Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Solifenacin Ysat 5 mg Filmtabletten
1. bezeichnung des arzneimittels
Solifenacin Ysat 5 mg Filmtabletten
Solifenacin Ysat 10 mg Filmtabletten
Solifenacin Ysat 5 mg: Jede Filmtablette enthält 5 mg Solifenacinsuccinat, entsprechend 3,8 mg Solifenacin.
Solifenacin Ysat 10 mg: Jede Filmtablette enthält 10 mg Solifenacinsuccinat, entsprechend 7,5 mg Solifenacin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede 5 mg Tablette enthält 54,25 mg Lactose-Monohydrat.
Jede 10 mg Tablette enthält 108,5 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
Filmtablette
Solifenacin Ysat 5 mg: runde, hellgelbe, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 5,8 mm.
Solifenacin Ysat 10 mg: runde, hellrosa, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 7,9 mm und einer Bruchkerbe auf einer Seite. Auf der anderen Seite sind sie glatt. Hier kann die Tablette in zwei gleich große Hälften geteilt werden.
1.1 anwendungsgebiete
Symptomatische Therapie der Dranginkontinenz und/oder der Pollakisurie und des imperativen Harndrangs, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase auftreten können.
Dosierung
Erwachsene und ältere Patienten
Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg Solifenacinsuccinat einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosierung auf 10 mg Solifenacinsuccinat einmal täglich erhöht werden.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und die Wirksamkeit bei Kindern wurden noch nicht bestimmt. Solifenacin Ysat darf daher bei Kindern nicht angewendet werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) nicht erforderlich. Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg einmal täglich erhalten (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9) sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg einmal täglich erhalten (siehe Abschnitt 5.2).
Starke Inhibitoren des Cytochrom P4503A4
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol oder von anderen starken CYP3A4-Inhibitoren, wie z.B. Ritonavir, Nelfinavir oder Itraconazol, in der therapeutischen Dosierung, ist die Höchstdosis von Solifenacinsuccinat auf 5 mg zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.5).
Art der Anwendung
Solifenacin Ysat wird peroral eingenommen und unzerkaut mit Flüssigkeit geschluckt. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Solifenacin ist kontrainduziert bei
– Patienten mit Harnverhalt, einer schweren gastrointestinalen Erkrankung (einschließlich eines toxischen Megakolons), einer Myasthenia gravis oder einem Engwinkelglaukom sowie bei Patienten, die ein Risiko für diese Erkrankungen aufweisen.
– Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile
– Hämodialyse-Patienten (siehe Abschnitt 5.2)
– Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2)
– Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion, die gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ketoconazol) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Vor der Behandlung mit Solifenacin Ysat sind sonstige Ursachen der erhöhten Miktionsfrequenz (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) auszuschließen. Bei Vorliegen einer Harnwegsinfektion ist eine geeignete antibakterielle Therapie einzuleiten.
Solifenacin Ysat ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit:
– klinisch signifikanter, obstruktiver Blasenentleerungsstörung, bei denen das Risiko des Harnverhalts besteht.
– einer obstruktiven gastrointestinalen Erkrankung.
– dem Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität.
– einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei diesen Patienten darf eine Dosierung von 5 mg nicht überschritten werden.
– einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9; siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei diesen Patienten darf eine Dosierung von 5 mg nicht überschritten werden.
– gleichzeitiger Therapie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor, z. B. Ketoconazol (siehe 4.2 und 4.5).
– einer Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux und/oder bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die eine Ösophagitis hervorrufen oder zu einer Exazerbation der Ösophagitis führen können (wie z. B. Bisphosphonate).
– einer autonomen Neuropathie.
QT-Verlängerungen und Torsade de Pointes wurden bei Patienten mit Risikofaktoren wie etwa bestehendem Long-QT-Syndrom und Hypokaliämie beobachtet.
Die Sicherheit und die Wirksamkeit bei Patienten mit einer Detrusor-Überaktivität infolge neurogener Ursachen wurden bisher nicht nachgewiesen.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlukoseGalactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Bei einigen Patienten, die Solifenacinsuccinat eingenommen haben, wurden Angioödeme mit Obstruktion der Atemwege berichtet. Wenn ein Angioödem auftritt, muss Solifenacinsuccinat sofort abgesetzt werden und eine geeignete Behandlung der aufgetretenen Symptome ergriffen werden.
Bei einigen mit Solifenacinsuccinat behandelten Patienten wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen entwickeln, sollte die Behandlung mit Solifenacinsuccinat abgebrochen und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahme eingeleitet werden.
Die maximale Wirkung von Solifenacin Ysat kann frühestens nach 4 Wochen bestimmt werden.
Solifenacin Ysat enthält Lactose.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Solifenacin Ysat nicht einnehmen.
Pharmakologische Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel mit anticholinergen Eigenschaften kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen verstärken. Zwischen dem Ende der Therapie mit Solifenacin Ysat und der Einleitung einer anderen anticholinergen Therapie sollte ungefähr eine Woche liegen. Die therapeutische Wirkung von Solifenacin kann durch die gleichzeitige Gabe cholinerger Rezeptoragonisten vermindert werden.
Solifenacin kann die Wirkung von Arzneimitteln, die stimulierend auf die Motilität des Gastrointestinaltrakts wirken, wie Metoclopramid und Cisaprid, vermindern.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
In vitro -Studien belegen, dass Solifenacin in therapeutischen Konzentrationen die CYP-Enzyme 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 aus humanen Lebermikrosomen nicht hemmt. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Solifenacin die Clearance von Arzneimitteln beeinflusst, die von diesen CYP- Enzymen verstoffwechselt werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf das pharmakokinetische Profil von Solifenacin
Solifenacin wird von CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg/Tag), einem starken CYP3A4-Inhibitor, führte zu einer zweifachen Zunahme der AUC von Solifenacin, während Ketoconazol in einer Dosierung von 400 mg/Tag zu einer Zunahme der AUC von Solifenacin um das Dreifache führte. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol oder mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Nelfinavir oder Itraconazol) in therapeutischer Dosie- rung die Höchstdosis von Solifenacinsuccinat auf 5 mg zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.2).
Die gleichzeitige Behandlung mit Solifenacin und einem starken CYP3A4-Inhibitor ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion
kontraindiziert. Die Wirkungen einer Enzyminduktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Solifenacin und dessen Metaboliten sowie die Wirkung von hochaffinen CYP3A4-Substraten auf die Exposition mit Solifenacin wurden nicht geprüft. Da Solifenacin von CYP3A4 metabolisiert wird, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Substraten von CYP3A4 mit einer höheren Affinität (z. B. Verapamil, Diltiazem) und mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) möglich.
Wirkung von Solifenacin auf das pharmakokinetische Profil anderer Arzneimittel
Orale Kontrazeptiva
Bei Einnahme von Solifenacin Ysat zeigten sich keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Solifenacin mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel).
Warfarin
Die Einnahme von Solifenacin Ysat hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von R- Warfarin oder S -Warfarin oder auf deren Wirkung auf die Prothrombinzeit.
Digoxin
Die Anwendung von Solifenacin Ysat hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Digoxin.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über Frauen vor, die unter der Anwendung von Solifenacin schwanger wurden. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkt schädigende Wirkungen auf die Fertilität, die Entwicklung des Embryos/Fetus oder den Geburtsverlauf schließen (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bei der Verschreibung für Schwangere ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Es liegen keine Daten über die Exkretion von Solifenacin in die Muttermilch beim Menschen vor. Bei Mäusen gingen Solifenacin und/oder dessen Metaboliten in die Muttermilch über, was bei neugeborenen Mäusen zu einer dosisabhängigen Wachstumsstörung führte (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Solifenacin Ysat in der Stillzeit ist daher zu vermeiden.
Da Solifenacin, wie andere Anticholinergika, zu verschwommenem Sehen und – gelegentlich – zu Somnolenz und Müdigkeit (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) führen kann, können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, eingeschränkt sein.
Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils
Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Solifenacin kann Solifenacin Ysat anticholinerge Nebenwirkungen von (in der Regel) leichtem bis mittlerem Schweregrad hervorrufen. Die Häufigkeit des Auftretens anticholinerger Nebenwirkungen ist dosisabhängig.
Die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung von Solifenacin Ysat war Mundtrockenheit. Sie trat bei 11 % der Patienten, die mit 5 mg einmal täglich behandelt wurden, bei 22 % der Patienten, die mit 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und bei 4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Mundtrockenheit war in der Regel leichten Schweregrades und führte nur gelegentlich zum Therapieabbruch. Die Compliance war im Allgemeinen sehr hoch (ungefähr 99 %), und ungefähr 90 % der Patienten, die Solifenacin Ysat erhielten, nahmen über die gesamte Dauer von 12 Wochen an der Studie teil und schlossen sie ab.
Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen
| Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank | Sehr häufig >1/10 | Häufig >1/100, <1/10 | Gelegentlich >1/1.000, <1/100 | Selten > 1/10.000, <1/1.000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Harnwegsinfektion Zystitis | |||||
| Störungen des Immunsystems | Anaphylaktische Reaktion* | |||||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | Verminderter Appetit* Hyperkaliämie* | |||||
| Psychiatrische Erkrankungen | Halluzinationen Verwirrtheitszustand | Delirium* | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | Somnolenz Dysgeusie | Schwindel* Kopfschmerzen* | ||||
| Augenerkrankungen | Verschwommenes Sehen | Augentrockenheit | Glaukom* (Grüner Star) |
| Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank | Sehr häufig >1/10 | Häufig >1/100, <1/10 | Gelegentlich >1/1.000, <1/100 | Selten > 1/10.000, <1/1.000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Herz-Kreis-lauferkrankun gen | Torsade de Pointes* QT Verlängerung im EKG Vorhofflimmern Palpitationen* Tachykardie | |||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Trockenheit der Nase | Dysphonie | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Mundtrockenheit | Obstipation Übelkeit Dyspepsie Bauchschmer zen | Gastroösophageale Refluxkrankheit Trockene Kehle | Kolonobstruk-tion Koprostase Erbrechen* | Ileus Abdominelle Beschwerden | |
| Leber-/Gallen-erkankungen | Lebererkrankungen* Abnormaler Leberfunktionstest | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Trockene Haut | Juckreiz Ausschlag* | Erythema multi forme* Urtikaria Angioödem | Exfoliative Dermatitis* | ||
| Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | Muskelschwäche* | |||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Erschwerte Miktion | Harnverhalt | Nierenfunktionsstörung* | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Müdigkeit Periphere Ödeme |
(*): nach Markteinführung beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.
Symptome
Eine Überdosierung mit Solifenacinsuccinat kann möglicherweise zu schweren anticholinergen Wirkungen führen. Die höchste Dosis Solifenacinsuccinat, die einem einzelnen Patienten versehendlich verabreicht wurde, war 280 mg innerhalb von 5 Stunden, die zu einer Veränderung des mentalen Zustandes führte, ohne einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung von Solifenacinsuccinat sollte der Patient mit Aktivkohle behandelt werden. Eine Magenspülung ist sinnvoll, wenn innerhalb einer Stunde durchgeführt, Erbrechen darf jedoch nicht induziert werden.
Wie von anderen Anticholinergika bekannt, können die Symptome folgendermaßen behandelt werden:
– Bei schweren zentralen anticholinergen Nebenwirkungen, wie Halluzinationen oder ausgeprägten Erregungszuständen: Behandlung mit Physostigmin oder Carbachol
– Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Behandlung mit Benzodiazepinen
– Bei respiratorischer Insuffizienz: Behandlung durch künstliche Beatmung
– Bei Tachykardie: Behandlung mit Betarezeptorenblockern
– Bei Harnverhalt: Behandlung durch Katheterisierung
– Mydriasis: Behandlung mit Pilocarpin-Augentropfen und/oder Abdunkeln des Patientenzimmers
Wie bei anderen Muscarinrezeptorantagonisten ist im Fall einer Überdosierung bei Patienten mit einem bekannten Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls (d. h. bei Hypokaliämie, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern) sowie bei Patienten mit einer vorbestehenden, relevanten Herzkrankheit (d. h. Myokardischämie, Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz) besondere Vorsicht geboten.
1.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz, ATC-Code: G04BD08
Wirkmechanismus
Solifenacin ist ein kompetitiver, spezifischer, cholinerger Rezeptorantagonist.
Die Harnblase wird von parasympathischen, cholinergen Nerven innerviert. Acetylcholin bewirkt über Muskarinrezeptoren, hauptsächlich über den Subtyp M3, eine Kontraktion der glatten Muskulatur des M. detrusor. Pharmakologische In vitro – und In vivo -Studien weisen darauf hin, dass Solifenacin den Muskarinrezeptor vom Subtyp M3 kompetitiv hemmt. Außerdem erwies sich Solifenacin als spezifischer Muskarinrezeptorantagonist, da es eine geringe oder keine Affinität zu verschiedenen anderen untersuchten Rezeptoren und Ionenkanälen aufweist.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Therapie mit Solifenacinsuccinat in einer Dosierung von 5 mg und 10 mg täglich wurde in mehreren doppel-blinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei Männern und Frauen mit überaktiver Blase geprüft.
Wie in der nachstehenden Tabelle dargestellt, kam es sowohl bei der Dosierung von 5 mg als auch bei der Dosierung von 10 mg zu einer statistisch signifikanten Verbesserung bei den primären und den sekundären Endpunkten, verglichen mit Placebo. Eine Wirksamkeit wurde bereits innerhalb von einer Woche nach Therapiebeginn beschrieben und stabilisierte sich über einen Zeitraum von 12 Wochen. Eine offene Langzeitstudie zeigte, dass die Wirksamkeit über mindestens 12 Monate aufrechterhalten wurde. Nach einer Therapiedauer von 12 Wochen waren circa 50 % der Patienten mit Harninkontinenz vor Therapiebeginn frei von Inkontinenzepisoden. Zusätzlich erreichten 35 % der Patienten eine Miktionshäufigkeit von weniger als 8 Miktionen täglich. Die Behandlung der Symptome der überaktiven Blase erbrachte auch einen Nutzen bei einigen Messparametern der Lebensqualität, wie bei der Wahrnehmung der allgemeinen Befindlichkeit, bei der Bedeutung bzw. den Auswirkungen der Harn-inkontinenz, bei Messung der Einschränkung der Rollenwahrnehmung und der körperlichen und sozialen Funktionen, sowie bei der emotionalen Befindlichkeit, dem Schweregrad der Symptome und bei Parametern für den Schweregrad des Einflusses auf den Schlaf/die Energie.
Ergebnisse aus vier kontrollierten Studien der Phase 3 (gepoolte Daten) nach einer Therapiedauer von 12 Wochen
| Plazebo | Solifenacin-succinat 5 mg einmal täglich | Solifenacin-succinat 10 mg einmal täglich | Tolterodin 2 mg zweimal täglich | |
| Zahl der Miktionen/24 h | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline | 11,9 | 12,1 | 11,9 | 12,1 |
| Mittlere Reduktion gegenüber Baseline | 1,4 | 2,3 | 2,7 | 1,9 |
| Veränderung gegenüber Baseline in % | (12 %) | (19 %) | (23 %) | (16 %) |
| n | 1 138 | 552 | 1 158 | 250 |
| p -Wert* | < 0,001 | < 0,001 | 0,004 | |
| Zahl der Drang-Episoden/24 h | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline | 6,3 | 5,9 | 6,2 | 5,4 |
| Mittlere Reduktion gegenüber Baseline | 2,0 | 2,9 | 3,4 | 2,1 |
| Veränderung gegenüber Baseline in % | (32 %) | (49 %) | (55 %) | (39 %) |
| n | 1 124 | 548 | 1 151 | 250 |
| p -Wert* | < 0,001 | < 0,001 | 0,031 |
| Zahl der Inkontinenz-episoden/24 h | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline | 2,9 | 2,6 | 2,9 | 2,3 |
| Mittlere Reduktion gegenüber Baseline | 1,1 | 1,5 | 1,8 | 1,1 |
| Veränderung gegenüber Baseline in % | (38 %) | (58 %) | (62 %) | (48 %) |
| n | 781 | 314 | 778 | 157 |
| p -Wert* | < 0,001 | <0,001 | 0,009 | |
| Zahl der Nykturie-Episoden/24 h | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline | 1,8 | 2,0 | 1,8 | 1,9 |
| Mittlere Reduktion gegenüber Baseline | 0,4 | 0,6 | 0,6 | 0,5 |
| Veränderung gegenüber Baseline in % | (22 %) | (30 %) | (33 %) | (26 %) |
| n | 1 005 | 494 | 1 035 | 232 |
| p -Wert* | 0,025 | < 0,001 | 0,199 | |
| Miktionsvolumen/Miktion | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline | 166 ml | 146 ml | 163 ml | 147 ml |
| Mittlere Zunahme gegenüber | 9 ml | 32 ml | 43 ml | 24 ml |
| Baseline | (5 %) | (21 %) | (26 %) | (16 %) |
| Veränderung gegenüber Baseline in % | 1 135 | 552 | 1 156 | |
| < 0,001 | < 0,001 | 250 | ||
| n | < 0,001 | |||
| p -Wert* |
| Zahl der Vorlagen/24 h | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline | 3,0 | 2,8 | 2,7 | 2,7 |
| Mittlere Reduktion gegenüber Baseline | 0,8 | 1,3 | 1,3 | 1,0 |
| Veränderung gegenüber Baseline in % | (27 %) | (46 %) | (48 %) | (37 %) |
| n p -Wert* | 238 | 236 < 0,001 | 242 < 0,001 | 250 0,010 |
Anmerkung: In 4 der zulassungsrelevanten Studien kamen Solifenacinsuccinat 10 mg und Placebo zur Anwendung. In 2 dieser 4 Studien wurde auch Solifenacinsuccinat 5 mg angewendet und in einer dieser Studien auch Tolterodin 2 mg zweimal täglich.
Es wurden nicht alle Parameter und Behandlungsgruppen in jeder einzelnen Studie evaluiert. Daher kann die Zahl der Patienten je nach Parameter und je nach Behandlungsgruppe variieren.
* p -Wert für den paarweisen Vergleich mit Placebo.
Resorption
Die Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von Solifenacin wird 3 bis 8 Stunden nach der Einnahme der Solifenacin-Tabletten erreicht. tmax ist dosisunabhängig. Cmax und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nehmen zwischen 5 mg und 40 mg dosisproportional zu. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 90 %. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf Cmax oder die AUC von Solifenacin.
Verteilung
Das apparente Verteilungsvolumen von Solifenacin nach intravenöser Applikation beträgt ungefähr 600 l. Solifenacin wird zum Großteil (zu etwa 98 %) an Plasmaproteine gebunden, vor allem an saures Alpha-1-Glykoprotein.
Biotransformation
Solifenacin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, in erster Linie vom Cytochrom P4503A4 (CYP3A4). Es gibt jedoch auch andere Stoffwechselwege, die an der Metabolisierung von Solifenacin beteiligt sein können. Die systemische Clearance von Solifenacin liegt bei ungefähr 9,5 l/h und die terminale Halbwertszeit von Solifenacin beträgt 45–68 h. Nach peroraler Anwendung wurden neben Solifenacin ein pharmakologisch wirksamer Metabolit (4R -Hydroxysolifenacin) und drei inaktive Metaboliten (N -Glucuronid, N -Oxid und 4R -Hydroxy-N -Oxid von Solifenacin) im Plasma festgestellt.
Elimination
Nach der Applikation einer Einzeldosis von 10 mg [14C-markiertem] Solifenacin wurden in einem Zeitraum von 26 Tagen ungefähr 70 % der Radioaktivität im Urin und 23 % im Stuhl nachgewiesen. Im Urin wurden ungefähr 11 % der radioaktiven Substanz als unverändert ausgeschiedener Wirkstoff wiedergefunden, von den Metaboliten etwa 18 % des N -Oxids, 9 % des 4R -Hydroxy-N -Oxids und 8 % des 4R -Hydroxy-Metaboliten (aktiver Metabolit).
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik verhält sich im therapeutischen Dosierungsbereich linear.
Sonstige Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine Anpassung der Dosis im Hinblick auf das Lebensalter der Patienten ist nicht erforderlich. Studien mit älteren Patienten ergaben, dass die Exposition gegenüber Solifenacin, als AUC zum Ausdruck gebracht, nach der Applikation von Solifenacinsuccinat (5 mg bzw. 10 mg einmal täglich) bei gesunden älteren Probanden (im Alter von 65 bis 80 Jahren) und bei gesunden jüngeren Probanden (unter 55 Jahren) ähnlich ist. Die mittlere Resorptionsrate, die als tmax wiedergegeben wurde, war bei den älteren Patienten leicht verzögert und die terminale Halbwertszeit um ungefähr 20 % verlängert. Diese geringen Unterschiede wurden als nicht klinisch signifikant erachtet.
Das pharmakokinetische Profil von Solifenacin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht bestimmt.
Geschlecht
Das pharmakokinetische Profil von Solifenacin wird nicht vom Geschlecht beeinflusst.
Ethnische Zugehörigkeit
Das pharmakokinetische Profil von Solifenacin wird nicht von der ethnischen Zugehörigkeit beeinflusst.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Werte für AUC und Cmax von Solifenacin bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion unterschieden sich nicht signifikant von den Werten bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die Exposition von Solifenacin signifikant höher als bei der Kontrollgruppe mit Erhöhung der Werte für Cmax um etwa 30 %, der AUC-Werte um mehr als 100 % und der t1/2 um mehr als 60 %.
Zwischen der Kreatinin-Clearance und der Solifenacin-Clearance bestand eine statistisch signifikante Korrelation. Für Hämodialyse-Patienten wurde das pharmakokinetische Profil nicht bestimmt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7 bis 9) bleibt Cmax unbeeinflusst, die AUC vergrößert sich um 60 % und t1/2 verdoppelt sich. Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion wurde das pharmakokinetische Profil von Solifenacin nicht bestimmt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Fertilität, embryofetalen Entwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen. In einer Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung bei Mäusen führte die Behandlung der Muttertiere mit Solifenacin in klinisch relevanten Dosierungen in der Laktationsperiode dosisabhängig zu einer niedrigeren postpartalen Überlebensrate, zu Untergewicht der Jungtiere und einer verzögerten körperlichen Entwicklung. Bei jungen Mäusen, die ab Tag 10 oder ab Tag 21 nach der Geburt mit Dosen behandelt wurden, die eine pharmakologische Wirkung erreichten, trat ohne vorausgehende klinische Anzeichen eine dosisabhängige erhöhte Mortalität auf, und beide Gruppen hatten eine höhere Mortalität verglichen mit erwachsenen Mäusen. Bei jungen Mäusen, die postnatal ab Tag 10 behandelt wurden, war die Plasma-Exposition höher als bei erwachsenen Mäusen; ab Tag 21
postnatal war die systemische Exposition vergleichbar zu erwachsenen Mäusen. Die klinischen Implikationen der erhöhten Mortalität in jungen Mäusen sind nicht bekannt.
1.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug:
5 mg:
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol 8000
Talkum
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
10 mg:
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol 8000
Talkum
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Nicht zutreffend.
3 Jahre
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Behältnis:
Die Tabletten sind in Blisterpackungen aus PVC/PE/PVDC/Aluminium oder Aluminium/Aluminium Blisterpackungen verpackt.
Packungsgrößen in Blistern:
3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 oder 200 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Keine speziellen Hinweise.
Johannes Bürger Ysatfabrik GmbH
Herzog-Julius-Strasse 83
38667 Bad Harzburg
Deutschland
Tel. +49 (0)5322–444
7001075.00.00 (Solifenacin Ysat 5 mg Filmtabletten)
7001076.00.00 (Solifenacin Ysat 10 mg Filmtabletten)
15.05.2023
Mai 2023