Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Solifenacinsuccinat Qilu 5 mg Filmtabletten
1. bezeichnung des arzneimittels
Solifenacinsuccinat Qilu 5 mg Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält 5 mg Solifenacinsuccinat, entsprechend 3,8 mg Solifenacin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat (105 mg)
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette
Solifenacinsuccinat Qilu 5 mg Filmtabletten:
Hellgelbe runde Filmtablette mit Prägung „23“ auf einer Seite.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Symptomatische Therapie der Dranginkontinenz und/oder der Pollakisurie und des imperativen Harndrangs, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase auftreten können.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Erwachsene, einschließlich älterer Patienten
Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg Solifenacinsuccinat einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 10 mg Solifenacinsuccinat einmal täglich erhöht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Solifenacinsuccinat Filmtabletten bei Kindern wurden noch nicht bestimmt. Solifenacinsuccinat darf daher bei Kindern nicht angewendet werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) nicht erforderlich.
Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg einmal täglich erhalten (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9) sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg einmal täglich erhalten (siehe Abschnitt 5.2).
Starke Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol oder von anderen starken CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Ritonavir, Nelfinavir oder Itraconazol, in der therapeutischen Dosierung, ist die Höchstdosis von Solifenacinsuccinat auf 5 mg zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.5).
Art der Anwendung
Solifenacinsuccinat Filmtabletten werden peroral eingenommen und unzerkaut mit Flüssigkeit geschluckt. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
4.3 gegenanzeigen
– Solifenacin ist bei Patienten mit Harnverhalt, einer schweren gastrointestinalen
Erkrankung (einschließlich eines toxischen Megakolons), einer Myasthenia gravis oder einem Engwinkelglaukom sowie bei Patienten, die ein Risiko für diese Erkrankungen aufweisen, kontraindiziert.
– Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– Hämodialyse-Patienten (siehe Abschnitt 5.2)
– Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2)
– Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion, die gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ketoconazol) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Vor der Behandlung mit Solifenacin sind sonstige Ursachen der erhöhten Miktionsfrequenz (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) auszuschließen. Bei Vorliegen einer Harnwegsinfektion ist eine geeignete antibakterielle Therapie einzuleiten.
Solifenacin ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit:
– klinisch signifikanter, obstruktiver Blasenentleerungsstörung, bei denen das Risiko des
Harnverhalts besteht.
– einer obstruktiven gastrointestinalen Erkrankung.
– dem Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität.
– einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min; siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei diesen Patienten darf eine Dosierung von 5 mg nicht überschritten werden.
– einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9; siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei diesen Patienten darf eine Dosierung von 5 mg nicht überschritten werden.
– gleichzeitiger Therapie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor, z. B. Ketoconazol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
– einer Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux und/oder bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, welche eine Ösophagitis hervorrufen oder zu einer Exazerbation der Ösophagitis führen können (wie z. B. Bisphosphonate).
– einer autonomen Neuropathie.
QT-Verlängerungen und Torsade de Pointes wurden bei Patienten mit Risikofaktoren wie etwa bestehendem Long-QT-Syndrom und Hypokaliämie beobachtet.
Die Sicherheit und die Wirksamkeit bei Patienten mit einer Detrusor-Überaktivität infolge neurogener Ursachen wurden bisher nicht nachgewiesen.
Bei einigen Patienten, die Solifenacinsuccinat eingenommen haben, wurden Angioödeme mit Obstruktion der Atemwege berichtet. Wenn ein Angioödem auftritt, muss Solifenacinsuccinat abgesetzt und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahme eingeleitet werden.
Bei einigen mit Solifenacinsuccinat behandelten Patienten wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen entwickeln, muss die Behandlung mit Solifenacinsuccinat abgebrochen und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahme eingeleitet werden.
Die maximale Wirkung von Solifenacin kann frühestens nach 4 Wochen bestimmt werden.
Solifenacinsuccinat enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel mit anticholinergen Eigenschaften kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen verstärken.
Zwischen dem Ende der Therapie mit Solifenacin und der Einleitung einer anderen anticholinergen Therapie sollte ungefähr eine Woche liegen. Die therapeutische Wirkung von Solifenacin kann durch die gleichzeitige Gabe cholinerger Rezeptoragonisten vermindert werden. Solifenacin kann die Wirkung von Arzneimitteln, die stimulierend auf die Motilität des Gastrointestinaltrakts wirken, wie Metoclopramid und Cisaprid, vermindern.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
In-vitro -Studien belegen, dass Solifenacin in therapeutischen Konzentrationen die CYP-Enzyme 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 aus humanen Lebermikrosomen nicht hemmt. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Solifenacin die Clearance von Arzneimitteln beeinflusst, die von diesen CYP-Enzymen verstoffwechselt werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Solifenacin
Solifenacin wird von CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol
(200 mg/Tag), einem starken CYP3A4-Inhibitor, führte zu einer Verdoppelung der AUC von Solifenacin, während Ketoconazol in einer Dosierung von 400 mg/Tag zu einer Zunahme der AUC von Solifenacin auf das Dreifache führte. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol oder mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Nelfinavir oder Itraconazol) in therapeutischer Dosierung die Höchstdosis von Solifenacinsuccinat auf 5 mg zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.2).
Die gleichzeitige Behandlung mit Solifenacin und einem starken CYP3A4-Inhibitor ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.
Die Wirkungen einer Enzyminduktion auf die Pharmakokinetik von Solifenacin und dessen Metaboliten sowie die Wirkung von hochaffinen CYP3A4-Substraten auf die Exposition mit Solifenacin wurden nicht geprüft. Da Solifenacin von CYP3A4 metabolisiert wird, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Substraten von CYP3A4 mit einer höheren Affinität (z. B. Verapamil, Diltiazem) und mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) möglich.
Wirkung von Solifenacin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Orale Kontrazeptiva
Bei Einnahme von Solifenacin zeigten sich keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Solifenacin mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel).
Warfarin
Die Einnahme von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von R-Warfarin oder S-Warfarin oder auf deren Wirkung auf die Prothrombinzeit.
Digoxin
Die Anwendung von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten über Frauen vor, die unter der Anwendung von Solifenacin schwanger wurden. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkt schädigende Wirkungen auf die Fertilität, die Entwicklung des Embryos/Fetus oder den Geburtsverlauf schließen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bei der Verordnung an Schwangere ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Es liegen keine Daten über die Exkretion von Solifenacin in die Muttermilch beim Menschen vor. Bei Mäusen gingen Solifenacin und/oder dessen Metaboliten in die Muttermilch über, was bei neugeborenen Mäusen zu einer dosisabhängigen Wachstumsstörung führte (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Solifenacin in der Stillzeit ist daher zu vermeiden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Da Solifenacin, wie andere Anticholinergika, zu verschwommenem Sehen und – gelegentlich – zu Somnolenz und Müdigkeit führen kann (siehe Abschnitt 4.8), können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, eingeschränkt sein.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung kann Solifenacin anticholinerge Nebenwirkungen von (in der Regel) leichtem bis mittlerem Schweregrad hervorrufen. Die Häufigkeit des Auftretens anticholinerger Nebenwirkungen ist dosisabhängig.
Die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung von Solifenacin war Mundtrockenheit. Sie trat bei 11 % der Patienten, die mit 5 mg einmal täglich behandelt wurden, bei 22 % der Patienten, die mit 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und bei 4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Mundtrockenheit war in der Regel leichten Schweregrades und führte nur gelegentlich zum Therapieabbruch. Die Compliance war im Allgemeinen sehr hoch (ungefähr 99 %), und ungefähr 90 % der Patienten, die Solifenacin erhielten, nahmen über die gesamte Dauer von 12 Wochen an der Studie teil.
Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen
| Systemorga n-klasse nach MedDRA | Sehr häufi g ≥ 1/1 0 | Häufig ≥ 1/100, < 1/10 | Gelegentli ch ≥ 1/1000, < 1/100 | Selten ≥ 1/10.0 00, < 1/100 0 | Sehr selten < 1/1 0.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankunge n | Harnwegsi nfektion Zystitis | |||||
| Erkrankunge n des Immunsyste ms | Anaphylaktisch e Reaktion* | |||||
| Stoffwechsel – und Ernährungss törungen | Verminderter Appetit* Hyperkaliämie* | |||||
| Psychiatrisc he Erkrankunge n | Hallu zinati onen* Verw irrthei tszu-stand | Delirium | ||||
| Erkrankunge n des Nervensyste ms | Somnolen z Dysgeusie | Schwin del* Kopfsch merzen* | ||||
| Augenerkran kungen | Verschwo mmenes Sehen | Augentroc kenheit | Glaukom* | |||
| Herzerkrank ungen | Torsade de Pointes* QT-Verlängerung im EKG Vorhofflimmer n* Palpitationen* Tachykardie* | |||||
| Erkrankunge n der Atemwege, des Brustraums und Mediastinu ms | Trockenhe it der Nase | Dysphonie* | ||||
| Erkrankunge n des | Mund – | Obstipatio n | Gastroöso phageale | Kolono bstrukti | Ileus* Abdominelle |
| Gastrointesti nal-trakts | trock enheit | Übelkeit Dyspepsie Bauchsch merzen | Refluxkra nkheit Trockene Kehle | on Koprost ase Erbrech en* | Beschwerden* | |
| Leber- und Gallenerkran kungen | Lebererkrankun gen* Anormaler Leberfunktionst est* | |||||
| Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzel lgewebes | Trockene Haut | Juckreiz Ausschl ag | Eryth ema multif orme Urtik aria Angi oöde m* | Exfoliative Dermatitis* | ||
| Skelettmusk ulatur-, Bindegeweb s- und Knochenerkr ankungen | Muskelschwäch e* | |||||
| Erkrankunge n der Nieren und Harnwege | Erschwert e Miktion | Harnver halt | Nierenfunktions störung* | |||
| Allgemeine Erkrankunge n und Beschwerde n am Verabreichu ngsort | Müdigkeit Periphere Ödeme |
*Nach Markteinführung beobachtet
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:.
4.9 überdosierung
Symptome
Eine Überdosierung mit Solifenacinsuccinat kann möglicherweise zu schweren anticholinergen Wirkungen führen. Die höchste Dosis Solifenacinsuccinat, die einem einzelnen Patienten
versehentlich verabreicht wurde, war 280 mg innerhalb von 5 Stunden; sie führte zu einer Veränderung des mentalen Zustandes, ohne einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung von Solifenacinsuccinat sollte der Patient mit Aktivkohle behandelt werden. Eine Magenspülung ist sinnvoll, wenn sie innerhalb einer Stunde durchgeführt wird, Erbrechen darf jedoch nicht induziert werden.
Wie von anderen Anticholinergika bekannt, können die Symptome folgendermaßen behandelt werden:
– Bei schweren zentralen anticholinergen Nebenwirkungen, wie Halluzinationen oder ausgeprägten Erregungszuständen: Behandlung mit Physostigmin oder Carbachol
– Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Behandlung mit Benzodiazepinen
– Bei respiratorischer Insuffizienz: Behandlung durch künstliche Beatmung
– Bei Tachykardie: Behandlung mit Betarezeptorenblockern
– Bei Harnverhalt: Behandlung durch Katheterisierung
– Mydriasis: Behandlung mit Pilocarpin-Augentropfen und/oder Abdunkeln des Patientenzimmers
Wie bei anderen Muskarinrezeptorantagonisten ist im Fall einer Überdosierung bei Patienten mit einem bekannten Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls (d. h. bei Hypokaliämie, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern) sowie bei Patienten mit einer vorbestehenden, relevanten Herzkrankheit (d. h. Myokardischämie, Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz) besondere Vorsicht geboten.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Inkontinenz, ATC-Code: G04BD08.
Wirkmechanismus
Solifenacin ist ein kompetitiver, spezifischer Cholinrezeptorantagonist.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Harnblase wird von parasympathischen cholinergen Nerven innerviert. Acetylcholin bewirkt über Muskarinrezeptoren, hauptsächlich über den Subtyp M3, eine Kontraktion der glatten Muskulatur des M. detrusor. Pharmakologische In-vitro- und In-vivo- Studien weisen darauf hin, dass Solifenacin den Muskarinrezeptor vom Subtyp M3 kompetitiv hemmt. Außerdem erwies sich Solifenacin als spezifischer Muskarinrezeptorantagonist, da es eine geringe oder keine Affinität zu verschiedenen anderen untersuchten Rezeptoren und Ionenkanälen aufweist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Therapie mit Solifenacin in einer Dosierung von 5 mg und 10 mg täglich wurde in mehreren doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei Männern und Frauen mit überaktiver Blase geprüft.
Wie in der nachstehenden Tabelle dargestellt, kam es sowohl bei der Dosierung von 5 mg als auch bei der Dosierung von 10 mg zu einer statistisch signifikanten Verbesserung bei den primären und den sekundären Endpunkten, verglichen mit Placebo. Eine Wirksamkeit wurde innerhalb einer Woche nach Therapiebeginn beschrieben und stabilisierte sich über einen Zeitraum von 12 Wochen. Eine offene Langzeitstudie zeigte, dass die Wirksamkeit über mindestens 12 Monate aufrechterhalten wurde. Nach einer Therapiedauer von 12 Wochen waren circa 50 % der Patienten mit Harninkontinenz vor Therapiebeginn frei von Inkontinenzepisoden. Zusätzlich erreichten 35 % der Patienten eine Miktionshäufigkeit von weniger als 8 Miktionen täglich. Die Behandlung der
Symptome der überaktiven Blase erbrachte auch einen Nutzen bei einigen Messparametern der Lebensqualität, wie bei der Wahrnehmung der allgemeinen Befindlichkeit, bei der Bedeutung bzw. den Auswirkungen der Harninkontinenz, bei der Einschränkung der Rollenwahrnehmung und der körperlichen und sozialen Funktionen, sowie bei der emotionalen Befindlichkeit, dem Schweregrad der Symptome und Parameterveränderungen sowie bei Schlaf und Energie.
Ergebnisse aus vier kontrollierten Studien der Phase 3 (gepoolte Daten) nach einer Therapiedauer von 12 Wochen
| Placebo | Solifenacinsuccinat 5 mg einmal täglich | Solifenacinsuccinat 10 mg einmal täglich | Tolterodin 2 mg zweimal täglich | |
| Zahl der Miktionen/24 h | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline Mittlere Reduktion gegenüber Baseline Veränderung gegenüber Baseline in % n p-Wert* | 11,9 1,4 (12 %) 1138 | 12,1 2,3 (19 %) 552 < 0,001 | 11,9 2,7 (23 %) 1158 < 0,001 | 12,1 1,9 (16 %) 250 0,004 |
| Zahl der Drang-Episoden/24 h | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline Mittlere Reduktion gegenüber Baseline Veränderung gegenüber Baseline in % n p-Wert* | 6,3 2,0 (32 %) 1124 | 5,9 2,9 (49 %) 548 < 0,001 | 6,2 3,4 (55 %) 1151 < 0,001 | 5,4 2,1 (39 %) 250 0,031 |
| Zahl der Inkontinenzepisoden/24 h | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline Mittlere Reduktion gegenüber Baseline Veränderung gegenüber Baseline in % n p-Wert* | 2,9 1,1 (38 %) 781 | 2,6 1,5 (58 %) 314 < 0,001 | 2,9 1,8 (62 %) 778 < 0,001 | 2,3 1,1 (48 %) 157 0,009 |
| Zahl der Nykturie-Episoden/24 h | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline Mittlere Reduktion gegenüber Baseline | 1,8 0,4 (22 %) 1005 | 2,0 0,6 (30 %) 494 0,025 | 1,8 0,6 (33 %) 1035 < 0,001 | 1,9 0,5 (26 %) 232 0,199 |
| Veränderung gegenüber Baseline in % n p-Wert* | ||||
| Miktionsvolumen/Miktion | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline Mittlere Zunahme gegenüber Baseline Veränderung gegenüber Baseline in % n p-Wert* | 166 ml 9 ml (5 %) 1135 | 146 ml 32 ml (21 %) 552 < 0,001 | 163 ml 43 ml (26 %) 1156 < 0,001 | 147 ml 24 ml (16 %) 250 < 0,001 |
| Zahl der Vorlagen/24 h | ||||
| Mittlerer Wert bei Baseline Mittlere Reduktion gegenüber Baseline Veränderung gegenüber Baseline in % n p-Wert* | 3,0 0,8 (27 %) 238 | 2,8 1,3 (46 %) 236 < 0,001 | 2,7 1,3 (48 %) 242 < 0,001 | 2,7 1,0 (37 %) 250 0,010 |
Anmerkung: In 4 der zulassungsrelevanten Studien kamen Solifenacinsuccinat 10 mg und Placebo zur Anwendung. In 2 dieser 4 Studien wurde auch Solifenacinsuccinat 5 mg angewendet und in einer dieser Studien auch Tolterodin 2 mg zweimal täglich.
Es wurden nicht alle Parameter und Behandlungsgruppen in jeder einzelnen Studie evaluiert. Daher kann die Zahl der Patienten je nach Parameter und je nach Behandlungsgruppe variieren.
* p-Wert für den paarweisen Vergleich mit Placebo.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird 3 bis 8 Stunden nach der Einnahme von Solifenacin erreicht. tmax ist dosisunabhängig. Cmax und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nehmen zwischen 5 mg und 40 mg dosisproportional zu.
Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 90 %.
Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf Cmax oder die AUC von Solifenacin.
Verteilung
Das apparente Verteilungsvolumen von Solifenacin nach intravenöser Applikation beträgt ungefähr 600 l. Solifenacin wird zum Großteil (zu etwa 98 %) an Plasmaproteine gebunden, vor allem an saures Alpha-1-Glykoprotein.
Biotransformation
Solifenacin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, in erster Linie vom Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Es gibt jedoch auch andere Stoffwechselwege, die an der Metabolisierung 9
von Solifenacin beteiligt sein können. Die systemische Clearance von Solifenacin liegt bei ungefähr 9,5 l/h und die terminale Halbwertszeit von Solifenacin beträgt 45–68 h. Nach peroraler Anwendung wurden neben Solifenacin ein pharmakologisch wirksamer Metabolit (4R-Hydroxysolifenacin) und drei inaktive Metaboliten (N-Glucuronid, N-Oxid und 4R-Hydroxy-N-Oxid von Solifenacin) im Plasma festgestellt.
Elimination
Nach der Applikation einer Einzeldosis von 10 mg [14C]-markiertem Solifenacin wurden in einem Zeitraum von 26 Tagen ungefähr 70 % der Radioaktivität im Urin und 23 % im Stuhl nachgewiesen. Im Urin wurden ungefähr 11 % der radioaktiven Substanz als unverändert ausgeschiedener Wirkstoff wiedergefunden, von den Metaboliten etwa 18 % als N-Oxid-Metabolit, 9 % als 4R-Hydroxy-N-Oxid-Metabolit und 8 % als 4R-Hydroxy-Metabolit (aktiver Metabolit).
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik ist im therapeutischen Dosierungsbereich linear.
Sonstige Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Solifenacin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht bestimmt.
Ältere Patienten
Eine Anpassung der Dosis im Hinblick auf das Lebensalter der Patienten ist nicht erforderlich. Studien mit älteren Patienten ergaben, dass die Exposition mit Solifenacin, gemessen als AUC, nach der Applikation von Solifenacinsuccinat (5 mg bzw. 10 mg einmal täglich) bei gesunden älteren Probanden (im Alter von 65 bis 80 Jahren) und bei gesunden jüngeren Probanden (unter 55 Jahren) vergleichbar ist. Die mittlere Resorptionsrate, gemessen als tmax, war bei den älteren Patienten leicht verringert und die terminale Halbwertszeit um ungefähr 20 % verlängert. Diese geringen Unterschiede wurden als nicht klinisch signifikant erachtet.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Solifenacin wird nicht vom Geschlecht beeinflusst.
Ethnische Zugehörigkeit
Die Pharmakokinetik von Solifenacin wird nicht von der ethnischen Zugehörigkeit beeinflusst.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Werte für AUC und Cmax von Solifenacin bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion unterschieden sich nicht signifikant von den Werten bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die Exposition mit Solifenacin mit Erhöhung der Werte für Cmax um etwa 30 %, der AUC-Werte um mehr als 100 % und der t1/2 um mehr als 60 % signifikant höher als bei der Kontrollgruppe. Zwischen der Kreatinin-Clearance und der Solifenacin-Clearance bestand eine statistisch signifikante Korrelation.
Bei Hämodialyse-Patienten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7 bis 9) bleibt Cmax unbeeinflusst, die AUC vergrößert sich um 60 % und t1/2 verdoppelt sich. Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion wurde die Pharmakokinetik von Solifenacin nicht untersucht.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Fertilität, embryofetalen Entwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer Studie zur
pränatalen und postnatalen Entwicklung bei Mäusen führte die Behandlung der Muttertiere mit Solifenacin in klinisch relevanten Dosierungen in der Laktationsperiode dosisabhängig zu einer niedrigeren postpartalen Überlebensrate, zu Untergewicht der Jungtiere und einer verzögerten körperlichen Entwicklung.
Bei jungen Mäusen, die ab Tag 10 oder ab Tag 21 nach der Geburt mit Dosen behandelt wurden, die eine pharmakologische Wirkung erreichten, trat ohne vorausgehende klinische Anzeichen eine dosisabhängige erhöhte Mortalität auf, und beide Gruppen hatten eine höhere Mortalität verglichen mit erwachsenen Mäusen. Bei jungen Mäusen, die postnatal ab Tag 10 behandelt wurden, war die Plasma-Exposition höher als bei erwachsenen Mäusen; ab Tag 21 postnatal war die systemische Exposition vergleichbar zu der bei erwachsenen Mäusen. Die klinischen Implikationen der erhöhten Mortalität bei jungen Mäusen sind nicht bekannt.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Hypromellose (5 cps)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
Talkum
Hypromellose (6 cps)
Macrogol 8000
Titandioxid (E171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre.
Für 30, 90 und 100 Tabletten : Nach Anbruch der Flasche können die Tabletten noch 3 Monate aufbewahrt werden. Die Flasche fest verschlossen halten.
Für 2000 Tabletten : Nach Anbruch der Flasche können die Tabletten noch 6 Monate aufbewahrt werden. Die Flasche fest verschlossen halten.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Die Tabletten sind in Blisterpackungen aus PVC/Aluminium oder in HDPE-Flaschen mit PP-Kappe verpackt.
Packungsgrößen der Blisterpackungen: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 und 200 Tabletten.
Packungsgrößen der Flaschen: 30, 90, 100 und 2000 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
7. inhaber der zulassung
QILU PHARMA SPAIN S.L.
Paseo de la Castellana 40
planta 8, 28046 – Madrid
Spanien
8. zulassungsnummer
99341.00.00