Skysona - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1. bezeichnung des arzneimittels

Skysona 2–30 × 106 Zellen/ml Infusionsdispersion

• 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

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• 2.1 Allgemeine Beschreibung

Skysona (Elivaldogen autotemcel) ist eine mit genetisch modifizierten autologen CD34±Zellen angereicherte Population, die hämatopoetische Stammzellen (HSZ) enthält, die mit einem lentiviralen Vektor (LVV) ex vivo transduziert wurden, der eine ABCD1 -komplementäre Desoxyribonukle­insäure (cDNA) des humanen Adrenoleukodys­trophie-Proteins (ALDP) kodiert.

• 2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder patientenspezi­fische Infusionsbeutel Skysona enthält Elivaldogen autotemcel in einer chargenabhängigen Konzentration einer mit genetisch modifizierten autologen CD34±Zellen angereicherten Population. Das fertige Arzneimittel ist in einem oder mehreren Infusionsbeuteln verpackt, die eine Dispersion von 2–30 × 10 Zellen/ml einer mit CD34+ angereicherten Zellpopulation, suspendiert in einer Kryokonservie­rungslösung, enthalten. Jeder Infusionsbeutel enthält etwa 20 ml Infusionsdisper­sion.

Die quantitativen Informationen bezüglich der Stärke des Arzneimittels, CD34±Zellen und Dosis für den einzelnen Patienten sind im Chargeninforma­tionsblatt aufgeführt. Das Chargeninforma­tionsblatt ist im Deckel des für den Transport von Skysona verwendeten Kryocontainers beigelegt.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Dosis enthält 391–1.564 mg Natrium (in Cryostor CS5 enthalten).

Für eine vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konditionierung vor der Behandlung

Der behandelnde Arzt sollte bestätigen, dass eine Therapie mit Skysona für einen Patienten angezeigt ist, bevor die Konditionierung begonnen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Infusion von Skysona muss eine myeloablative Konditionierung durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 5.1 bzgl. einer Beschreibung der in klinischen Studien verwendeten

Konditionierun­gsschemata).

Mit der Konditionierung sollte nicht begonnen werden, bevor nicht der vollständige Satz von Infusionsbeuteln, die die Skysona-Gesamtdosis darstellen, am Verabreichungsort erhalten wurde sowie die Verfügbarkeit der entnommenen Reserve bestätigt wurde.

Verabreichung von Skysona

Siehe Art der Anwendung unten und Abschnitt 6.6 bzgl. Einzelheiten zur Verabreichung und Handhabung von Skysona.

Nach der Verabreichung von Skysona

Jegliches innerhalb der ersten 3 Monate nach der Skysona-Infusion erforderliche Blutprodukt sollte bestrahlt werden.

Besondere Patientengruppen

Frühere Verabreichung von Gentherapie

Skysona wurde nicht bei Patienten untersucht, die zuvor mit einem gentherapeutischen Arzneimittel behandelt wurden. Es gibt keine Erfahrungen für eine mehrmalige Behandlung eines Patienten mit Skysona.

Nierenfunktion­sstörung

Skysona wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die Patienten sollten auf eine Nierenfunktion­sstörung untersucht werden, um sicherzustellen, dass eine Therapie mit Skysona angebracht ist. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Leberfunktion­sstörung

Skysona wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung nicht untersucht. Die Patienten sollten auf eine Leberfunktion­sstörung untersucht werden, um sicherzustellen, dass eine Therapie mit Skysona angebracht ist. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Frauen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skysona bei Frauen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skysona bei Kindern im Alter von bis zu 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten, die seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind

Skysona wurde bei Patienten mit HIV-1, HIV-2, HTLV-1 und HTLV-2 nicht untersucht. Ein negativer serologischer HIV-Test ist notwendig, um sicherzustellen, dass das Apheresematerial zur Herstellung von Skysona angenommen wird. Apheresematerial von Patienten mit einem positiven HIV-Test wird nicht zur Herstellung von Skysona angenommen.

Art der Anwendung

Skysona ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Nähere Angaben zur Zubereitung, Verabreichung, unbeabsichtigten Exposition und Entsorgung von Skysona, siehe Abschnitt 6.6.

Nach Beendigung der Konditionierung muss vor der Skysona-Infusion ein mindestens 48-stündiges Auswaschen erfolgen.

Vor der Infusion muss die Übereinstimmung der Identität des Patienten mit den spezifischen Patienteninfor­mationen auf dem/den Skysona-Infusionsbeutel(n) bestätigt werden. Die Gesamtzahl der zu verabreichenden Infusionsbeutel sollte ebenfalls anhand des Chargeninforma­tionsblattes bestätigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Skysona-Infusion sollte sobald wie möglich und nicht mehr als 4 Stunden nach dem Auftauen abgeschlossen sein. Jeder Infusionsbeutel sollte innerhalb von weniger als 60 Minuten verabreicht werden. Falls mehrere Infusionsbeutel vorhanden sind, müssen alle Infusionsbeutel nacheinander verabreicht werden. Das gesamte Volumen von jedem Infusionsbeutel sollte infundiert werden.

Nach der Skysona-Infusion sollten Standardverfahren zur Patientenversorgung nach einer HSZ-Transplantation befolgt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gegenanzeigen für die Mobilisierungswir­kstoffe und die Wirkstoffe für die Konditionierung mü berücksichtigt werden.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Die Rückverfolgbar­keitsanforderun­gen von Arzneimitteln für eine zellbasi müssen zutreffen. Um die Rückverfolgbarkeit sicherzustellen, müssen de Chargennummer und der Name des behandelten Patienten für einen Ablauf des Verfallsdatums des Produkts aufbewahrt werden.

Autologe Anwendung

Skysona ist nur zur autologen Anwendung bestimmt u Patienten verabreicht werden. Skysona darf nicht in

patientenspezi­fischen Etikett auf dem/den Infusio eln, dem Chargeninforma­tionsblatt und

der/den Metallkassette(n) nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.

Mobilisierung und myeloablative Kondition]

n für die Wirkstoffe zur Mobilisierung und die Wirkstoffe für tigt werden.

Überempfindlichke­itsreal

Das Dimethylsulfoxid (DMSO) in Skysona kann schwere Überempfindlichke­itsreaktionen, darunter Anaphylaxie, verursachen.

gen, gemessen anhand des Neutrophilen-Engraftments

g mit Skysona beinhaltet die Infusion und das Engraftment von CD34±HSZ, die ex inem lentiviralen Vektor (LVV) genetisch modifiziert wurden. Ein Versagen des

Neutrophilen-Engraftments, definiert als Versagen bis Tag 43 nach der Skysona-Infusion bei 3 aufeinander­folgenden Bestimmungen an drei verschiedenen Tagen eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 500 Zellen/^l zu erreichen, ist ein kurzfristiges, aber potenziell schwerwiegendes Risiko (siehe Abschnitt 5.1). Patienten, bei denen ein Versagen des Neutrophilen-Engraftments auftritt, sollten eine Notfallbehandlung mit der entnommenen Stammzellreserve erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Länger anhaltende Zytopenien

Patienten können nach der Konditionierung und der Skysona-Infusion für mehrere Monate Zytopenien aufweisen; es wurden auch Fälle von Panzytopenie berichtet. In klinischen Studien mit Skysona traten nach Tag 60 nach der Infusion bei 26 % der Patienten Zytopenien des Grades 3 oder höher auf, einschließlich einer verminderten Thrombozytenzahl (13 %), einer verminderten Neutrophilenzahl (17 %) und eines verminderten Hämoglobins (2 %). Nach 100 Tagen nach der Infusion hatten 16 % der Patienten eine Zytopenie des Grades 3 oder höher, einschließlich verminderter Thrombozytenzahl (9 %) und verminderter Neutrophilenzahl (11 %); kein Patient hatte ein vermindertes Hämoglobin des Grades 3 oder höher (0 %). Das Blutbild sollte nach der Skysona-Infusion überwacht werden und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen und Infektionen untersucht werden.

Risiko einer Insertionsonko­genese

Serologische Tests

Alle Patienten sollten vor der Mobilisierung und der Apherese auf HIV-1/-2 getestet werden, um sicherzustellen, dass das Apheresematerial zur Herstellung von Skysona angenommen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung von antiretroviralen Wirksto

Die Patienten sollten spätestens einen Monat vor der Mobilisierung beginnend keine antiretroviralen Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein Patient antiretrovirale Medikamente zur HIV-Prophylaxe benötigt, sollte die Skysona-Behandlung, einschließlich der Mobilisierung und Apherese von CD34±Zellen bis hin zur Skysona-Infusion, verschoben werden, bis eine HIV-Infektion gemäß den lokalen Richtlinien für HIV-Tests hinreichend ausgeschlossen werden konnte.

Wechselwirkungen mit serologischen Tests

Es ist wichtig, zu beachten, dass Patienten, die Skysona erhalten haben, in Polymerase-Ketten-Reaktions (PCR)-Assays wahrscheinlich positiv auf HIV getestet werden und zwar aufgrund der Insertion des LVV-Provirus, was zu einem falsch positiven HIV-Testergebnis führt. Patienten, die Skysona erhalten haben, sollten daher nicht mittels eines PCR-basierten Assays auf HIV untersucht werden.

Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Mit Skysona behandelte Patienten sollten zu keinem Zeitpunkt nach der Behandlung Blut, Organe, Gewebe oder Zellen zur Transplantation spenden. Diese Informationen sind in der Packungsbeilage und auch im Patientenausweis enthalten, der dem Patienten ausgehändigt werden muss.

Nach der Verabreichung von Skysona

Es gibt keine Daten, die eine Wirkung der Skysona-Behandlung auf die Nebennierenin­suffizienz im Zusammenhang mit ALD zeigen. Die Substitutionsthe­rapie sollte fortgesetzt werden.

Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich in eine registerbasierte Studie aufnehmen lassen und im Rahmen des Registers nachverfolgt werden, um die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Skysona besser zu verstehen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 391–1.564 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 20–78 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

• 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Patienten sollten für mindestens einen Monat vor der Mobilisierung bis mind Abschluss der Apherese keine antiretroviralen Arzneimittel einnehmen (siehe

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen dur davon ausgegangen, dass Skysona mit Enzymen der hepatischen Cytochrom Arzneimitteltran­sportern interagiert.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit der Immunisierung mit Lebendvirus-Impfstoffen während oder nach der Skysona-Behandlung wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirus-Impfstoffen wird in den 6 Wochen vor Beginn der myeloablativen Konditionierung und bis zur hämatologischen Erholung nach der Behandlung mit Skysona nicht empfohlen.

• 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis­verhütung bei Männern und Frauen

Es liegen keine ausreichenden Expositionsdaten vor, um eine genaue Empfehlung zur Dauer der Empfängnisverhütung nach der Behandlung mit Skysona zu geben. Frauen im gebärfähigen Alter und

ind zu zeugen, und ihre Partnerinnen müssen vom Beginn der Monate nach der Verabreichung von Skysona eine wirksame

erinpessar oder Kombination von hormoneller Verhütung und

. Für Informationen über die Notwendigkeit einer wirksamen i Patienten, die sich einer Konditionierung unterziehen, wird auf die erkmale der Arzneimittel zur Konditionierung verwiesen.

Bei Fraue im gebärfähigen Alter muss ein negatives Serum-Schwangerschaf­tstestergebnis vor Beginn bilisierung, und erneut vor der Konditionierung und vor der Verabreichung des

Ar s bestätigt werden.

Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaf­ten vor.

Studien zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität wurden mit Skysona nicht durchgeführt.

Skysona darf aufgrund der Konditionierung während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Skysona-transduzierte Zellen das Potential besitzen, in utero auf einen Fötus übertragen zu werden. Eine Schwangerschaft im Anschluss an die Behandlung mit Skysona sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Es besteht nach der Behandlung mit Skysona keine Möglichkeit für eine Keimbahn-Übertragung des LVV, der eine ABCD1- cDNA für humanes ALDP kodiert, daher gilt die Wahrscheinlichkeit, dass bei einem Nachkommen eine allgemeine somatische Expression des lentiviralen Vektors, der eine ABCD1- cDNA für humanes ALDP kodiert, als vernachlässigbar.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Skysona in die Muttermilch übergeht. Die Auswirkung auf gestillte Kinder von Müttern, denen Skysona verabreicht wurde, wurde nicht untersucht.

Skysona darf nicht an Frauen verabreicht werden, die stillen..

Fertilität

Bisher liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Skysona auf die menschliche Fertilität Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.

Es liegen Daten über das Risiko von Unfruchtbarkeit durch Konditionierung vor. Daher wird empfohlen, vor der Behandlung eine Kryokonservierung von Samen oder in Betracht zu

ziehen.

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähig Maschinen

  dienen von

  
  

  igkeit zum Bedienen von

  
  

Skysona hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit un Maschinen.

Die Auswirkung der Wirkstoffe zur Mobilisierung und der Wirkstoffe zur Konditionierung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bzw. auf Aktivitäten wie Radfahren oder Skateboarden ist zu b en.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Skysona wurde bei 51 CALD-Patienten in den Studien ALD-102, ALD-104 und LTF-304 (siehe Abschnitt 5.1) beurteilt. Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die auf Skysona zurückgeführt wurde, war Panzytopenie (3,9 %). Angesichts der kleinen Patientenpopulation und Kohortengrößen geben die Nebenwirkungen in der nachfolgenden Tabelle keinen vollständigen Überblick über die Art und Häufigkeit dieser Ereignisse. Informationen zu den Sicherheitsen­dpunkten der Studien befinden sich in Abschnitt 5.1.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse gemäß MedDRA und nach Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (> 1/10) und häufig (> 1/100 und < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgrup­pierung werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden

Schwere dargestellt.

Die Tabellen 1, 2 und 3 sind Listen von Nebenwirkungen, die auf die Mobilisierung/Ap­herese, die Konditionierung bzw. Skysona zurückgeführt werden und bei Patienten mit CALD in klinischen Studien mit Skysona aufgetreten sind.

Tabelle 1 _____

Nebenwirkungen, die auf die Mobilisierung/Apherese zurückgeführt werden

Tabelle 2 _____

Nebenwirkungen, die auf die Konditionierung zurückgeführt werden

zurü

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatopoetische Rekonstitution

Bei zwei Patienten traten nach dem Neutrophilen-Engraftment zwei schwerwiegende Reaktionen von Panzytopenie auf. Bei beiden Patienten trat eine verzögerte hämatopoetische Rekonstitution auf, die eine verlängerte Unterstützung mit Blut- und Thrombozytentran­sfusionen sowie mit Wachstumsfaktoren (G-CSF und Eltrombopag) erforderlich machten. Bei einem Patienten lag ein interkurrentes Parvovirus vor. Beide Ereignisse lagen auch 18 Monate nach der Skysona-Infusion noch vor.

Infusionsbedingte Reaktionen

Erbrechen trat bei zwei Patienten am Tag der Infusion auf, möglicherweise in Verbindung mit dem Kryokonservie­rungsmittel. Eine Prämedikation kann nach Ermessen des Arztes eingesetzt wer

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groß ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

• 4.9 Überdosierung

  
  

Es stehen keine Daten aus klinischen Studien hinsicht

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFT

  • 5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: noch nicht zugewiesen

der ABCD1 -cDNA in die HSZ der Patienten ein, indem autologe transduziert werden. Nach der Skysona-Infusion siedeln sich nochenmark an und differenzieren in verschiedene Zelltypen, darunter das Gehirn wandern, wo sie vermutlich weiter in Makrophagen und erenzieren, die funktionelles ALDP produzieren können. Das funktionelle

n lokalen Abbau von überlangkettigen Fettsäuren (VLCFA) im Gehirn durch Verhinderung weiterer Entzündung und Demyelinisierung wiederum die ilisieren kann. Es ist jedoch nicht zu erwarten, dass die Behandlung mit Skysona

andere estationen der ALD, einschließlich der Nebennierenin­suffizienz, beeinflussen wird. Die

Auswirkung der Behandlung mit Skysona auf die Adrenomyelone­uropathie wurde nicht untersucht. Es wird erwartet, dass die Expression von ALDP nach erfolgreichem Engraftment der genetisch modifizierten Zellen lebenslang anhält.

Pharmakodynamische Wirkungen

Einen Monat nach der Behandlung mit Skysona produzierten alle auswertbaren Patienten in der Studie ALD-102 (N = 25) ALDP in CD14+ peripheren Blutzellen mit einem Median (min.; max.) von CD14+ ALDP+ von 29,50 % (8,20 %; 49,65 %), was eine frühe Expression des Transgens zeigt. Für Patienten mit mindestens 6-monatiger Nachbeobachtung nahmen die CD14±ALDP±Zellen nach der Skysona-Infusion im Allgemeinen leicht ab und stabilisierten sich nach ca. 6 Monaten. Die Patienten in Studie ALD-102 (N = 27) hatten in Monat 6 einen Median (min.; max.) des prozentualen Anteils der ALDP+(%ALDP+)-CD14±Zellen von 22,20 % (2,00 %; 71,40 %).

In Studie ALD-102 (N = 26) blieb der Prozentsatz an ALDP±Zellen unter den CD14+ peripheren Blutzellen im Allgemeinen bis Monat 24 stabil mit einem Median (min.; max.) von 16,90 % (5,80 %; 44,60 %). Der Prozentsatz an CD14±ALDP±Zellen blieb bis zur letzten Nachbeobachtung bis Monat 60 weiterhin stabil, was die langfristige Expression von transgenem ALDP in den Nachkommen von hämatopoetischen Stammzellen zeigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skysona wurden in einer offenen, einarmigen Studie bei Patienten mit CALD beurteilt (ALD-102; N = 32) und mit der Wirksamkeit und Sicherheit vo HSZT bei Patienten mit CALD in einer zeitgleichen Vergleichsstudie (ALD-103; N = 59) verglichen. Alle Patienten, die die Studie ALD-102 abgeschlossen oder abgebrochen haben, wurden gebeten, an einer Langzeitnachbe­obachtungsstu­die, LTF-304, teilzunehmen.

Die Aufnahme in Studie ALD-102 ist mit 32 aufgenommenen und behandelten nten abgeschlossen;

30 Patienten sind für den primären Wirksamkeitsen­dpunkt in Monat 24 auswertbar.

Zusätzlich läuft eine zweite offene, einarmige Studie (ALD-104; N = 19); keine Patienten haben den Auswertungsze­itpunkt im Monat 24 erreicht und sind daher in den Wirksamkeitsa­nalysen nicht enthalten.

Mobilisierung und Apherese

Allen Patienten wurde vor dem Aphereseverfahre mindestens 4 Tage eine mediane Dosis G-CSF vo

In Studie ALD-102 wurden die Patienten am Morgen nach der vierten G-CSF-Dosis beurteilt. Wenn die CD34±Zahl im peripheren Blut an diesem Morgen < 50 Zellen/^l betrug, wurde eine fünfte Dosis G-CSF verabreicht und ca. 10 Stunden vor der Apherese-Entnahme am nächsten Tag wurde Plerixafor in einer Dosis von 0,24 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Plerixafor konnte täglich für bis zu 4 Tage verabreicht werden. Elf der 32 (34,4 %) Patienten in Studie ALD-102 erhielten Plerixafor.

Bei allen Patienten reichte ein Mobilisierungs- und Apheresezyklus aus, um die Mindestzahl von CD34±Zellen zur Herstellung von Skysona zu gewinnen.

Nebenwirkungen, die

werden

In der Studie ALD-102 erhielten 32 Patienten pharmakokinetisch dosiertes Busulfan in Verbindung id vor der Behandlung mit Skysona. Busulfan wurde mit einer empfohlenen

C von 17.000 bis 21.000 ^mol*min/l über vier Tage der Konditionierung verabreicht.

• < 12 kg wurde Busulfan in einer Dosis von 1,1 mg/kg i.v. alle 6 Stunden und bei

12 kg in einer Dosis von 0,8 mg/kg i.v. alle 6 Stunden 4 Tage lang verabreicht. Busulfan-passungen wurden basierend auf pharmakokinetischer Überwachung nach Bedarf durchgeführt. Die Patienten erhielten eine antikonvulsive, antimykotische und antibiotische Prophylaxe in Übereinstimmung mit institutionellen Richtlinien.

Die empfohlene Dosis von Cyclophosphamid betrug 50 mg/kg/Tag. Die mediane (min.; max.) durchschnittliche tägliche Busulfan-Dosis betrug 3,5 (2,8; 4,2) mg/kg/Tag (N = 31) und die mediane (min.; max.) geschätzte durchschnittliche tägliche AUC betrug 4.729 (4.039; 5.041) ^mol*min/l/Tag (N = 31).

In der Studie ALD-104 erhielten 19 Patienten vor der Behandlung mit Skysona pharmakokinetisch dosiertes Busulfan in Verbindung mit Fludarabin.

Verabreichung von Skysona

Allen Patienten (N = 51) wurde Skysona in einer medianen (min.; max.) Zelldosis von 11,78 (5,0;

38,2) x 106 CD34±Zellen/kg als intravenöse Infusion verabreicht.

Nach der Verabreichung von Skysona

In Studie ALD-102 erhielten Patienten im Anschluss an die Behandlung mit Skysona G-CSF nach

Ermessen des Prüfarztes gemäß der institutionellen Praxis. Von den 32 behandelten Patienten

erhielten 24 G-CSF nach der Behandlung mit Skysona.

In Studie ALD-104 erhielten Patienten G-CSF ab Tag 5 nach der Behandlung mit Skysona.

Studie ALD-102

Studie ALD-102 war eine offene, einarmige, 24-monatige Studie mit insgesamt atienten mit CALD, die mit Skysona behandelt wurden. In der Studie ALD-102 war frühe C wie folgt

definiert: ein Loes-Score zwischen 0,5 und (einschließlich) 9, eine Gadolinium-Verstärkung von demyelinisierenden Läsionen im MRT sowie ein Neurologie Function (NFS) von < 1, was auf

begrenzte Veränderungen der neurologischen Funktion hinweist. Die P en wurden aus Studie

ALD-102 ausgeschlossen, wenn ein gewillter, HLA-kompatibler HSZ-Geschwisterspender zur Verfügung stand. Das mediane (min.; max.) Alter bei der Skysona-Infusion betrug 6,0 (4; 14) Jahre, 100 % der Patienten waren männlich und 46,9 % waren Wei aukasier. Der mediane (min., max.) n hatten 31 einen NFS-Ausgangswert –102 abschlossen haben, wurden zur

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war der Anteil der Patienten, die bis Monat 24 keine der 6 Major Functional Disabilities (MFD) aufwiese Leben waren, keine zweite allo-HSZT erhalten haben

oder Reservezellen verabreicht bekamenicht ausgeschieden sind oder in der Nachbeobachtung verloren gegangen waren (d. h. 24– onatige MFD-freie Überlebenszeit). Die 6 MFD sind: Verlust der Kommunikation, kortikale Erbli ng, künstliche Ernährung, vollständige Inkontinenz, ändiger Verlust der willkürlichen Bewegung.

aren, wurde eine Analyse für den primären Wirksamkeitsen­dpunkt, is Monat 24, durchgeführt. 27 von 30 Patienten (90 %; 95 %-KI: 73,5; 97,9) ies Überleben bis Monat 24 mit einer unteren Grenze des 95 %-KI oberhalb men Referenzwerts (24-monatige MFD-freie Überlebensrate von 50 %). Dies in, dass die Behandlung mit Skysona im Vergleich zu unbehandelten Patienten durch er motorischen Funktion und Kommunikation­sfähigkeit in einem frühen Stadium der krankungen einen klinisch bedeutsamen Nutzen hat und das Überleben verbessert.

Eine zeitgleiche Vergleichsstudie wurde bei 59 CALD-Patienten durchgeführt, die mit einer allo-HSZT behandelt wurden (ALD-103-Sicherheitspo­pulation). Eine Untergruppe von 27 Patienten (ALD-103-Wirksamkeitspo­pulation) wurde der ALD-102-Population hinsichtlich des Baseline-LoesScores, des Vorliegens einer Kontrastverstärkung und des NFS-Scores zugeordnet. Diese Population wurde weiter unterteilt in Patienten, die eine allo-HSZT von einem passenden Geschwisterspender (N = 10; ALD-103-Wirksamkeitspo­pulation mit MSD) erhalten haben, und Patienten, die eine allo-HSZT von einem alternativen Spender, d. h. kein passender Geschwisterspender (N = 17; ALD-103-Wirksamkeitspo­pulation ohne MSD), erhalten haben.

Das MFD-freie Überleben über die Zeit und das Gesamtüberleben wurde bei 32 Patienten in ALD-102 analysiert und mit 17 allo-HSZT-behandelten Patienten der ALD-103–

Wirksamkeitspo­pulation (ohne MSD) verglichen, was in Tabelle 4 und in Abbildung 1 dargestellt ist.

Für Skysona zeigte sich eine anhaltende Wirkung auf das MFD-freie Überleben, wobei die meisten Patienten (26/27, 96,3 %), die in LTF-304 aufgenommen wurden, bis zu ihrer letzten Nachuntersuchung in der Studie am Leben blieben und ihren MFD-freien Status beibehielten, darunter 14 Patienten mit 5 oder mehr Jahren Nachbeobachtung. Ein Patient lehnte eine weitere Nachbeobachtung ab.

Tabelle 4: Wirksamkeitsen­dpunkte

a Einschlusskriterien umfassten erhöhte VLCFA-Werte, einen Loes-Score zwischen 0,5 und (einschließlich) 9, GadoliniumVer­stärkung von demyelinisierenden Läsionen in der MRT, NFS von < 1 und kein gewillter HSZ-Geschwisterspender mit passendem HLA, der zur Verfügung stand.

b Stimmten mit der ALD-102-Population hinsichtlich des Baseline-Loes-Scores, des Vorliegens einer Kontrastverstärkung und des NFS-Scores überein.

c Stimmten mit der ALD-102-Population hinsichtlich des Baseline-Loes-Scores, des Vorliegens einer Kontrastverstärkung und des NFS-Scores überein und es stand kein gewillter HSZ-Geschwisterspender mit passendem HLA zur Verfügung.

d Stimmten mit der ALD-102-Population hinsichtlich des Baseline-Loes-Scores, des Vorliegens einer Kontrastverstärkung und des NFS-Scores überein und es stand ein gewillter HSZ-Geschwisterspender mit passendem HLA zur Verfügung.

e Primärer Wirksamkeitsen­dpunkt; Anteil der Patienten ohne Ereignis bis Monat 24; schließt Tod, MFD, Verabreichung von Reservezellen oder anschließende allo-HSCT ein.

f Bezüglich des MFD-freien Überlebens in Monat 24 auswertbare Patienten in ALD-102 und ALD-103 sind definitionsgemäß behandelte Patienten, die 24 Monate nachbeobachtet wurden oder den Besuchstermin in Monat 24 abgeschlossen haben oder (aus einem beliebigen Grund, unter anderem Tod) aus den Studie ausgeschieden sind, aber 24 Monate lang nachbeobachtet worden wären, wenn sie noch in der Studie wären, zum Zeitpunkt des Daten-Cut für diese Analysen.

g Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zum Ereignis; beinhaltet Tod, MFD, Verabreichung von Reservezellen oder nachfolgende allo-HSZT.

h Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zum Ereignis; beinhaltet nur Tod.

MSD = passender Geschwisterspender.

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des MFD-freien Überlebens für die ALD-102-Patienten (mit Skysona behandelt) und die ALD-103-Wirksamkeitspo­pulation (ohne MSD und mit MSD)

42 48 54

Monate seit der Behandlung

15 Domänen der neurologischen Funktion verwendet; Score von 0 gibt an, dass keine Auffälligkeiten in den Funktionen vorlagen. Patienten mussten einen NF 26 von 28 der auswertbaren Patienten eine Patienten trat keine Veränderung im NFS

Funktion bei der Mehrheit der Patient kognitiven Funktionen (IQ, einschließ Normbereich (100 ± 15 Punkte), wobei die Werte nur minimal abfielen und sich bis Monat 24 stabilisierten. Bei einer kleinen Untergruppe von Patienten mit höheren Loes-Scores zu Beginn der Studie war das Ergebnis tendenziell etwas weniger günstig.

Der primäre Sicherheitsendpunkt „Anteil der auswertbaren Patienten, bei denen entweder eine akute

e Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) in ALD-102 vs. ALD-103 bis g 0 vs. 52 %.

atienten, bei denen in ALD-102/ALD-104 im Vergleich zu ALD-103 entweder eine oder eine chronische GvHD aufgetreten ist, ist in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Graft-versus-Host-Erkrankung

s in keiner Kategorie eine

aFür zensierte Beobachtungen in der ALD-103-Sicherheitspo­pulation wurde angeno GVHD beobachtet wurde

Das Neutrophilen-Engraftment wurde als sekundärer Endpun Erreichen von 3 aufeinander­folgenden absoluten Neutrophil verschiedenen Tagen bis Tag 43 nach der Skysona-Infusi

Engraftment trat in klinischen Studien im Median (min.; Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4) (N = 32, ALD-102; N (12, 36) in ALD-103 (N = 53).

Bei den Patienten in ALD-102/ALD-104

Neutrophilen-Engraftmentversagen beobachtet, verglichen mit 10/59 (16,9 %) Patienten in ALD-103.

ärer Endpunkt beobachtet und war definiert als

enden Thrombozytenzahlen > 20 × 109 Zellen/l, die an verschiedenen gemessen wurden, ohne die Verabreichung von Thrombozyten-

agen unmittelbar vor oder während des Beurteilungsze­itraums. In mbozyten-Engraftment im Median (min.; max.) an Tag 32 (14, 108)

nach der Skysona-Infusion auf (N = 32, ALD-102; N = 15, ALD-104), verglichen mit Tag 26 (13, 67) in ALD-103 (N = 47).

tienten in ALD-102 oder ALD-104 trat 100 Tage oder 365 Tage nach der

eine transplantati­onsbedingte Mortalität (TRM), ein sekundärer Endpunkt, auf. Im azu trat eine TRM bei 2/59 (3,4 %) Patienten in der ALD-103-Sicherheitspo­pulation bis

• 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Bei Skysona handelt es sich um ein autologes Gentherapeutikum, das aus ex vivo genetisch modifizierten autologen Zellen besteht. Aufgrund der besonderen Natur von Skysona sind konventionelle Untersuchungen zur Pharmakokinetik, Resorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination nicht anwendbar.

• 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine konventionellen Studien zur Mutagenität, Karzinogenität und Reproduktionsto­xizität durchgeführt.

Die Pharmakologie, Toxikologie und Genotoxizität des für die Transduktion verwendeten Lenti-D-LVV wurde in vitro und in vivo untersucht. In einem In-vitro- Immortalisierun­gsassay zeigten Lenti-D-LVV-transduzierte Maus-Knochenmarkzellen ein stark reduziertes mutagenes Potenzial im Vergleich zu positiven Vektorkontrollen. Eine Insertionsste­llenanalyse von humanen CD34±HSZ, die vor der Transplantation mit Lenti-D-LVV transduziert wurden, zeigte das erwartete selbstinaktivi­erende LVV-Integrationsprofil ohne Anreicherung von Insertionen in oder in der Umgebung von Genen, die mit Krebs in Verbindung stehen.

Eine GLP-konforme kombinierte Pivotstudie zur Toxizität, Genotoxizität und Biodistribution von mobilisierten CD34±HSZ aus dem peripheren Blut, die mit Lenti-D-LVV transduziert wurden, wurde in immundefizienten Mäusen nach einer Myeloablation durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf Toxizität, Genotoxizität (onkogene Mutationen verursachende Insertionsmuta­genese) oder Onkogenese (Tumorigenität) in Verbindung mit der Lenti-D-LVV-Integration. Eine Analyse der Integrationsstellen bei Knochenmarkzellen nach der Transplantation zeigte keine bevorzugte Integration in der Nähe von oder innerhalb von krebsrelevanten Genen. Eine zusätzliche Studie mit Lenti-D-LVV-transduzierten humanen CD34±HSZ, die immundefizienten Mäusen nach einer Myeloablation verabreicht wurden, zeigte Engraftment von Mikrogliazellen humanen Ursprungs in Hirngeweben ohne Toxizität oder Tumorigenität.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

kW

• 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Cryostor CS5

• 6.2 Inkompati­bilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

• 6.3 Dauer der Haltbarkeit

  6 Monate Nach dem Au

  
  

  6.4 B

  
  

maximal 4 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C-25 °C) e Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Dampfphase von flüssigem Stickstoff bei < –140 °C bis zum Auftauen und der Verabreichung lagern.

Bewahren Sie den/die Infusionsbeutel in der/den Metallkassette(n) au­f.

Nach dem Auftauen nicht wieder einfrieren.

Lagerungsbedin­gungen nach dem Auftauen des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

• 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ungefähr 20 ml in einem Infusionsbeutel aus Fluorethylenpro­pylen, jeweils einzeln in einem transparenten Beutel in einer Metallkassette verpackt.

Skysona wird in einem Kryocontainer, der mehrere Metallkassetten enthalten kann, die für einen einzelnen Patienten bestimmt sind, von der Produktionsstätte an die Aufbewahrungse­inrichtung des Infusionszentrums verschickt. Jede Metallkassette enthält einen Infusionsbeutel mit Skysona. Eine Charge des Arzneimittels kann in einem oder zwei 20-ml-Beuteln verpackt sein, abhängig von der Gesamtzahl der vorhandenen Zellen. Mehrere Chargen können dem Patienten als eine einzige Dosis verabreicht werden.

• 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

  abung

  
  

Bestrahlung könnte zu einer Inaktivierung des Arzneimittels führen.

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels

• Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte menschliche Blutzellen. Medizinische Fachkräfte, die Skysona handhaben, sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen (Tragen von Handschuhen, Schutzkleidung und Augenschutz) treffen, um e tenzielle Übertragung

von Infektionskran­kheiten zu vermeiden.

• Infusionsbeutel in der/den Metallkassette(n) aufbewahren und in der Dampfphase von

flüssigem Stickstoff bei < –140 °C bis zum Auftauen

ionsbeutel sollte vor dem Auftauen und der Infusion auf Beschädigungen überprüft ein Infusionsbeutel beeinträchtigt ist, sollten die lokalen Richtlinien für die von Abfällen von Materialien menschlichen Ursprungs befolgt und umgehend io kontaktiert werden.

Bei Vorliegen von mehr als einem Infusionsbeutel einen Infusionsbeutel auftauen und vollständig verabreichen, dann den nächsten Infusionsbeutel auftauen.

Keine Probe des Arzneimittels entnehmen und dieses nicht verändern, bestrahlen oder wieder einfrieren.

Skysona bei 37 °C in einem Wasserbad oder einem Trockenbad auftauen. Das Auftauen der Infusionsbeutel dauert jeweils etwa 2 bis 4 Minuten. Das Arzneimittel nicht übermäßig auftauen lassen. Das Arzneimittel nicht unbeaufsichtigt lassen und die Infusionsports nicht in einem Wasserbad untertauchen.

Das Arzneimittel nach dem Auftauen durch Kneten des Infusionsbeutels vorsichtig mischen, bis der gesamte Inhalt homogen ist.

Verabreichung

• Den sterilen Port am Infusionsbeutel durch Abziehen der Schutzfolie, die den Port abdeckt, freilegen.
• Den Infusionsbeutel mit dem Arzneimittel anschließen und gemäß den am Verabreichungsort für die Verabreichung von Zelltherapie-Produkten bestehenden Standardverfahren infundieren. Keinen In-Line-Blutfilter und keine Infusionspumpe verwenden.
• Skysona so bald wie möglich infundieren und nach dem Auftauen nicht länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C-25 °C) lagern.
• Jeden Infusionsbeutel von Skysona per intravenöser Infusion über einen Zeitraum von weniger als 60 Minuten verabreichen.
• Das gesamte im Infusionsbeutel verbliebene Skysona und alle verbundenen Schläuche mit mindestens 50 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke spülen, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich verabreicht werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels

Nicht verwendetes Arzneimittel sowie sämtliche Materialien, die in Berührung mit Skysona gekommen sind (feste und flüssige Abfälle), sollten als potenziell infektiöse Abfälle in Übereinstimmung mit lokalen Richtlinien zur Handhabung von Material humanen Ursprungs gehandhabt und beseitigt werden.

Unbeabsichtigte Exposition

Im Falle einer unbeabsichtigten Exposition sollten die örtli

Materialien menschlichen Ursprungs befolgt werden, was das Waschen der kontaminierten Haut und das Entfernen der kontaminierten Kleidung beinhalten kann. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Skysona in Berührung geko Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

• 7. INHABER DER ZULASSUN bluebird bio (Netherlands) B

Stadsplateau 7

WTC Utrecht

3521AZ Utrecht

Niederlande

EU/1/2

• 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der ersten Zulassung:

• 10. STAND DER INFORMATION

  A.

  
  

  HERSTELLER DES WIRKSTO BIOLOGISCHEN URSPRUN FÜR DIE CHARGENFREIG

  
  

  B.

  
  

  BEDINGUNGEN OD UND DEN GEBRA

  
  
  
  
  
  

  WIRKSTOFFE

  D HERSTELLER, DER (DIE) VERANTWORTLICH IST (SIND)

  
  

  SCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE

  
  

  SONSTIGE B GENEHM

  
  

UNGEN UND AUFLAGEN DER NG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

EN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE KSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS/DER WIRKSTOFFE BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s) des Wirkstoffs/der Wirkstoffe biologischen Ursprungs

Minaris Regenerative Medicine GmbH

Haidgraben 5

85521 Ottobrunn

DEUTSCHLAND

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich is

Minaris Regenerative Medicine GmbH

Haidgraben 5

85521 Ottobrunn

DEUTSCHLAND

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AU

INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichke­itsberichte [Periodic Safety Update Reports (PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) – und alle] n künf igen Aktualisierungen – festgelegt.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) legt den ersten PSUR für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor.

UNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND SAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

1. bezeichnung des arzneimittels

Skysona 2–30 × 106 Zellen/ml Infusionsdispersion

Elivaldogen autotemcel (für das ABCD1 -Gen kodierende CD34±Zellen)

• 2. WIRKSTOFF(E)

  
  

Eine autologe, mit CD34±Zellen angereicherte Population, die hämatopoetische Stammzellen die mit einem lentiviralen Vektor transduziert wurden, der eine ABCD1 -komplementäre Desoxyribonukle­insäure des humanen Adrenoleukodys­trophie-Proteins (ALDP) kodiert.

• 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Nur zur autologen Anwendung.

• 8. VERFALLDATUM verwendbar bis:

  9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

  
  

  In der Dampfphase von flüssigem Stickstoff bei < –140 °C bis zum Auftauen und der Verabreichung lagern. Bewahren Sie den/die Infusionsbeutel in der/den Metallkassette(n) auf. Nach dem Auftauen nicht wieder einfrieren. Haltbarkeit nach dem Auftauen: maximal 4 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C-25 °C).

  
  

  10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

  BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

  
  

  Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder A sind gemäß den lokalen Richtlinien für die Handhabung von Material humanen Ursprungs z entsorgen.

  
  
  
  

  11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNT

  
  

  MERS

  
  

  bluebird bio (Netherlands) B.V.

  Stadsplateau 7

  WTC Utrecht

  3521AZ Utrecht

  Niederlande

  Tel.: +31 (0) 303 100 450

  E-Mail:

  
  

  12. ZULASSUNGSNUM­MER(N)

  
  

  EU/1/21/1563/001

  
  
  
  

  13. CHARGENBEZEI

  
  

  Nachname:

  Vorname: Geburtsdatum: PatientenDIN: Ch.-B COI-Beut

  
  

  G, SPENDER- UND PRODUKTCODE

  
  

  14. VERKAUFSAB­GRENZUNG

  
  

  15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

  
  

• 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

• 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

Nicht zutreffend.

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

INFUSIONSBEUTEL

1. bezeichnung des arzneimittels sowie art(en) der anwendung

Skysona 2–30 × 106 Zellen/ml Infusionsdispersion

Elivaldogen autotemcel (für das ABCD1 -Gen kodierende CD34±Zellen) Zur intravenösen Anwendung.

• 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Vor Gebrauch Packungsbeilage beachten.

EXP:

Haltbarkeit nach dem Auftauen: maximal 4 Stunden bei Raumte

4. CHARGENBEZE­ICHNUNG, SPENDER- UND

Nachname

Vorname:

Geburtsdatum:

Patienten-ID:

DIN:

Lot:

COI-ID:

Beutel-ID: ion pro Beutel.

formationsblatt bezüglich der Anzahl von Infusionsbeuteln und CD34±Zellen pro kg n.

6. WEITERE ANGABEN

1. bezeichnung des arzneimittels

Skysona 2–30 × 106 Zellen/ml Infusionsdispersion

Elivaldogen autotemcel (für das ABCD1 -Gen kodierende CD34±Zellen) Zur intravenösen Anwendung.

• 2. WIRKSTOFF(E)

Skysona ist eine autologe, mit CD34±Zellen angereicherte Population, die hämatopoeti enthält, die mit einem lentiviralen Vektor transduziert wurden, der eine ABCD1 Desoxyribonukle­insäure des humanen Adrenoleukodys­trophie-Proteins (ALDP

• 3. SPENDER- UND PRODUKTCODE

  PATIENTENDATEN

  
  

Name (Nachname, Vorname): Geburtsdatum (TT/MM/JJJJ): Gewicht bei der ersten Entnahme (kg): Patienten-ID:

• 4. CHARGENNUMMER, INHAL

UND VERFALLDATUM

Die folgende(n) Charge(n

ist/sind in der

enthalten:

• 5. DOSIS DES ARZNEIMITTELS

Gesamtzahl der Infusionsbeutel: —

Dosis: {N. N.} x 106 CD34±Zellen/kg

Die empfohlene Mindestdosis von Skysona beträgt 5,0 × 106 CD34±Zellen/kg. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 38,2 × 106 CD34±Zellen/kg verabreicht.

• 6. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

BEWAHREN SIE DIESES DOKUMENT AUF UND BEREITEN SIE ES SO VOR, DASS ZEITPUNKT DER INFUSION VON SKYSONA VERFÜGBAR IST.

Vor Gebrauch Packungsbeilage beachten.

Nur zur autologen Anwendung.

• 7. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUF

  HRUNG

  
  

  ANWEISUNGEN FÜR DIE LAGERUNG UND VERWENDUNG

  In der Dampfphase von flüssigem Stickstoff bei < –140 °C bis zum Auftauen und der Verabreichung lagern. Bewahren Sie den/die Infusionsbeutel in der/den Metallkassette(n) au­f.

  Haltbarkeit nach dem Auftauen: maximal 4 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C-25 °C).

  Nach dem Auftauen nicht wieder einfrieren.

  
  

  8. GEGEBENENFALLS BESOND

  BESEITIGUNG VON NICHT STAMMENDEN ABFALL

  
  
  
  

  RSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

  ENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON IALIEN

  
  

  Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallstoffe sind gemäß den lokalen Ri ien zur Handhabung von Material humanen Ursprungs zu entsorgen.

  
  

  INHABER D

  
  

  bluebir Stadspl

  WTC Utrecht

  
  

  9. NAME UN

  
  

  HRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

  
  

  LASSUNG UND ZULASSUNGSNUMMER

  
  

  etherlands) B.V.

  
  

3521AZ Utrecht

Niederlande

E-Mail:

10. ZULASSUNGSNUM­MER(N)

EU/1/21/1563/001

Gebrauchsinfor­mation: Information für Patienten oder Betreuer

Skysona 2–30 × 10 6 Zellen/ml Infusionsdisper­sion

Elivaldogen autotemcel (autologe CD34±Zellen, die für das ABCD1 -Gen kodieren)

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede Nebenwirkung, die bei Ihnen oder Ihrem Kind auftreten kann, melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4.

Skysona zählt zu den Arzneimitteln der sogenannten Gentherapie. Es wird individuell für jeden Patienten hergestellt, wobei die eigenen Blutstammzellen des Patienten verwendet werden.

Zellen, die Stammzellen genannt werden, werden aus dem Blut des Patienten entnommen. Sie werden dann in einem Labor modifiziert, um ein funktionierendes Gen zur Herstellung von ALDP einzufügen. Wenn Ihnen/Ihrem Kind Skysona verabreicht wird, das aus diesen modifizierten Ze­llen

Die Blutzellzahl kann nach der Konditionierung und Behandlung mit Skysona für mehr als

2 Monate niedrig bleiben. Während dieser Zeit kann ein Risiko für Blutungen und Infektionen bestehen. Der Arzt wird dies mithilfe von Blutuntersuchungen überwachen und Ihnen mitteilen, wenn die Blutwerte wieder auf ein sicheres Niveau gestiegen sind.

Wenn Sie innerhalb der ersten 3 Monate nach der Verabreichung von Skysona eine Bluttransfusion benötigen, sollten die Blutprodukte bestrahlt werden. Dadurch werden die weißen Blutkörperchen, Lymphozyten genannt, reduziert und das Risiko einer Reaktion auf die Transfusion wird minimiert.

• Nach der Behandlung mit Skysona werden Sie nicht in der Lage sein, Blut, Organe, Gewebe oder Zellen zu spenden. Dies liegt daran, dass es sich bei Skysona um eine Gentherapie handelt.
• Das Hinzufügen eines neuen Gens in die Stammzellen könnte theoretisch Blutkrebs (Myelodysplasie, Leukämie und Lymphom) verursachen. Nach der Behandlung wird der Arzt Sie mindestens 15 Jahre lang jedes Jahr überwachen, wozu auch eine Blutuntersuchung gehört, und Sie auf Anzeichen von Blutkrebs untersuchen. Wenden Sie sich an den Arzt, wenn Sie Fieber haben, müder sind als sonst, unfreiwillig abgenommen haben oder bei Ihnen häufig Nasenbluten, Blutungen oder Blutergüsse auftreten.
• Skysona wird mit Teilen von HIV hergestellt, die so verändert wurden, dass sie keine HIV-Infektion verursachen können. Das Virus wird verwendet, um ein funktionierendes Gen in die Blutstammzellen Ihres Kindes einzufügen.

Obwohl dieses Arzneimittel keine HIV-Infektion auslöst, kann Skysona im Blut ein falsch positives HIV-Testergebnis verursachen, da einige HIV-Tests ein Stück HIV erkennen, das Herstellung von Skysona verwendet wird. Wenn der Patient nach der Behandlung positiv a getestet wird, sollte er sich an den Arzt oder das medizinische Fachpersonal wen

Wenn die Skysona-Behandlung nicht abgeschlossen werden kann oder feh

Vor der Behandlung mit Skysona erhalten Sie oder erhält Ihr Kind ein Konditio um Zellen aus dem vorhandenen Knochenmark zu entfernen.

Ihr Kind sollte für mindestens einen Monat vor der Verabreichung der Mobilisierungsme­dikamente keine Arzneimittel für eine HIV-Infektion einnehmen (siehe auch Abschnitt 3: Wie wird Skysona hergestellt und verabreic enn solche Medikamente notwendig sind, wird das Verfahren

verschoben.

innerhalb von 6 Wochen vor dem Erhalt der Konditionierun­gsmedikamente kysona-Behandlung sowie nach der Behandlung, während sich das

Immunsystem (das Abwehrsystem des Körpers) erholt, Lebendimpfstoffe zu verabreichen. Sprechen Sie mit dem Arzt, wenn irgendwelche Impfungen notwendig sind.

isverhütung, Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähig­keit

Empfängnisver­hütung bei Männern und Frauen

Frauen, die schwanger werden könnten, und Männer, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, müssen mit der Anwendung einer wirksamen Methode der Empfängnisverhütung vor der Entnahme seiner Blutstammzellen beginnen und eine solche bis mindestens 6 Monate nach Erhalt von Skysona beibehalten. Wirksame Methoden der Empfängnisverhütung beinhalten ein Intrauterinpessar oder eine Kombination von oralen Verhütungsmitteln (auch bekannt als die Pille) und Kondomen. Bitte lesen Sie auch die Angaben zur Empfängnisverhütung in der Packungsbeilage der Konditionierun­gsmedikamente.

Schwangerschaft

Skysona darf aufgrund der Konditionierun­gsmedikamente während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Bei Frauen, die schwanger werden könnten, wird vor Beginn der Mobilisierung, vor der Gabe der Konditionierun­gsmedikamente und vor der Behandlung mit Skysona ein Schwangerschaf­tstest durchgeführt, um zu bestätigen, dass sie nicht schwanger sind. Frauen, die nach der Behandlung mit Skysona schwanger werden, sollten sie sich an ihren behandelnden Arzt wenden.

Skysona enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 391–1.564 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Spei­sesalz) pro

Dosis. Dies entspricht 20–78 % der en Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nah

Etwa 2 Monate vor der Behandlung mit Skysona erhalten Sie oder erhält Ihr Kind Medikamente, die Blutstammzellen aus dem Knochenmark in den Blutkreislauf ausschwemmen (Mobilisierung). Die Blutstammzelle önnen dann mit einer Maschine, die die Blutbestandteile voneinander trennt chine), entnommen werden. Möglicherweise ist mehr als 1 Sitzung notwendig, damit mzellen sowohl für die Herstellung von Skysona als auch für die Aufbewahrung von en gewonnen werden können, die verwendet werden, falls Skysona nicht verabreicht werden nicht wirkt.

Wie wird Ihnen bzw. Ihrem Kind Skysona verabreicht?

Skysona wird über einen Tropf (Infusion) in eine Vene verabreicht, oft über einen zentralen Venenkatheter. Es kann nur in einem Fachkrankenhaus von Ärzten verabreicht werden, die Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit CALD, der Transplantation von Knochenmark und der Anwendung von gentherapeutischen Medikamenten haben. Skysona ist eine einmalige Behandlung. Es wird nicht noch einmal verabreicht. Wenn Skysona nicht wirkt, kommen Sie erneut ins Behandlungszentrum und erhalten eine Transfusion Ihrer ursprünglichen Ersatzstammzellen. Da diese Zellen das Medikament nicht erhalten, wird Ihre CALD nicht behandelt.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Manche Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit den Mobilisierungsme­dikamenten und der Entnahme von Blutstammzellen oder den Konditionierun­gsmedikamenten, die zur Vorbereitung des Knochenmarks für die Behandlung mit Skysona verwendet werden. Besprechen Sie mögliche Nebenwirkungen durch Arzneimittel für die Mobilisierung und die Konditionierun­gsmedikamente mit dem Arzt. Sie sollten auch die Packungsbeilagen für diese Arzneimittel lesen.

<V

Wenn Sie oder Ihr Kind Nebenwirkungen nach der Verabreichung der Behandlung bemerken/bemerkt, wenden Sie sich umgehend an den Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Die nachstehenden Nebenwirkungen treten gewöhnlich innerhalb der ersten Tage und Wochen nach der Verabreichung der Behandlung auf, sie können aber auch sehr viel später auftreten.

Mobilisierung und Stammzellgewinnung

Sehr häufige Nebenwirkungen

• Niedriger Kaliumspiegel, der in einer Blutuntersuchung festgestellt wird

Häufige Nebenwirkungen

• Niedriger Spiegel von Blutplättchen, was zu Blutungen führen kann
• Niedriger Spiegel von roten Blutkörperchen, was zu Müdigkeit führen kann
• Niedriger Magnesiumspiegel, der in einer Blutuntersuchung festgestellt wird
• Kopfschmerzen
• Bluthochdruck
• Übelkeit, Erbrechen
• Kribbelgefühl im Mund
• Juckende Haut
• Schmerzen in den Knochen, Armen und Beinen

Konditionierun­gsmedikamente

Sehr häufige Nebenwirkungen

Niedrige Anzahl roter und weißer Blutkörperchen, manchmal mit Fieber, was zu ei Infektion führen kann

Niedrige Anzahl von roten Blutkörperchen, was zu Müdigkeit führen kan

Niedrige Anzahl von Blutplättchen, was zu Blutungen führen kann Fieber

Schmerzen im Mund

Nasenbluten

Blutuntersuchungen, die eine Verringerung von Magnesium, Kalium und Phosphat zeigen, erhöhte Leberenzyme

Kopfschmerzen

Verminderter Appetit

Magenschmerzen, Verstopfung, Durchfall

Übelkeit, Erbrechen

Ungewöhnlicher Haarausfall oder dü Dunkle Stellen auf der Haut Bluthochdruck

Häufige Nebenwirkungen

Unterschiedliche Bakterien oder Pi

Venenkatheter-I onen, Infektionen des Magendarmtrakts, Ohrinfektionen, Mundfäule,

Pilzinfektionen des Afters und Atemwegsinfektionen gehören. Sie können mit Symptomen

ühl (Fiebrigkeit), Schüttelfrost oder Schwitzen, Husten, Durchfall und Erbrechen störung der Nebennieren, was zu einem gefährlich niedrigen Blutdruck führen kann ger Sauerstoffgehalt im Blut, der mit einem Monitor gemessen wird

her Spiegel des antidiuretischen Hormons, was zu einer Wasseransammlung im Körper führen kann

Entzündung der Schleimhaut des Verdauungstrakts (der vom Mund bis zum After reicht), kleiner Riss im Gewebe, das den After auskleidet (Analfissur), Entzündung oder Juckreiz des Afters

• Blut im Stuhl, Punkte auf der Haut von Blutungen unter der Haut, Blutung im Auge, verlängerte Zeit bis zur Blutgerinnung
• Magenreizung
• Harninkontinenz, Blut im Urin, Beschwerden beim Wasserlassen, Schmerzen in den Harnwegen
• Schmerzen im Hals, Mund, Rektum, Penis, in den Lymphknoten
• Langsame oder schnelle Herzfrequenz
• Schnelle Atmung
• Übermäßiges Schwitzen
• Abnahme von Antikörpern, festgestellt anhand einer Blutuntersuchung
• Abnahme von Natrium, festgestellt anhand einer Blutuntersuchung; Anstieg von alkalischer

Phosphatase und Laktatdehydro­genase, festgestellt anhand einer Blutuntersuchung

• Niedriger Blutzuckerspiegel
• Husten
• Laufende Nase

Abnahme des Hautempfindens an den Beinen

Trockene, sich abschälende oder juckende Haut, Hautausschlag, Windelausschlag, w Stelle auf dem Hodensack

Unwillkürliche Bewegung (Tremor)

Abnahme der Reflexe

Allergische Reaktion auf Blutplättchen-Transfusion

Widerwille gegen die Einnahme von Medikamenten

Schwellung im Gesicht oder am Körper (Ödem)

Müdigkeit, Schlafstörungen

Gewichtszunahme oder -abnahme

Skysona

Häufige Nebenwirkungen

Niedrige Anzahl von weißen Blutkörper

Niedrige Anzahl von roten Blutkörperch

Niedrige Anzahl von Blutplättche Virale Infektionen der Blase. Sie Schüttelfrost oder Schwitzen, Blu Kindern auch mit Erbrechen einhe Erbrechen

Meldung von Neb

Wenn Sie oder Ihr nwirkungen bemerken/bemerkt, wenden Sie sich an den Arzt oder das

medizinische Fach] ies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. wie ist skysona aufzubewahren?

Diese Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt. Sie werden dem Patienten lediglich zur Kenntnisnahme mitgeteilt.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem äußeren Behältnis und dem Infusionsbeutel angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Das Arzneimittel bis zu sechs Monate bei oder unter –140 °C lagern.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Deutschland

bluebird bio (Germany) GmbH

Tel: +49 (0) 893 803 7456 (0800 181 0702)

Italia

bluebird bio (Italy) S.r.l.

Tel: +39 029 475 9755 (0800 728 026)

EXXdSa and Ktinpog

Bluebird Bio Greece Single Member L.L.C.

Tql: +30 21 0300 5938.

France

bluebird bio (France) SAS

Tél: +33 (0)1 85 14 97 89 (0800 914 510)

Belgie/Belgiqu­e/Belgien, Et.nrapun, Česká

republika, Danmark, Eesti, España, Hrvatska, Ireland, Ísland, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Lu­xemburg, Magyarország, Malta, Norge, Vereinigtes Königreich (Nordirland), Österreich, Polska, Portugal, Romania, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Tél/Tel/Ten/T­lf/TnVSími/Puh:

+31 (0) 303 100 450

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimitt

Arzneimittel-Agentur ve

Diese Packungsbeilage ist auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur in allen EU-Amtssprachen verfügbar.

ür medizinisches Fachpersonal bestimmt:

ler Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels

nthält gentechnisch veränderte menschliche Blutzellen. Angehörige von n, die mit Skysona umgehen, sollten entsprechende Vorsichtsmaßnahmen dschuhen, Schutzkleidung und Schutzbrille) treffen, um eine mögliche Übertragung von Infektionskran­kheiten zu vermeiden.

• ¿Bewahren Sie den/die Infusionsbeutel in der/den Metallkassette(n) auf und lagern Sie ihn/sie in

der Dampfphase von flüssigem Stickstoff bei < 140 °C, bis er/sie zum Auftauen und zur Verabreichung bereit ist.

Vorbereitung für die Infusion

• Skysona wird in einem Kryocontainer, der mehrere Metallkassetten enthalten kann, die für einen einzelnen Patienten bestimmt sind, von der Produktionsstätte an die Aufbewahrungse­inrichtung des Infusionszentrums verschickt. Jede Metallkassette enthält einen Infusionsbeutel mit Skysona. Für einen Patienten können mehrere Infusionsbeutel vorhanden sein.
• Entnehmen Sie alle Metallkassetten der Flüssigstickstof­faufbewahrung und nehmen Sie alle Infusionsbeutel aus den Metallkassetten.
• Bestätigen Sie, dass auf dem/den Infusionsbeutel(n) Skysona aufgedruckt ist.
• Bestätigen Sie, dass die Identität des Patienten mit den spezifischen Informationen zur

Patienteniden­tifikation übereinstimmt, die sich auf dem/den Skysona-Infusionsbeutel(n) und dem Chargeninforma­tionsblatt befinden. Skysona ist ausschließlich zur autologen Anwendung bestimmt. Infundieren Sie Skysona nicht, wenn die Informationen auf dem patientenspezi­fischen Etikett auf dem Infusionsbeutel nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.

• Stellen Sie sicher, dass die korrekte Anzahl an Infusionsbeuteln vorhanden ist, und bestätigen Sie anhand des beiliegenden Chargeninforma­tionsblattes für jeden Infusionsbeutel, dass sich dieser innerhalb des Verfalldatums befindet.

Jeder Infusionsbeutel muss vor dem Auftauen und der Infusion auf Beschädigungen übe werden. Wenn ein Infusionsbeutel beeinträchtigt ist, sollten die lokalen Richtlinien für d Umgang mit Abfällen menschlichen Ursprungs befolgt und umgehend bluebird bio kont werden.

Im Falle mehrerer Infusionsbeutel jeweils einen Infusionsbeutel vollständig auftauen und verabreichen, bevor der nächste Infusionsbeutel aufgetaut wird.

Keine Probe des Arzneimittels entnehmen und dieses nicht verändern, bestrahlen oder wieder einfrieren.

Skysona sollte so bald wie möglich verabreicht und nicht mehr als 4 Stunden nach dem Auftauen bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) gelagert werden.

sionsbeutel von Skysona per intravenöse Infusion über einen Zeitraum von weniger als n verabreichen.

Das gesamte im Infusionsbeutel verbliebene Skysona und alle verbundenen Schläuche mit mindestens 50 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke spülen, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich verabreicht werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Entsorgung des Arzneimittels

Nicht verwendetes Arzneimittel sowie sämtliche Materialien, die in Berührung mit Skysona gekommen sind (feste und flüssige Abfälle), sollten als potenziell infektiöse Abfälle in Übereinstimmung mit lokalen Richtlinien zur Handhabung von Material humanen Ursprungs gehandhabt und beseitigt werden.

Unbeabsichtigte Exposition

Im Falle einer unbeabsichtigten Exposition sollten die örtlichen Richtlinien zum Umgang mit Materialien menschlichen Ursprungs befolgt werden, was das Waschen der kontaminierten Haut und das Entfernen der kontaminierten Kleidung beinhalten kann. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Skysona in Berührung gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

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DARREICHUNGSFORM

Infusionsdisper­sion.

Eine farblose, weiße bis rote Dispersion mit weißen oder rosafarbenen, hellgelben und orangefarbenen Schattierungen.

KLINISCHE ANGABEN

4.1  Anwendungsgebiete

Skysona wird angewendet für die Behandlung der frühen zerebralen Adrenoleukodys­trophie bei

Patienten unter 18 Jahren mit einer ABCD1 -Genmutation, für die kein humanes Leukozyten-Antigen