||
| 95%-KI | (0,017; 0,206) |
| p-Wert | | | 0,0202 |
Die Vergleiche der Kombinationstherapie mit der Monotherapie wurden nicht auf Multiplizität kontrolliert. FEV1 = Einsekundenkapazität; FAS = Full Analysis Set; Fp MDPI = Fluticasonpropionat MehrdosenTrockenpulverinhalator; FS MDPI = Fluticasonpropionat/Salmeterol Mehrdosen-Trockenpulverinhalator; b.i.d. = zweimal täglich; n = Anzahl; LS = Least Squares; KI = Konfidenzintervall
Eine Verbesserung der Lungenfunktion trat innerhalb von 15 Minuten nach der ersten Dosis ein (15 Minuten nach Verabreichung, die Differenz der Veränderung des LS-Mittelwerts der FEV1 ab Baseline betrug 0,164 l für FS MDPI 14/113 Mikrogramm im Vergleich zu Placebo (unkorrigierter p-Wert <0,0001). Bei FS MDPI 14/113 Mikrogramm trat die maximale Verbesserung der FEV1 in der Regel innerhalb von 6 Stunden ein und Verbesserungen blieben über den 12-stündigen Untersuchungszeitraum in Woche 1 und 12 erhalten (Abbildung 1). Nach 12 Behandlungswochen wurde keine Verminderung der 12-stündigen bronchodilatatorischen Wirkung beobachtet.
Abbildung 1: Primäranalyse der seriellen Spirometrie: Mittlere Veränderung der FEV 1 (l) in Woche 12 gegenüber Baseline nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS); Subgruppe mit serieller Spirometrie)
Woche 12
Baseline
FAS = Full Analysis Set; FEV1 = Einsekundenkapazität
Studie 2: Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie verglich Fp MDPI 113 Mikrogramm und 232 Mikrogramm (1 Inhalation zweimal täglich) mit FS MDPI 14/113 Mikrogramm und 14/232 Mikrogramm (1 Inhalation zweimal täglich) und Placebo bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit persistierendem symptomatischem Asthma trotz einer Therapie mit inhalativen Kortikosteroid oder einem inhalativen Kortikosteroid/LABA. Die Patienten erhielten einfach verblindet Placebo im MDPI und wurden während der Run-in-Phase von ihrer Baseline-ICS-Therapie auf Fp MDPI 55 Mikrogramm zweimal täglich umgestellt. Die Patienten erhielten randomisiert folgende Behandlung: 145 Patienten erhielten Placebo, 146 Patienten erhielten Fp MDPI 113 Mikrogramm, 146 Patienten erhielten Fp MDPI 232 Mikrogramm, 145 Patienten erhielten FS MDPI 14/113 Mikrogramm und 146 Patienten erhielten FS MDPI 14/232 Mikrogramm. Die FEV1-Werte zu Baseline waren in allen Behandlungsgruppen vergleichbar: Fp MDPI 113 Mikrogramm 2,069 l, Fp MDPI 232 Mikrogramm 2,075 l, FS MDPI 14/113 Mikrogramm 2,157 l, FS MDPI 14/232 Mikrogramm 2,083 l und Placebo 2,141 l. Die primären Endpunkte für diese Studie waren die Veränderung der Trough-FEV1 in Woche 12 gegenüber Baseline für alle Patienten und die standardisierte Baseline-korrigierte FEV1 AUEC0–12h in Woche 12, analysiert in einer Subgruppe von 312 Patienten, bei denen nach der Verabreichung eine serielle Spirometrie durchgeführt wurde.
Tabelle 3: Primäranalyse der Veränderung der Trough-FEV 1 in Woche 12 gegenüber Baseline nach
Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS)
| V ariablenstatistik | Fp MDPI | FS MDPI | |||
| Placebo (n=143) | 113 Mikrogramm B.I.D. (n=145) | 232 Mikrogramm B.I.D. (n=146) | 14/113 Mikrogramm B.I.D. (n=141) | 14/232 Mikrogramm B.I.D. (n=145) | |
| Veränderung der Trough-FEV 1 (l) in Woche 12 | |||||
| LS-Mittelwert | –0,004 | 0,119 | 0,179 | 0,271 | 0,272 |
| Vergleich mit Placebo | |||||
| Differenz LS- Mittelwert | 0,123 | 0,183 | 0,274 | 0,276 | |
| 95%-KI | (0,038; 0,208) | (0,098; 0,268) | (0,189; 0,360) | (0,191; 0,361) | |
| p-Wert | 0,0047 | 0,0000 | 0,0000 | 0,0000 | |
| Vergleich mit Fp MDPI | |||||
| Vergleich mit 113 Mikrogramm: | Vergleich mit 113 Mikrogramm: | ||||
| Differenz LS-Mittelwert | 0,152 | 0,093 | |||
| 95%-KI | (0,066; 0,237) | (0,009; 0,178) | |||
| p-Wert | 0,0005 | 0,0309 | |||
Die Vergleiche der Kombinationstherapie mit der Monotherapie wurden nicht auf Multiplizität kontrolliert. FEV1 = Einsekundenkapazität; FAS = Full Analysis Set; Fp MDPI = Fluticasonpropionat MehrdosenTrockenpulverinhalator; FS MDPI = Fluticasonpropionat/Salmeterol Mehrdosen-Trockenpulverinhalator; b.i.d. = zweimal täglich; n = Anzahl; LS = Least Squares; KI = Konfidenzintervall
Eine Verbesserung der Lungenfunktion trat innerhalb von 15 Minuten nach der ersten Dosis ein (15 Minuten nach Anwendung, die Differenz der Veränderung des LS-Mittelwerts für die FEV1 ab Baseline betrug 0,160 l bzw. 0.187 l für FS MDPI 14/113 Mikrogramm bzw. 14/232 Mikrogramm im Vergleich zu Placebo; unkorrigierter p-Wert <0,0001 für beide Dosen im Vergleich zu Placebo. In beiden FS MDPI-Dosisgruppen trat die maximale Verbesserung der FEV1 in der Regel innerhalb von 3 Stunden ein und Verbesserungen blieben über den 12-stündigen Untersuchungszeitraum in Woche 1 und 12 erhalten (Abbildung 2). Nach 12 Behandlungswochen wurde unter keiner FS MDPI-Dosis eine Verminderung der 12-stündigen bronchodilatatorischen Wirkung, gemessen mittels FEV1, beobachtet.
Abbildung 2: Primäranalyse der seriellen Spirometrie: Mittlere Veränderung der FEV 1 (l) in
Woche 12 gegenüber Baseline nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS);
Subgruppe mit serieller Spirometrie)
MARKENNAME SPIROMAX 232/14 Mikrogramm (n=65)
MARKENNAME SPIROMAX 113/14 Mikrogramm (n=57)
♦ FLUTICASONPROPIONAT SPIROMAX 232 Mikrogramm (n=55)
Mikrogramm (n=56)
Tag 1 Baseline ^
Woch 12
Baseline
FAS = Full Analysis Set; FEV1 = Einsekundenkapazität
Kinder und Jugendliche
Patienten von 12 bis einschließlich 17 Jahren wurden untersucht. Die gepoolten Ergebnisse aus beiden konfirmatorischen Studien für die Veränderung der FEV1 gegenüber Baseline bei Patienten von 12–17 Jahren sind nachstehend aufgelistet (Tabelle 4). Ähnlich wie in den Gesamtergebnissen der Studien waren in beiden Studien in Woche 12 die Veränderungen der Trough-FEV1 in allen Fp MDPI- und FS MDPI-Dosisgruppen über alle Altersgruppen hinweg größer als in der Placebo-Gruppe.
Tabelle 4: Zusammenfassung der Ist-Werte und der Veränderung der Trough-FEV 1 gegenüber
Baseline in Woche 12 nach Behandlungsgruppe und Alter 12–17 Jahre (FAS)a
| Zeitpunktst atistik | Placebo | Fluticasonpropionat Spiromax | Seffalair Spiromax | ||
| 113 Mikrogra mm b.i.d. | 232 Mikrogramm b.i.d. | 14/113 Mikrogramm b.i.d. | 14/232 Mikrogramm b.i.d. | ||
| Baseline | |||||
| n | 22 | 27 | 10 | 24 | 12 |
| Mittelwert (SD) | 2,330 (0,3671) | 2,249 (0,5399) | 2,224 (0,4362) | 2,341 (0,5513) | 2,598 (0,5210) |
| Median | 2,348 | 2,255 | 2,208 | 2,255 | 2,425 |
| Min, Max | 1,555; 3,075 | 0,915; 3,450 | 1,615; 3,115 | 1,580; 3,775 | 1,810; 3,695 |
| Veränderung in Woche 12 | |||||
| n | 22 | 27 | 10 | 24 | 12 |
| Mittelwert (SD) | 0,09 (0,3541) | 0,378 (0,4516) | 0,558 (0,5728) | 0,565 (0,4894) | 0,474 (0,5625) |
| Median | 0,005 | 0,178 | 0,375 | 0,553 | 0,375 |
| Min, Max | –0,850; 0,840 | –0,115; 1,650 | –0,080; 1,915 | –0,265; 1,755 | –0,295; 1,335 |
a Full Analysis Set = FAS
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Seffalair Spiromax eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von Asthma gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei der Beurteilung der Pharmakokinetik kann jeder Wirkstoff getrennt betrachtet werden.
Salmeterol
Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentrationen (ca. 200Pikogramm/ml oder weniger) erreicht werden, die technisch nur schwer zu bestimmen sind.
Fluticasonpropionat
Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von inhalativem Fluticasonpropionat bei gesunden Probanden schwankt je nach dem verwendeten Inhalationsgerät zwischen 5 und 11% der nominalen Dosis. Bei Patienten mit Asthma ist eine geringere systemische Exposition gegenüber inhalativem Fluticasonpropionat beobachtet worden.
Resorption
Die systemische Resorption findet hauptsächlich über die Lungen statt, und zwar anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis von Fluticasonpropionat kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des vorsystemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1% zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.
Verteilung
Die Verteilung von Fluticasonpropionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasma-Clearance (1.150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca.
8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung beträgt 91%.
Biotransformation
Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch Cytochrom P450 3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäuremetabolit. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden zudem in den Fäzes gefunden.
Elimination
Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5% der Dosis wird überwiegend in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unverändertem Wirkstoff mit den Fäzes ausgeschieden.
Kinder und Jugendliche
Es wurde eine pharmakokinetische Analyse von Patienten im Alter von 12 bis einschließlich 17 Jahren durchgeführt. Trotz der kleinen Subgruppen unterschied sich die systemische Exposition gegenüber Fluticasonpropionat und Salmeterol für alle Behandlungen in den Subgruppen von 12 bis 17 Jahren und >18 Jahre nicht merklich von der gesamten Studienpopulation. Die scheinbare Halbwertszeit (t'/z) wurde durch das Alter nicht beeinflusst.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung am Menschen, die sich aus tierexperimentellen Studien mit getrennt verabreichtem Salmeterol und Fluticasonpropionat ableiten lassen, waren verstärkte pharmakologische Wirkungen.
In Studien an Labortieren (Minischweine, Nager und Hunde) traten bei gleichzeitiger Verabreichung von Beta-Agonisten und Methylxanthinen Herzrhythmusstörungen und plötzlicher Tod (mit histologischer Evidenz einer myokardialen Nekrose) auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben gezeigt, dass Glukokortikosteroide bei Ratten, Mäusen und Kaninchen in subkutan verabreichten maternal toxischen Dosen eine Abnahme des fetalen Körpergewichts und/oder Fehlbildungen (Gaumenspalte, Fehlbildungen des Skeletts) induzieren. Diese tierexperimentellen Ergebnisse scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht relevant zu sein, und Fluticasonpropionat, das Ratten mittels Inhalation verabreicht wurde, verminderte zwar das fetale Körpergewicht, induzierte jedoch in einer maternal toxischen Dosis, die unter der für den Menschen empfohlenen maximalen täglichen inhalativen Dosis auf Basis des Körperoberfläche (mg/m2) lag, keine Teratogenität. Erfahrungen mit oralen Kortikosteroiden deuten darauf hin, dass Nager anfälliger gegen teratogene Wirkungen von Kortikosteroiden sind als der Mensch. Tierexperimentelle Studien mit Salmeterol haben nur für hohe Expositionen eine embryofetale Toxizität gezeigt. Bei Ratten wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und Fluticasonpropionat in Dosen, die bekanntermaßen mit glukokortikoidinduzierten Fehlbildungen assoziiert sind, erhöhte Inzidenzen von Transpositionen der Arteria umbilicalis und unvollständigen Ossifikationen des Os occipitale festgestellt
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Lactose-Monohydrat (kann Milcheiweiß enthalten).
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
24 Monate
Nach Öffnen der Folienverpackung: 2 Monate.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
Mundstückkappe nach der Anwendung geschlossen halten.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Der Inhalator ist weiß mit einer halbdurchsichtigen gelben Mundstückkappe. Die Teile des Inhalators, die mit dem Pulver zur Inhalation oder der Schleimhaut des Patienten in Kontakt kommen, bestehen aus Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS), Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP).
Jeder Inhalator enthält 60 Dosen und befindet sich in einer Folienverpackung mit Trockenmittel.
Packungen mit 1 Inhalator.
Mehrfachpackungen mit 3 (3 Packungen mit je 1 ) Inhalatoren.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Teva B.V.,
Swensweg 5,
2031 GA Haarlem
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/21/1533/001
EU/1/21/1533/002
EU/1/21/1533/003
EU/1/21/1533/004
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: