Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Tolterodin PUREN 4 mg Hartkapseln, retardiert
1. bezeichnung des arzneimittels
Tolterodin PUREN 4 mg Hartkapseln, retardiert
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Hartkapsel, retardiert, enthält 4 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat], entsprechend
2,74 mg Tolterodin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede 4 mg Hartkapsel, retardiert, enthält 65,408–68,992 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Hartkapsel, retardiert
Hellblaue, undurchsichtige Hartgelatinekapsel (Größe 1), die vier weiße, runde, bikonvexe überzogene Tabletten enthält.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Symptomatische Behandlung von Dranginkontinenz und/oder erhöhter Miktionsfrequenz und Harndrang, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 4 mg, ausgenommen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR ≤ 30 ml/min), bei denen die empfohlene Dosis einmal täglich 2 mg beträgt (siehe Abschnitte
4.4 und 5.2). Bei Unverträglichkeiten kann die Dosis von einmal täglich 4 mg auf 2 mg reduziert werden.
Der Behandlungserfolg sollte nach 2–3 Monaten überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).
Die Wirksamkeit von Tolterodin PUREN ist bei Kindern nicht nachgewiesen worden (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird Tolterodin PUREN für Kinder nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Die retardierten Hartkapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie müssen unzerkaut geschluckt werden.
4.3 gegenanzeigen
– Harnretention
– unbehandeltem Engwinkelglaukom
– Myasthenia gravis
– bekannter Überempfindlichkeit gegen den Tolterodin oder einen der Hilfsstoff (siehe Abschnitt 6)
– schwerer Colitis ulcerosa
– toxischem Megakolon.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Tolterodin soll nur mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit:
– obstruktiven Harnabflussstörungen mit dem Risiko des Harnverhalts
– obstruktiven Störungen des Gastrointestinaltrakts, z. B. Pylorusstenose
– eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)
– Lebererkrankungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)
– autonomer Neuropathie
– Hiatushernie
– Neigung zu Darmträgheit
Es hat sich gezeigt, dass nach oraler Mehrfachgabe einer Tagesdosis von 4 mg (therapeutische Dosis) und 8 mg (supratherapeutische Dosis) schnell freisetzendem Tolterodin das QTc-Intervall verlängert wird (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist unklar und dürfte von den individuellen Risikofaktoren und dem Ansprechen des Patienten abhängen.
Tolterodin sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung vorsichtig eingesetzt werden. Dies können u.a. sein
– angeborene oder erworbene QT-Verlängerung
– Elektrolytstörungen wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie
– Bradykardie
– manifeste, vorbestehende Herzerkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, ischämische Herzkrankheit, Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz)
– gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen IA (z. B. Chinidin, Procainamid) und III (z. B. Amiodaron, Sotalol).
Dies gilt ganz besonders, wenn stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Eine gleichzeitige Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Harnverhalt
Wie bei allen medikamentösen Behandlungen für imperativen Harndrang und Dranginkontinenz sollen organische Ursachen vor der Behandlung ausgeschlossen werden.
Sonstige Bestandteile
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tolterodin PUREN nicht einnehmen.
Tolterodin PUREN enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Die gleichzeitige systemische Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie Makrolid-Antibiotika (Erythromycin und Clarithromycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol und Itraconazol) und Proteaseinhibitoren wird nicht empfohlen, da aufgrund der erhöhten Tolterodin-Konzentrationen im Serum bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ein daraus folgendes erhöhtes Risiko einer Überdosierung besteht (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit antimuscarinerger Wirkung kann möglicherweise die therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken.
Umgekehrt kann die therapeutische Wirkung von Tolterodin durch gleichzeitige Gabe von cholinergen Muscarinrezeptor-Agonisten vermindert werden.
Die Wirkung von motilitätsanregenden Arzneimitteln wie Metoclopramid und Cisaprid kann durch Tolterodin vermindert werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin (ein starker Inhibitor von CYP2D6) bewirkt jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung, da Tolterodin und sein CYP2D6-abhängiger Metabolit, 5-Hydroxymethyltolterodin, äquipotent sind.
In Interaktionsstudien zeigte sich kein Hinweis auf Wechselwirkungen mit Warfarin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel).
In einer klinischen Studie wurde nachgewiesen, dass es sich bei Tolterodin nicht um einen metabolischen Inhibitor von CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 oder 1A2 handelt. Deshalb ist ein Anstieg der Plasmaspiegel von Wirkstoffen, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Tolterodin nicht zu erwarten.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Tolterodin bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
Deshalb wird die Anwendung von Tolterodin während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von Tolterodin in die Muttermilch vor. Die Anwendung von Tolterodin sollte in der Stillzeit vermieden werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten aus Fertilitätsstudien vor.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Dieses Arzneimittel kann Akkommodationsstörungen hervorrufen und die Reaktionszeit beeinflussen. Deshalb sind negative Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen möglich.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Tolterodin leichte bis mäßige antimuscarinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Dyspepsie und trockene Augen verursachen.
Die Tabelle 1 reflektiert Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung von Tolterodin. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Mundtrockenheit bei 23,4 % der mit Tolterodin und bei 7,7 % der mit Placebo behandelten Patienten.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die untenstehende Tabelle 1 zeigt alle Nebenwirkungen geordnet nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklasse | Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre | Sinusitis |
| Erkrankungen | ||||
| Erkrankungen des Immunsystems | Unspezifische Überempfindlichk eit | Anaphylaktoide Reaktionen | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Nervosität | Verwirrtheit, Halluzinationen, Orientierungsstör ung | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen | Parästhesien, eingeschränktes Erinnerungsverm ögen | ||
| Augenerkrankungen | Trockene Augen, Sehstörungen (einschließlich Akkommodationsst örungen) | |||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Vertigo | |||
| Herzerkrankungen | Palpitationen, Herzinsuffizienz, Arrhythmien | Tachykardie | ||
| Gefäßerkrankungen | Anfallsweise Hautrötung mit Hitzegefühl (Flushing) | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Mundtrocken heit | Dyspepsie, Verstopfung, Bauchschmerzen, Flatulenz, Diarrhoe | Gastroösophage aler Reflux, Erbrechen | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Angioödem, trockene Haut | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Dysurie | Harnverhalt | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Müdigkeit, periphere Ödeme | Brustschmerzen |
Bei Patienten, die Cholinesterasehemmer zur Behandlung einer Demenzerkrankung einnahmen, wurden Fälle einer Verschlechterung von Demenzsymptomen (z. B. Verwirrtheit, Orientierungsstörung, Wahnvorstellungen) nach Therapiebeginn mit Tolterodin berichtet.
Kinder und Jugendliche
In zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden pädiatrischen Phase-III-Studien bei insgesamt 710 Kindern über 12 Wochen war der Anteil der Patienten mit Harnwegsinfektionen, Durchfall oder Verhaltensstörungen in der mit Tolterodin behandelten Patientengruppe höher als in der Placebogruppe (Harnwegsinfektionen: Tolterodin 6,8 %, Placebo 3,6 %; Durchfall: Tolterodin 3,3 %, Placebo 0,9 %;
Verhaltensstörungen: Tolterodin 1,6 %, Placebo 0,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website:anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Als höchste Einzeldosis wurde Probanden 12,8 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat] in der schnell freisetzenden Darreichungsform verabreicht. Als schwerwiegendste Nebenwirkungen wurden daraufhin Akkommodationsstörungen und Miktionsbeschwerden beobachtet.
Bei einer Überdosierung von Tolterodin sollte eine Magenspülung durchgeführt und Aktivkohle verabreicht werden. Die Symptome sollten folgendermaßen behandelt werden:
Schwere anticholinerge Symptome des ZNS (z. B. Halluzinationen, schwere Erregungszustände): Verabreichung von Physostigmin Krampfanfälle oder starke Erregungszustände: Verabreichung von Benzodiazepinen Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung Tachykardie: Verabreichung von Betablockern Harnverhalt: Katheterisierung Mydriasis: Behandlung mit pilocarpinhaltigen Augentropfen und/oder Unterbringung des Patienten in einem dunklen Raum.Bei Einnahme einer Tagesdosis von 8 mg schnell freisetzendem Tolterodin (entspricht dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis der schnell freisetzenden Darreichungsform bzw. dem Dreifachen der Plasmamaximalkonzentration, wie sie mit der Retardkapsel-Formulierung erreicht wird) über 4 Tage wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Bei einer Überdosierung mit Tolterodin sollten die zur Behandlung einer QT-Verlängerung üblichen unterstützenden Standardmaßnahmen eingeleitet werden.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Urogenitalsystem und Sexualhormone; Pharmakotherapeutische Untergruppe: Urologische Spasmolytika ATC-Code: G04B D07
Wirkmechanismus
Tolterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muscarinrezeptor-Antagonist mit einer in vivo höheren Selektivität für die Harnblase als für die Speicheldrüsen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Einer der Tolterodin-Metaboliten (5-Hydroxymethyl-Derivat) gleicht in seiner pharmakologischen Wirkung der Ausgangssubstanz. Diese Substanz trägt bei schnellen Metabolisierern wesentlich zum therapeutischen Effekt bei (siehe Abschnitt 5.2).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Ein Wirkungseintritt ist innerhalb von 4 Wochen zu erwarten.
In den Phase-III-Studien war der primäre Endpunkt die Reduktion der Inkontinenzereignisse pro Woche und die sekundären Endpunkte waren die Herabsetzung der Anzahl der Miktionen in 24 Stunden sowie der Anstieg des mittleren Miktionsvolumens pro Miktion. Diese Parameter sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Wirkung von Tolterodin retard 4 mg einmal täglich nach 12 Wochen, im Vergleich zu Placebo. Absolute und prozentuale Änderungen bezogen auf die Ausgangswerte. Behandlungsunterschiede Tolterodin versus Placebo: Varianzanalyse über die Mittelwertsunterschiede und 95 %-Konfidenzintervall.
| Anzahl der Inkontinenzereigniss e/Woche | Tolterodin retard 4 mg einmal täglich (n = 507) – 11,8 (– 54 %) | Placebo (n = 508) – 6,9 (– 28 %) | Behandlungsunter schied vs. Placebo: Mittelwertsunterschiede und 95%-Konfidenzintervall – 4,8 (– 7,2; – 2,5) | Statistische Signifikanz vs. Placebo: (p-Wert) < 0,001 |
| Anzahl der | – 1,8 | – 1,2 | – 0,6 | 0,005 |
| Miktionen/24 | (– 13 %) | (– 8 %) | (– 1,0; – 0,2) | |
| Stunden | ||||
| Mittleres Miktions- | + 34 | + 14 | + 20 | < 0,001 |
| volumen (ml) | (+ 27 %) | (+ 12 %) | (+ 14; + 26) |
) 97,5 % Konfidenzintervall nach Bonferroni
Nach 12-wöchiger Behandlung gaben 23,8 % (121/507) der mit Tolterodin retard
4 mg behandelten Patienten und 15,7 % (80/508) der mit Placebo behandelten Patienten an, dass sie keine bzw. geringe Blasenprobleme haben.
Die Wirkung von Tolterodin wurde bei Patienten untersucht, die – abhängig vom Ergebnis der urodynamischen Untersuchung bei Studieneintritt – einer “urodynamisch positiven“ (motorischer Drang) oder einer “urodynamisch negativen“ (sensorischer Drang) Gruppe zugeordnet wurden. In jeder Gruppe wurde bezüglich Tolterodin- bzw. Placebo-Gabe
| randomisiert. Die Studie konnte bei Patienten mit sensorischem Drang keine eindeutigen Belege für eine Überlegenheit von Tolterodin gegenüber Placebo erbringen. Die klinische Auswirkung von Tolterodin auf das QT-Intervall wurde anhand von EKG-Auswertungen untersucht, die von mehr als 600 behandelten Patienten stammen, einschließlich älterer Patienten und Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Veränderungen des QT-Intervalls unterschieden sich nicht signifikant in der Placebo- und Behandlungsgruppe. Weiterhin wurde die Auswirkung von Tolterodin auf die QT-Verlängerung an 48 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht. Die Probanden erhielten jeweils zweimal täglich 2 mg und 4 mg Tolterodin in der schnell freisetzenden Formulierung. Bei maximaler Tolterodin-Plasmakonzentration (nach 1 Stunde) ergaben die Fridericia-korrigierten Werte eine durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls um 5,0 und 11,8 msec bei einer Tolterodin-Dosis von zweimal täglich 2 mg bzw. 4 mg und um 19,3 msec bei 400 mg Moxifloxacin, das als aktive, interne Kontrolle verwendet wurde. Auf der Basis eines pharmakokinetischpharmakodynamischen Modells kann man davon ausgehen, dass bei Personen, die zu der Gruppe der “langsamen Metabolisierer“ (keine CYP2D6-Aktivität) gehören, die Verlängerung des QTc-Intervalls bei zweimal täglich 2 mg Tolterodin mit der vergleichbar ist, wie sie unter zweimal täglich 4 mg Tolterodin bei “schnellen Metabolisierern“ beobachtet wurde. Bei beiden Tolterodin-Dosierungen kam es bei keinem Probanden, unabhängig von dessen metabolischen Profil, zu einer Überschreitung der absoluten QTcF-Werte von 500 msec oder von 60 msec gegenüber dem Ausgangswert. Diese Verlängerungen werden als besorgniserregende Schwellenwerte angesehen. Eine Dosierung von zweimal täglich 4 mg entspricht dem Dreifachen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax), wie sie mit der Maximaldosis von Tolterodin retard 4 mg Kapseln erreicht wird. Kinder und Jugendliche Die Wirksamkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen worden. Zwei randomisierte, Placebokontrollierte, doppelblinde pädiatrische Phase-III-Studien über 12 Wochen wurden mit Tolterodin-Retardkapseln durchgeführt. Insgesamt wurden 710 Kinder (486 unter Tolterodin und 224 unter Placebo) mit Pollakisurie und Dranginkontinenz im Alter von 5 bis 10 Jahren untersucht. In keiner Studie zeigte sich zwischen den beiden Gruppen ein signifikanter Unterschied im Vergleich der Veränderung der Anzahl der Inkontinenzereignisse/Woche zu den Ausgangswerten (siehe Abschnitt 4.8). | |
| 5.2 | Pharmakokinetische Eigenschaften Darreichungsspezifische pharmakokinetische Eigenschaften Die Resorption von Tolterodin aus den retardierten Hartkapseln erfolgt langsamer als aus schnell freisetzenden Tabletten. Aus diesem Grund werden die maximalen Serumkonzentrationen nach 4 (2 bis 6) Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die Halbwertszeit von Tolterodin liegt nach der Einnahme der Retardkapseln bei schnellen Metabolisierern bei 6 Stunden, bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel) bei 10 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 4 Tagen nach Einnahme der retardierten Hartkapseln erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der retardierten Hartkapseln. |
Resorption
Nach oraler Einnahme unterliegt Tolterodin dem durch CYP2D6 katalysierten First-PassEffekt in der Leber und wird zu dem äquipotenten Hauptmetaboliten (5-Hydroxymethyl-Metabolit) abgebaut.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 17 % bei schnellen Metabolisierern (Mehrheit der Patienten) und 65 % bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel).
Verteilung
Tolterodin und der 5-Hydroxymethyl-Metabolit binden in erster Linie an Orosomukoid. Die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 % bzw. 36 %. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin beträgt 113 Liter.
Elimination
Tolterodin wird nach oraler Einnahme überwiegend in der Leber metabolisiert. Der primäre Metabolismus wird durch das polymorphe Enzym CYP2D6 vermittelt und führt zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Durch weitere Metabolisierung entstehen die 5-Carbonsäure- und N-dealkylierte 5-Carbonsäure-Metaboliten, die etwa 51 % bzw. 29 % der im Urin nachgewiesenen Metaboliten ausmachen. Ein Anteil von ca. 7 % der Bevölkerung hat einen Mangel an CYP2D6-Aktivität. Der Metabolismus bei diesen Personen („langsame Metabolisierer“) verläuft über CYP3A4 zu N-dealkyliertem Tolterodin, das zur klinischen Wirkung nicht beiträgt. Die übrige Bevölkerung wird als „schnelle Metabolisierer“ bezeichnet. Bei schnellen Metabolisierern beträgt die systemische Clearance von Tolterodin ca. 30 l/Stunde. Bei langsamen Metabolisierern führt die reduzierte Clearance zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin (ca. 7-fach) und vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten.
Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und mit Tolterodin äquipotent. Durch das unterschiedliche Proteinbindungsverhalten von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten sind unter gleicher Dosierung die Serumspiegel (AUC) von ungebundenem Tolterodin bei langsamen Metabolisierern den kombinierten Serumspiegeln von ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität ähnlich. Unabhängig vom Phänotyp sind Sicherheit, Verträglichkeit und klinisches Ansprechen vergleichbar.
Nach Gabe von [14C]-Tolterodin werden 77 % der Radioaktivität über den Urin und 17 % über die Faeces ausgeschieden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz und ca. 4 % als 5-Hydroxymethyl-Metabolit wiedergefunden. Der carboxylierte Metabolit sowie der entsprechende dealkylierte Metabolit machen ca. 51 % bzw. 29 % der Wiederfindungsrate im Urin aus.
Im therapeutischen Dosisbereich verläuft die Pharmakokinetik linear.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberzirrhose findet man eine ca. zweifach höhere Konzentration an ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Inulin-Clearance GFR ≤ 30 ml/min) ist die mittlere Serumkonzentration von ungebundenem Tolterodin und seinem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten verdoppelt. Die Plasmaspiegel anderer Metaboliten waren bei diesen Patienten deutlich erhöht (bis zu zwölffach). Die klinische Relevanz der erhöhten Konzentrationen dieser Metaboliten ist nicht bekannt. Es liegen keine Daten für leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind die Serumkonzentrationen des Wirkstoffs ähnlich hoch. Bei Kindern im Alter von 5 bis 10 Jahren sind die durchschnittlichen
Serumkonzentrationen ungefähr zweimal so hoch wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Toxizitäts-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts- und sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen mit Ausnahme von denen, die mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels in Verbindung stehen.
Reproduktionsstudien wurden an Mäusen und Kaninchen durchgeführt.
Tolterodin zeigte keine Auswirkung auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion der Maus. Embryoletalität und Missbildungen wurden erst bei Plasmaspiegeln (Cmax bzw. AUC) beobachtet, die 20– bzw. siebenfach höher waren als die, die bei behandelten Patienten gefunden werden.
Bei Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet, auch wenn die Studien mit 20-bzw. dreifach höheren Plasmaspiegeln (Cmax bzw. AUC) durchgeführt wurden, als die, die bei behandelten Patienten zu erwarten sind.
Sowohl Tolterodin als auch die beim Menschen vorkommenden aktiven Metaboliten verlängern die Dauer des Aktionspotentials (90 % Repolarisation) in den Purkinje-Fasern des Hundes (14– bis 75-fache therapeutische Konzentrationen) und blockieren in geklonten hERG-Kanälen (human ether-a-go-go-related gene) den K±Strom (0,5– bis 26,1-fache therapeutische Konzentrationen). Nach Verabreichung von Tolterodin und den beim Menschen vorkommenden Metaboliten (3,1– bis 61,0-fache therapeutische Konzentrationen) wurde bei Hunden eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Polyvinylacetat (teilverseift)
Povidon K 30
Hochdisperses Siliciumdioxid
Natriumdodecylsulfat
Docusat-Natrium
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] Hypromellose
Kapselhülle:
Indigocarmin (E 132)
Titandioxid (E 171)
Gelatine
Filmüberzug der Tabletten:
Ethylcellulose
Triethylcitrat
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 % (Ph. Eur)
Propylenglycol
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Faltschachtel mit der entsprechenden Anzahl von Blisterpackungen aus transparenter
PVC/PE/PVDC-Aluminiumfolie und Packungsbeilage
Packungsgrößen
Blisterpackungen: 28, 49, 98 Hartkapseln, retardiert
Faltschachtel mit einer weißen, undurchsichtigen HDPE-Flasche mit der entsprechenden
Anzahl Hartkapseln mit Schraubverschluss und Packungsbeilage
Packungsgrößen
HDPE-Flasche: 30, 100, 200 Hartkapseln, retardiert
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
PUREN Pharma GmbH & Co. KG
Willy-Brandt-Allee 2
81829 München
Telefon: 089/558909 – 0
Telefax: 089/558909 – 240
8. zulassungsnummer
83857.00.00
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 25.September 2012
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Februar 2018
10. stand der information
10.2022