Sogroya - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sogroya 10 mg/1,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 6,7 mg Somapacitan*.

Jeder Fertigpen enthält 10 mg Somapacitan in 1,5 ml Lösung.

* Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Escherichia coli , mit anschließender Anbringung einer albuminbindenden Einheit.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung.

Klare bis leicht opaleszente, farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeit nahezu frei von sichtbaren Partikeln.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Sogroya wird zur Substitution des endogenen Wachstumshormons (growth hormone, GH) bei Erwachsenen mit einem Wachstumshormon­mangel (adult growth hormone deficiency, AGHD) angewendet.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie mit Somapacitan sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnose und Behandlung von erwachsenen Patienten mit Wachstumshormon­mangel entsprechend qualifiziert und erfahren sind (z. B. Endokrinologen).

Dosierung

Anfangsdosis

Tabelle 1: Empfehlung für die Anfangsdosis

AGHD-Population	Empfohlene Anfangsdosis
Therapienaive Patienten Erwachsene (18–60 Jahre) Frauen unter oraler Östrogentherapie (altersunabhängig) Ältere Patienten (> 60 Jahre)	1,5 mg/Woche 2 mg/Woche 1 mg/Woche

Patienten, die von einem täglichen wachstumshormon­haltigen Arzneimittel umgestellt werden
Erwachsene (18–60 Jahre)	2 mg/Woche
Frauen unter oraler Östrogentherapie	4 mg/Woche
(altersunabhängig) Ältere Patienten (> 60 Jahre)	1,5 mg/Woche

Dosistitration

Die Somapacitan-Dosis muss für jeden Patienten individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, die Dosis allmählich, je nach klinischem Ansprechen des Patienten und Auftreten von Nebenwirkungen, in Abständen von 2–4 Wochen schrittweise um 0,5 mg bis 1,5 mg zu erhöhen bis zu einer Dosis von 8 mg Somapacitan pro Woche.

Der insulin-like growth factor 1 (IGF-1)-Spiegel im Serum (Bestimmung 3–4 Tage nach der Dosis) kann als Kontrollwert zur Dosisfindung herangezogen werden. Als Zielwert für den IGF-1 Standard Deviation Score (SDS) sollte der obere Normbereich angestrebt werden und 2 SDS nicht überschreiten. IGF-1-SDS-Spiegel im Zielbereich werden in der Regel innerhalb von 8 Wochen Dosistitration erreicht. Bei einigen AGHD-Patienten kann eine längere Dosistitration erforderlich sein (siehe unten und Abschnitt 5.1).

Bewertung der Behandlung

Bei Verwendung des IGF-1 SDS als Biomarker für die Dosistitration wird angestrebt, IGF-1 SDS-Spiegel innerhalb des altersangepassten oberen Referenzbereichs (IGF-1 SDS oberer Referenzbereich: 0 und +2) innerhalb von 12 Monaten Titration zu erreichen. Wenn dieser Zielbereich nicht innerhalb dieses Zeitraums erreicht werden kann oder der Patient nicht das gewünschte klinische Ergebnis erzielt, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.

Während der Somapacitan-Erhaltungstherapie sollte eine Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit in etwa 6– bis 12-monatigen Abständen in Betracht gezogen werden, welche durch Auswertung der Biochemie (IGF-1-, Glukose- und Lipidspiegel), der Körperzusammen­setzung und des Body-MassIndex erfolgen kann.

Ausgelassene Dosis

Patienten, die eine Dosis vergessen haben, wird geraten, sich Somapacitan so bald wie möglich, innerhalb von 3 Tagen nach dem ursprünglichen Dosistermin zu injizieren, und anschließend zu ihrem gewohnten, einmal wöchentlichen Dosierungsschema zurückzukehren. Wenn mehr als 3 Tage vergangen sind, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis am regulären, turnusgemäßen Tag verabreicht werden. Wurden zwei oder mehr Dosen versäumt, sollte die Dosierung am regulären, turnusgemäßen Tag wieder aufgenommen werden.

Umstellung des Verabreichungsta­ges

Der Tag der wöchentlichen Injektion kann gewechselt werden, solange die Zeit zwischen zwei Dosen mindestens 4 Tage beträgt. Nach der Auswahl eines neuen Verabreichungstages ist die einmal wöchentliche Dosierung fortzusetzen.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten (> 60 Jahre alt)

Im Allgemeinen kann bei älteren Patienten eine niedrigere Dosierung von Somapacitan erforderlich sein. Siehe Abschnitt 5.2 für weitere Informationen.

Geschlecht

Männer zeigen mit der Zeit eine zunehmende IGF-1-Sensitivität. Dies bedeutet, dass ein Risiko besteht, dass Männer eine zu hohe Dosis erhalten. Frauen benötigen, insbesondere bei Einnahme von oralem Östrogen, möglicherweise höhere Dosierungen und eine längere Titrationsphase als Männer, siehe Abschnitte 5.1 und 5.2. Bei Frauen, die orale Östrogene einnehmen, sollte erwogen werden, die Art der Östrogenanwendung zu ändern (z. B. transdermal, vaginal), siehe Abschnitt 4.4.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Möglicherweise benötigen Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion geringere Dosen an Somapacitan, da die Dosis aber individuell auf den Bedarf jedes Patienten abgestimmt wird, ist keine weitere Dosisanpassung erforderlich, siehe Abschnitt 5.2.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Möglicherweise benötigen Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion höhere Dosen an Somapacitan, da die Dosis aber individuell auf den Bedarf jedes Patienten abgestimmt wird, ist keine weitere Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Somapacitan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Somapacitan ist Vorsicht geboten, siehe Abschnitt 5.2.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Somapacitan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Somapacitan wird einmal wöchentlich zu einer beliebigen Tageszeit verabreicht.

Somapacitan wird subkutan in das Abdomen oder den Oberschenkel injiziert. Die Injektionsstelle kann ohne Dosisanpassung geändert werden. Die Injektionsstelle sollte jede Woche gewechselt werden.

Der Pen gibt Dosen von 0,05 mg bis 4 mg in Schritten von 0,05 mg (0,075 ml) ab.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Somapacitan darf nicht angewendet werden, wenn Hinweise auf Tumoraktivität bestehen. Intrakranielle Tumore müssen inaktiv und die Antitumor-Therapie muss vor dem Beginn der Somapacitan-Therapie abgeschlossen sein. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn es Anzeichen für ein Tumorwachstum gibt, siehe Abschnitt 4.4.

Patienten mit akuten schwerwiegenden Erkrankungen, die unter Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen, Operationen der Bauchhöhle, Polytrauma, akuter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Bedingungen leiden, dürfen nicht mit Somapacitan behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich Patienten unter einer Substitutionsthe­rapie).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Nebennierenrin­deninsuffizienz

Der Beginn einer Wachstumshormon­therapie kann zu einer Hemmung der 11ßHSD-1 und verringerten Cortisol-Serumspiegeln führen. Bei mit Wachstumshormon behandelten Patienten kann ein zuvor nicht diagnostizierter, zentraler (sekundärer) Hypoadrenalismus aufgedeckt werden, der eine Glucocorticoid-Substitutionsthe­rapie erfordern kann. Darüber hinaus kann bei Patienten, die aufgrund eines zuvor diagnostizierten Hypoadrenalismus bereits eine Glucocorticoid-Substitutionsthe­rapie erhalten, nach Beginn der Wachstumshormon­therapie eine Erhöhung der Erhaltungs- oder Stressdosis erforderlich sein. Patienten mit bekanntem Hypoadrenalismus sollten auf verringerte CortisolSerum­spiegel und/oder die Notwendigkeit einer Glucocorticoid-Dosissteigerung überwacht werden, siehe Abschnitt 4.5.

Störung des Glukosestoffwechsels

Eine Behandlung mit Wachstumshormon kann die Insulinempfin­dlichkeit herabsetzen, insbesondere bei höheren Dosen bei entsprechend anfälligen Patienten und deshalb kann sie bei Patienten mit unzureichender insulinsekreto­rischer Kapazität zu Hyperglykämie führen. Infolgedessen können unter der Behandlung mit dem Wachstumshormon eine zuvor nicht diagnostizierte eingeschränkte Glukosetoleranz und ein manifester Diabetes mellitus aufgedeckt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte deshalb bei allen Patienten unter Wachstumshormon­therapie in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden, insbesondere bei denjenigen mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus, wie Übergewicht oder einer familiären Disposition. Patienten mit bereits bestehendem Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 oder eingeschränkter Glukosetoleranz sollten während der Wachstumshormon­therapie engmaschig überwacht werden. Die Dosierung von blutzuckersenkenden Arzneimitteln muss bei diesen Patienten gegebenenfalls angepasst werden, wenn eine Wachstumshormon­therapie eingeleitet wird.

Neoplasmen

Es gibt keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für neue primäre Krebserkrankungen bei Erwachsenen, die mit Wachstumshormon behandelt wurden.

Bei Patienten in vollständiger Remission von malignen Erkrankungen oder die wegen eines benignen Tumors behandelt wurden, wurde die Wachstumshormon­therapie nicht mit einer erhöhten Rezidivrate in Verbindung gebracht.

Patienten, die eine vollständige Remission nach einer malignen Erkrankung erreicht haben oder die wegen eines benignen Tumors behandelt wurden, sollten nach Beginn einer Wachstumshormon­therapie engmaschig auf ein Rezidiv hin überwacht werden. Falls es zur Entwicklung oder zum Wiederauftreten eines malignen oder benignen Tumors kommt, muss die Behandlung mit Wachstumshormon abgebrochen werden.

Bei Überlebenden einer Krebserkrankung in der Kindheit, die mit Wachstumshormon behandelt wurden, wurde insgesamt ein leichter Anstieg von sekundären Neoplasmen beobachtet, wobei die häufigsten intrakranielle Tumore waren. Der dominante Risikofaktor für sekundäre Neoplasmen scheint eine vorausgegangene Strahlenexposition zu sein.

Benigne intrakranielle Hypertension

Bei schweren und wiederkehrenden Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems empfohlen. Wird ein Papillenödem bestätigt, sollte die Diagnose einer benignen intrakraniellen Hypertension erwogen und gegebenenfalls die Wachstumshormon­therapie abgebrochen werden. Derzeit gibt es nur unzureichende Erfahrungen zur klinischen Entscheidungsfin­dung für Patienten mit renormalisierter intrakranieller Hypertension. Bei Wiederaufnahme der Wachstumshormon­therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptome einer intrakraniellen Hypertension erfolgen.

Schilddrüsenfun­ktion

Wachstumshormon erhöht die extrathyreoidale Umwandlung von T4 zu T3 und kann dadurch eine beginnende Hypothyreose aufdecken. Da eine Hypothyreose mit dem Ansprechen auf eine Wachstumshormon­behandlung interferiert, sollte bei den Patienten die Schilddrüsenfun­ktion regelmäßig überprüft und gegebenenfalls eine Substitution mit Schilddrüsenhormon begonnen werden, siehe Abschnitte 4.5 und 4.8.

Anwendung unter oraler Östrogentherapie

Orales Östrogen beeinflusst die IGF-1-Antwort auf Wachstumshormon einschließlich Somapacitan. Frauen, die eine Form von oralem Östrogen einnehmen (Hormontherapie oder Empfängnisver­hütung), sollten in Erwägung ziehen, die Art der Östrogenanwendung zu ändern (z. B. transdermale, vaginale Hormonprodukte) oder eine andere Form der Empfängnisverhütung zu verwenden. Wenn eine Frau, die orale Östrogene einnimmt, eine Somapacitan-Therapie beginnt, können höhere Anfangsdosen und eine längere Titrationsphase erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Frauen, die mit Somapacitan behandelt werden und eine orale Therapie mit Östrogenen beginnen, kann eine Dosissteigerung von Somapacitan erforderlich sein, um die IGF-1-Serumspiegel im normalen, altersgerechten Bereich zu erhalten. Wenn eine Frau unter der Therapie mit Somapacitan dagegen die orale Östrogentherapie beendet, muss die Dosis von Somapacitan möglicherweise reduziert werden, um eine Überdosierung von Somapacitan und/oder Nebenwirkungen zu vermeiden, siehe Abschnitte 4.2 und 4.5.

Lipohypertrophie

Wird Somapacitan über einen längeren Zeitraum hinweg an der gleichen Stelle verabreicht, kann eine Lipohypertrophie auftreten. Um das Risiko zu verringern, sollte die Injektionsstelle gewechselt werden, siehe Abschnitte 4.2 und 4.8.

Antikörper

Obwohl unter der Behandlung mit Somapacitan keine Antikörper beobachtet wurden, könnten Antikörper erwartet werden, wie sie bei anderen therapeutischen Proteinen beobachtet wurden. Bei Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen, sollte auf das Vorhandensein von Anit-Somapacitan-Antikörpern getestet werden.

Akute, schwerwiegende Erkrankung

Die Wirkung des Wachstumshormons auf die Genesung wurde in zwei placebokontro­llierten Studien mit 522 schwerwiegend erkrankten erwachsenen Patienten mit Komplikationen nach einem chirurgischen Eingriff am offenen Herzen oder im Abdominalbereich, nach Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz untersucht. Die Sterblichkeit war bei Patienten, die mit einer Dosierung von 5,3 mg bzw. 8 mg Wachstumshormon täglich behandelt wurden, höher, als bei Patienten, die Placebo erhielten (42 % vs. 19 %). Basierend auf dieser Information sollten solche Patienten nicht mit Somapacitan behandelt werden. Da keine Erkenntnisse über die Sicherheit einer Wachstumshormon­substitution bei akut schwerwiegend erkrankten Patienten vorliegen, sollte der Nutzen einer Weiterbehandlung unter diesen Umständen gegen die möglichen Risiken abgewogen werden.

Wachstumshormon­mangel bei Erwachsenen ist eine lebenslange Erkrankung und muss dementsprechend behandelt werden. Allerdings sind die Erfahrungen bei Patienten, die älter als 60 Jahre sind, und bei Patienten, die seit mehr als fünf Jahren wegen Wachstumshormon­mangel bei Erwachsenen behandelt werden, noch begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Somapacitan darf Patienten unter 18 Jahren nicht verabreicht werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Somapacitan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch nicht erwiesen ist.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Von Cytochrom P450 verstoffwechselte Arzneimittel

Daten aus einer Interaktionsstudie an Erwachsenen mit Wachstumshormon­mangel deuten darauf hin, dass die Gabe von Wachstumshormon die Ausscheidung von Substanzen, die bekanntermaßen durch Cytochrom P450-Isoenzymen verstoffwechselt werden, erhöhen kann. Insbesondere kann die Ausscheidung von Substanzen, die durch Cytochrom P450 verstoffwechselt werden (z. B.

Sexualsteroide, Corticosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin), erhöht sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln dieser Substanzen führt. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt.

Glucocorticoide

Wachstumshormon verringert die Umwandlung von Cortison in Cortisol und kann einen zuvor nicht diagnostizierten, zentralen Hypoadrenalismus aufdecken oder eine niedrigdosierte Glucocorticoid-Substitutionsthe­rapie ineffektiv machen, siehe Abschnitt 4.4.

Orale Östrogene

Bei Frauen unter oraler Östrogentherapie kann eine höhere Dosis von Somapacitan erforderlich sein, um das Behandlungsziel zu erreichen, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Blutzuckersenkende Arzneimittel

Eine blutzuckersenkende Behandlung einschließlich Insulin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Somapacitan eine Dosisanpassung erforderlich machen, da Somapacitan die Insulinempfin­dlichkeit herabsetzen kann, siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Sonstige

Die Stoffwechselwir­kungen von Somapacitan können auch durch begleitende Therapien mit anderen Hormonen, z. B. Testosteron oder Schilddrüsenhor­mone, beeinflusst werden, siehe Abschnitt 4.4.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Somapacitan bei schwangeren Frauen vor.

Studien an Tieren haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt, siehe Abschnitt 5.3.

Die Anwendung von Sogroya während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Somapacitan / seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Die vorliegenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten aus Tierstudien weisen auf einen Übergang von Somapacitan in die Muttermilch hin, siehe Abschnitt 5.3.

Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säu­glinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Sogroya verzichtet werden soll / die Behandlung mit Sogroya zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Somapacitan und seinen potenziellen Auswirkungen auf die Fertilität vor.

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet, siehe Abschnitt 5.3.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Sogroya hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unter einer Behandlung mit Somapacitan häufig berichteten und schweren Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen (12 %), periphere Ödeme (4 %) und Nebennierenrin­deninsuffizienz (3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen beruhen auf den gesammelten Sicherheitsdaten aus drei abgeschlossenen Phase-3-Studien an erwachsenen Patienten mit Wachstumshormon-Mangel (AGHD).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitska­tegorie aufgeführt und wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Systemorganklasse gemäß MedDRA	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Endokrine Erkrankungen		Nebennierenrin­deninsuffizienz Hypothyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hyperglykämie*
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Parästhesien	Karpaltunnelsyndrom
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Ausschlag* Urtikaria*	Lipohypertrophie * Pruritus*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Arthralgie Myalgie Muskelsteifigkeit*	Gelenkversteifungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Periphere Ödeme Erschöpfung Asthenie

Reaktionen an der Injektionsstelle*

*Diese Nebenwirkungen waren im Allgemeinen nicht schwerwiegend, von leichter oder mäßiger Natur und vorübergehend

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Peripheres Ödem

Periphere Ödeme traten häufig auf (4 %). Patienten mit Wachstumshormon­mangel zeigen charakteristisch ein vermindertes extrazelluläres Volumen. Dieses Defizit wird ausgeglichen, wenn eine Behandlung mit einem Wachstumshormon­präparat eingeleitet wird. Es können Wassereinlagerungen mit peripheren Ödemen auftreten. Diese Symptome sind normalerweise vorübergehend, dosisabhängig und können möglicherweise eine vorübergehende Dosisreduktion erforderlich machen.

Nebennierenrin­deninsuffizienz

Nebennierenrin­deninsuffizienz wurde häufig beobachtet (3 %), siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf eine Nebenwirkung

Die Meldung des Verdachts auf eine Nebenwirkung nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die Behandlung mit Wachstumshormon kann zu einer akuten Überdosierung mit initial zu niedrigen Blutzuckerspiegeln und nachfolgend zu hohen Blutzuckerspiegeln führen. Die abfallenden Blutzuckerspiegel wurden biochemisch nachgewiesen, ohne klinische Anzeichen einer Hypoglykämie. Eine langfristige Überdosierung könnte zu Anzeichen und Symptomen führen, die mit den bekannten Anzeichen eines Überschusses an menschlichem Wachstumshormon übereinstimmen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga, Somatropin und Somatropinrezep­toragonisten, ATC-Code: H01AC07.

Wirkmechanismus

Somapacitan ist ein langwirkendes, rekombinantes Derivat des humanen Wachstumshormons. Es besteht aus 191 Aminosäuren, dem endogenen menschlichen Wachstumshormon ähnlich, mit einer einzelnen Substitution am Aminosäure-Backbone (L101C), dem eine albuminbindende Einheit hinzugefügt wurde. Die albuminbindende Einheit (Seitenkette) besteht aus einer Fettsäureeinheit und einem an die Proteinposition 101 gebundenen hydrophilen Spacer.

Der Wirkmechanismus von Somapacitan wird entweder direkt über den GH-Rezeptor und/oder indirekt über insulin-like growth factor 1(IGF-1) vermittelt, das in den Geweben des gesamten Körpers, aber vorwiegend in der Leber, prodziert wird.

Bei der Behandlung eines Wachstumshormon­mangels mit Somapacitan wird angestrebt, eine Normalisierung der Körperzusammen­setzung (d. h. verminderte Körperfettmasse, erhöhte fettfreie Masse) und der metabolischen Aktivität zu erreichen.

Pharmakodynamische Wirkungen

IGF -1

IGF-1 ist ein allgemein anerkannter Biomarker für die Wirkung bei AGHD.

Bei AGHD-Patienten wird durch die Gabe von Somapacitan ein dosisabhängiges IGF-1-Ansprechen induziert. Ein Steady State-Muster in der IGF-1-Antwort wird nach 1–2 wöchentlichen Dosen erreicht. Die IGF-1-Spiegel schwanken im Laufe der Woche. Die IGF-1-Antwort ist nach 2 bis 4 Tagen maximal. Im Vergleich zur täglichen GH-Behandlung unterscheidet sich das IGF-1-Profil von Somapacitan, siehe Abbildung 1.

Abbildung 1: Modell-abgeleitete IGF -1-Profile während des Steady State von Somapacitan und

Somatropin

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer 34-wöchigen placebokontro­llierten (doppelblinden) und aktiv-kontrollierten (unverblindeten) Studie wurden 301 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit AGHD (2:1:2) randomisiert und erhielten über einen Behandlungszeitraum von 34 Wochen (Hauptphase der Studie) einmal wöchentlich Somapacitan oder Placebo oder täglich Somatropin. Der Altersdurchschnitt der Patientenpopu­lationen lag bei 45,1 Jahren (Spanne 23–77 Jahre alt, 41 Patienten waren 65 Jahre alt oder älter), 51,7 % waren Frauen und 69,7 % hatten AGHD mit Beginn im Erwachsenenalter.

Insgesamt 272 der AGHD-Patienten schlossen die 34-wöchige Hauptphase ab und setzten die Studie im Rahmen einer unverblindeten 53-wöchigen Verlängerungsphase fort. Patienten, die Placebo erhielten, wurden auf Somapacitan umgestellt, und Patienten, die Somatropin erhielten, wurden erneut (1:1) randomisiert auf Somapacitan oder Somatropin.

Die ermittelten klinischen Wirkungen für die wichtigsten Endpunkte in der Hauptbehandlun­gsphase (Tabelle 3) und der Verlängerungsphase der Studie (Tabelle 4) sind nachstehend dargestellt.

Tabelle 3: Ergebnisse nach 34 Wochen

Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 34a	Somapacitan	Somatropin	Placebo	Differenz Somapacitan – Placebo [95% KI] p-Wert	Differenz Somapacitan – Somatropin [95% KI]
Anzahl der Patienten (N)	120	119	61
Stammfettanteil % (Primärer Endpunkt)	–1,06	–2,23	0,47	–1,53 [-2,68; –0,38] 0,0090b	1,17 [0,23; 2,11]
Viszerales Fettgewebe (cm2)	–10	–9	3	–14 [-21; –7]	–1 [-7; 4]
Skelettmuskelmasse an den Extremitäten (g)	558	462	–121	679 [340; 1.019]	96 [-182; 374]
Fettfreie Körpermasse (g)	1.394	1.345	250	1144 [459; 1.829]	49 [-513; 610]
				2,40	0,02
IGF-1 SDS-Spiegel	2,40	2,37	- 0,01	[2,09; 2,72]	[-0,23; 0,28]

Abkürzungen: N = Anzahl der Patienten im vollständigen Analyseset (FAS), KI = Konfidenzintervall, DM = Diabetes mellitus. IGF-1 SDS: insulin-like growth factor 1 Standard Deviation Score.

a Die Parameter für die Körperzusammen­setzung basieren auf einer Dual-Energie-Röntgenabsorpti­onsmessung (DXA).

b Für die Primäranalyse wurde ein Vergleich der Veränderungen der prozentualen (%) Stammfettmasse gegenüber Baseline für Somapacitan und Placebo vorgenommen. Die Veränderung des prozentualen Stammfettanteils in Woche 34 gegenüber Baseline wurde mithilfe eines Kovarianzanaly­semodells analysiert, mit GHD-Typ bei Diagnosestellung, Geschlecht, Region, DM und Geschlecht nach Region und nach DM-Interaktion als Faktoren und Baseline als Kovariate, unter Anwendung multipler Imputationstechni­ken, mit denen in Woche 34 fehlende Daten auf der Grundlage von Daten in der Placebogruppe imputiert wurden.

Eine Post-hoc -Subgruppenanalyse der Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im Stammfettanteil (%) im Vergleich zu Placebo in Woche 34 zeigte einen geschätzten Behandlungsun­terschied (Somapacitan-Placebo) von –2,49 % [-4,19; –0,79] bei Männern, –0,80 % [- 2,99; 1,39] bei Frauen, die kein orales Östrogen erhielten, und –1,44 % [-3,97; 1,09] bei Frauen, die orales Östrogen erhielten.

Tabelle 4: Ergebnisse nach 87 Wochen

Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 87a	Somapacitan/ Somapacitan	Somatropin/ Somatropin	Placebo/ Somapacitan	Somatropin/ Somapacitan	Differenz Somapacitan/ Somapacitan vs. Somatropin/So­matropin [95% KI]
Anzahl der Patienten (N) Stammfettanteil %	114 –1,51	52 –2,67	54 –2,28	51 –1,35	1,15 [-0,10; 2,40]
Viszerales	–6,64	–6,85	–10,21	–8,77	0,22 [-10; 10]
Fettgewebe (cm2)
Skelettmuskelmasse an den Extremitäten	546,11	449,09	411,05	575,80	97,02 [-362; 556]
(g) Fettfreie	1739,05	1305,73	1660,56	1707,82	433,32 [-404; 1271]
Körpermasse (g)

a Die Parameter für die Körperzusammen­setzung basieren auf einer DXA-Messung.

Beobachtete und simulierte IGF-1 SDS-Spiegel in der klinischen Studie

In der Hauptphase der klinischen Studie wurden bei insgesamt 53 % der mit Somapacitan behandelten AGHD-Studienpatienten nach einer 8-wöchigen Dosistitration IGF-1 SDS-Werte von 0 und darüber erreicht. Dieser Anteil war jedoch in bestimmten Untergruppen wie Frauen, die orale Östrogene einnehmen (32 %), und Patienten mit Beginn der Erkrankung im Kindesalter (39 %) niedriger (Tabelle 5). Post-hoc-Simulationsanalysen ergaben, dass der Anteil der AGHD-Patienten, die IGF-1-SDS-Werte über 0 erreichen, erwartungsgemäß höher wäre, wenn eine Somapacitan-Dosistitration über 8 Wochen hinaus erlaubt wäre. In dieser Simulationsanalyse wurde angenommen, dass die Somapacitan-Dosistitration bei allen Patienten gut verträglich ist, bis der IGF-1-SDS-Zielbereich oder eine Somapacitan-Dosis von 8 mg pro Woche erreicht wird.

Tabelle 5 Anteil der mit Somapacitan behandelten AGHD-Patienten mit IGF-1-SDS-Werten über 0

Untergruppen	Männer	Frauen, die kein orales Östrogen einnehmen	Frauen, die orales Östrogen einnehmen	Im Kindesalter begonnener AGHD	Im Erwachsenenalter begonnender AGHD	Alle
Beobachteta	71 %	46 %	32 %	39 %	60 %	53 %
Post-hoc Simulationen	100 %	96 %	70 %	84 %	92 %	90 %

a Die Studie war darauf ausgelegt, auf einen IGF-1-SDS-Spiegel über –0,5 zu titrieren

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis ist von Patient zu Patient und zwischen Männern und Frauen unterschiedlich. Die in den klinischen Phase-3-Studien beobachtete durchschnittliche Somapacitan-Erhaltungsdosis lag bei 2,4 mg/Woche.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sogroya eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des Wachstumshormon­mangels gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Somapacitan hat pharmakokinetische Eigenschaften, durch die es sich für die einmal wöchentliche Anwendung eignet. Die reversible Bindung an endogenes Albumin verzögert die Elimination von Somapacitan und verlängert so die in vivo Halbwertszeit und Wirkungsdauer.

Die Pharmakokinetik von Somapacitan nach subkutaner Verabreichung wurde in den Dosisstufen 0,01 bis 0,32 mg/kg an gesunden Erwachsenen und in Dosen von bis zu 0,12 mg/kg an Erwachsenen mit AGHD untersucht.

Somapacitan zeigt insgesamt eine nicht-lineare Pharmakokinetik; im klinisch relevanten Dosisbereich von Somapacitan bei Erwachsenen mit AGHD erwies sich die Pharmakokinetik aber als annähernd linear.

Resorption

Bei Patienten mit AGHD lag die mediane tmax mit Dosen von 0,02 mg/kg/Woche bis 0,12 mg/kg/Woche zwischen 4 und 24 Stunden.

Die Steady-State-Exposition wurde nach 1–2 wöchentlichen Gaben erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Somapacitan bei Menschen wurde nicht untersucht.

Verteilung

Somapacitan ist stark (> 99 %) an Plasmaproteine gebunden und wird vermutlich ähnlich wie Albumin verteilt. Das auf den Populations-Pharmakokinetik-Analysen beruhende Verteilungsvolumen (V/F) lag bei ungefähr 14,6 l.

Elimination

Die mithilfe geometrischer Mittelwerte geschätzte terminale Halbwertszeit lag bei AGHD-Patienten bei ungefähr 2 bis 3 Tagen im Steady State (Dosen: 0,02 bis 0,12 mg/kg).

Somapacitan befindet sich bis etwa 2 Wochen nach der letzten Dosis im Blutkreislauf. Bei AGHD-Patienten wurde wenig bis keine Akkumulation (durchschnittliche Akkumulationsra­tio:1–2) von Somapacitan nach Mehrfachdosen beobachtet.

Biotransformation

Somapacitan wird zu großen Teilen mittels Proteolyse und Spaltung der Linkersequenz zwischen dem Peptid und der albuminbindenden Einheit abgebaut.

Somapacitan wurde größtenteils vor der Ausscheidung abgebaut; weder im Urin, dem wichtigsten Eliminationsweg (81 %), noch im Fäzes wurde intaktes Somapacitan nachgewiesen. Im Stuhl wurde zu 13 % Somapacitan-assoziiertes Material gefunden, was auf eine vollständige Biotransformation vor der Ausscheidung schließen lässt.

Spezielle Populationen

Alter

Teilnehmer über 60 Jahre zeigen bei der gleichen Somapacitan-Dosis eine höhere Exposition (29 %) als jüngere Menschen. Informationen über eine geringere Anfangsdosis für Patienten über 60 Jahre sind in Abschnitt 4.2 aufgeführt.

Geschlecht

Frauen weisen, insbesondere unter oraler Östrogentherapie, bei gleicher Somapacitan-Dosis eine geringere Exposition auf als Männer (53 % bei Frauen unter oraler Östrogentherapie und 30 % bei Frauen ohne orale Östrogentherapie). Informationen über eine höhere Anfangsdosis für Patientinnen unter oraler Östrogentherapie sind in Abschnitt 4.2 aufgeführt.

Ethnische Herkunft

Es wurden keine Unterschiede der Somapacitan-Exposition und des IGF-1-Ansprechens zwischen japanischen und weißen Teilnehmern festgestellt. Trotz einer bei gleicher Somapacitan-Dosis höheren Exposition bei asiatischen, nicht-japanischen Teilnehmern gegenüber weißen Teilnehmern benötigten Weiße, Japaner und asiatische nicht-Japaner die gleichen Dosen, um vergleichbare IGF-1-Spiegel zu erreichen. Somit wird keine Empfehlung zur Dosisanpassung auf Basis der ethnischen Herkunft ausgesprochen.

Ethnische Zugehörigkeit

Aufgrund der geringen Stichprobengröße im klinischen Entwicklungspro­gramm wurde die ethnische Zugehörigkeit nicht untersucht (4,5 % hispanische oder lateinamerikanische Teilnehmer (15 Teilnehmer erhielten Somapacitan)).

Körpergewicht

Trotz einer bei gleicher Somapacitan-Dosis höheren Exposition bei Patienten mit einem geringen Körpergewicht gegenüber Teilnehmern mit einem hohem Körpergewicht benötigten alle Patienten im Körpergewichtsbe­reich 35 kg bis 150 kg die gleichen Dosen, um vergleichbare IGF-1-Spiegel zu erreichen. Somit wird keine Empfehlung zur Dosisanpassung auf Basis des Körpergewichts ausgesprochen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Somapacitan-Dosis von 0,08 mg/kg im Steady State führte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu höheren Expositionen. Dies zeigte sich insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung und dialysepflichtigen Patienten; hier lag das Verhältnis von AUC0–168h zur normalen Nierenfunktion bei 1,75 bzw. 1,63. Im Allgemeinen stieg die Somapacitan-Exposition mit abnehmender GFR an.

Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung und dialysepflichtigen Patienten wurden höhere IGF-1 und AUC0–168h-Werte beobachtet; das Verhältnis zur normalen Nierenfunktion lag bei 1,35; 1,40 bzw. 1,24.

Angesichts des beobachteten moderaten Anstiegs des IGF-1 in Kombination mit den empfohlenen geringen Anfangsdosen und der individuell angepassten Dosistitration von Somapacitan wird keine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben.

Leberfunktion­sstörung

Eine Somapacitan-Dosis von 0,08 mg/kg im Steady State führte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung zu höheren Expositionen; das Verhältnis zur normalen Leberfunktion betrug 4,69 für AUC0–168h und 3,52 für Cmax.

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktion­sstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion niedrigere, durch Somapacitan stimulierte IGF-1-Spiegel beobachtet (das Verhältnis zum Normalwert betrug 0,85 für leichte und 0,75 für mittelschwere Leberfunktion­sstörung).

Angesichts der beobachteten moderaten Abnahme des IGF-1 und der individuell angepassten Dosistitration von Somapacitan wird keine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion gegeben.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität oder prä- und postnatalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Studien mit Somapacitan zur Karzinogenität durchgeführt.

In einer Dosis, die zur mindestens 13– und 15-fachen Exposition der erwarteten maximalen klinischen Exposition von 8 mg/Woche führte, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit bei Ratten beobachtet. Jedoch wurden bei allen verabreichten Dosen Unregelmäßigkeiten des weiblichen Östruszyklus beobachtet.

Nach subkutaner Verabreichung von Somapacitan-Dosen an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese, die zu Expositionen deutlich über den erwarteten Expositionen mit der klinischen Maximaldosis von 8 mg/Woche führten (mindestens 18-fach), wurden keine Hinweise auf fetale Schäden identifiziert. In hohen Dosen, die zu Expositionen des mindestens 130-fachen der erwarteten maximalen klinischen Exposition von 8 mg/Woche führten, wurden bei den Jungtieren von Ratten, denen Somapacitan verabreicht wurde, kurze/gekrümmte/ver­dickte Röhrenknochen beobachtet. Derartige Befunde bei Ratten haben sich als nach der Geburt reversibel erwiesen und werden eher als geringfügige Missbildungen denn als dauerhafte Anomalien betrachtet.

Bei der Verabreichung von subkutanem Somapacitan an trächtige Kaninchen in Dosen, die mindestens 9-fach über der erwarteten Exposition mit der klinischen Maximaldosis von 8 mg/Woche lagen, wurde ein vermindertes Fötuswachstum beobachtet.

Bei säugenden Ratten wurde Somapacitan-assoziiertes Material in die Muttermilch abgesondert, allerdings in geringerem Maße als im Plasma (bis zu 50 % des Plasmaspiegels).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Histidin

Mannitol (Ph.Eur.) Poloxamer 188 Phenol

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts).

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch

6 Wochen. Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren. Vom Kühlelement fernhalten.

Sogroya ist im Karton und mit aufgesetzter Penkappe aufzubewahren, um es vor Licht zu schützen.

Vor und nach Anbruch

Falls eine Kühlung nicht möglich ist (z.B. während einer Reise), darf Sogroya vorübergehend über einen Zeitraum von bis zu insgesamt 72 Stunden (3 Tage) bei einer Temperatur bis zu 30°C aufbewahrt werden. Sogroya muss nach Aufbewahrung bei dieser Temperatur wieder in den Kühlschrank gelegt werden. Falls das Produkt außerhalb des Kühlschranks gelagert und dann wieder in den Kühlschrank gelegt wird, sollte die Gesamtdauer der Lagerung außerhalb des Kühlschranks 3 Tage nicht überschreiten, dies sollte sorgfältig überwacht werden. Der Sogroya Pen sollte entsorgt werden, wenn er länger als 72 Stunden (3 Tage) bei bis zu 30°C oder für eine beliebige Zeitspanne bei über 30°C aufbewahrt wurde.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. Vom Kühlelement fernhalten.

Sogroya ist im Karton und mit aufgesetzter Penkappe aufzubewahren, um es vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

1,5 ml Lösung in einer Glaspatrone (farbloses Glas vom Typ 1) mit einem Kolben aus Chlorobutylgummi und einem Stopfen aus Bromobutyl/Iso­prengummi, verschlossen mit einer Aluminiumkappe.

Die Patrone befindet sich in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen mit Polypropylen, Polyacetal, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol sowie zusätzlich zwei Metallfedern.

Die Patrone ist fest in einen Pen-Injektor installiert.

Packungsgrößen mit einem Fertigpen und Bündelpackungen mit 5 Fertigpens (5 Packungen mit je 1 Pen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Der Pen darf nur für eine Person verwendet werden.

Sogroya darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich ist und keine sichtbaren Partikel aufweist.

Einmal gefrorenes Sogroya darf nicht mehr verwendet werden.

Die Patrone darf nicht aus dem Fertigpen genommen und wiederaufgefüllt werden.

Vor der Anwendung ist immer eine Nadel aufzusetzen. Die Nadeln dürfen nicht mehrfach verwendet werden. Die Nadel sollte nach jeder Injektion entfernt werden und der Pen ohne aufgeschraubte Nadel aufbewahrt werden. Dies kann dazu beitragen, verstopfte Nadeln, Verunreinigungen, Infektionen, das Auslaufen von Lösung und ungenaue Dosierungen zu vermeiden.

Falls eine Nadel verstopft ist, müssen Patienten den Anweisungen der Bedienungsanleitung folgen, die der Gebrauchsinfor­mation beigefügt ist.

Nadeln sind nicht enthalten. Der Sogroya Fertigpen wurde mit 31 Gx6 mm und 32 Gx5 mm Einwegnadeln getestet. Sogroya kann mit Nadeln bis zu einer Länge von 8 mm und einem minimalen Außendurchmesser von 32 G injiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsv^rd

Dänemark

8. zulassungsnummern

EU/1/20/1501/001

EU/1/20/1501/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: