Sonata - Zusammengefasste Informationen

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sonata 5 mg Hartkapseln

2.   QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Kapsel enthält 5 mg Zaleplon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat 54 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapseln.

Die Kapseln haben eine opake, weiß-hellbraune, harte Hülle, beschriftet mit de Stärke „5 mg“.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Sonata ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mi osigkeit, die Schwierigkeiten haben einzuschlafen. Sonata ist nur angezeigt, wenn die gen schwerwiegend und beeinträchtigend sind und für die Person eine unzumutbare Belastung darstellen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der

dung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 10 mg.

Die Behandlung sollte so ku Wochen.

öglich sein, mit einer maximalen Behandlungsdauer von zwei

Sonata kann unmittelbar vor dem Zubettgehen eingenommen werden oder nachdem der Patient zu Bett gegangen ist und Schwierigkeiten hat einzuschlafen. Da die Anwendung nach einer Mahlzeit die Zeit zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um ca. 2 Stunden verzögert, sollte mit oder kurz vor der Einnahme von Sonata keine Nahrung aufgenommen werden.

Die tägliche Gesamtdosis von Sonata sollte bei keinem Patienten 10 mg überschreiten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, in derselben Nacht keine zweite Dosis einzunehmen.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf Schlafmittel reagieren; daher ist für diese Patienten 5 mg die empfohlene Dosis von Sonata.

Kinder und Jugendliche

Sonata ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Leberinsuffizienz

Da die Elimination verringert ist, sollten Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz mit Sonata 5 mg behandelt werden. Bei starker Leberinsuffizienz siehe Abschnitt 4.3.

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen Niereninsuffizienz ist eine Dosierungsanpassung nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik von Sonata bei diesen Patienten unverändert ist. Bei Patienten mit starker Niereninsuffizienz ist Sonata kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberinsuffizienz

Schwere Niereninsuffizienz

Schlaf-Apnoe-Syndrom

Myasthenia gravis

Schwere Ateminsuffizienz

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwe

Unter der Einnahme von Sedativa/Hypnotika wurde über komplexe Hand (also das Führen eines Kraftfahrzeugs in einem schlafwandlerischen Z Sedativa/Hyp­notika, wobei sich der Betreffende später nicht mehr an d

wie „Sleep-Driving” nach Einnahme von andlung erinnert) berichtet.

Zu solchen Ereignissen kann es sowohl bei zuvor nicht mit Sedat pnotika behandelten Personen als auch bei bereits früher mit Sedativa/Hypnotika therapierten Patienten kommen. Handlungen wie “Sleep-Driving” können zwar auch bei alleiniger Einnahme von Sedativa/Hypnotika in therapeutischen Dosierungen auftreten, doch scheint der hzeitige Genuss von Alkohol bzw. die

Anwendung weiterer das zentrale Nervensystem (ZN fender Mittel zusammen mit Sedativa/Hypnotika mit einem erhöhten Risiko für solche Handlungen einherzugehen. Dasselbe gilt für eine Überschreitung der empfohlenen Höchstdosis. Aufgrund der damit verbundenen Gefahren für den betroffenen Patienten wie auch für andere empfiehlt sich bei Patienten, die über eine „Sleep-Driving“-Episode berichten, ein Absetze von Zaleplon. Nach der Einnahme von Sedativa/Hypnotika wurde auch über die Ausführung anderer komplexer Handlungen (wie z.B. Kochen und Einnahme einer Mahlzeit, Führen von Telefongesprächen oder auch Geschlechtsverkehr) in einem schlafwandlerischen Zustand berichtet. Wie auch beim „Sleep-Driving” erinnern sich die Patienten in der Regel später nicht mehr diese Handlungen ausgeführt zu haben.

Unter der Anwendung v anaphylaktis­che/ana hyl

weiterer Dosen vo Auftreten von Ang Patienten kam es u

Sedativa/Hypnotika, darunter auch Zaleplon, wurde über schwere oide Reaktionen berichtet. Nach Einnahme der ersten Dosis oder auch a/Hypnotika, darunter auch Zaleplon, liegen Meldungen über das ioödemen mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf vor. Bei manchen nter der Einnahme von Sedativa/Hypnotika auch zu weiteren Symptomen wie

Atemnot, Zuschwellen des Rachens oder auch Übelkeit und Erbrechen. Manche Patienten mussten notfallmäßig medizinisch behandelt werden. Ein Angioödem mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf kann zur Verlegung der Atemwege führen und tödlich verlaufen. Bei Patienten, bei denen es unter der Behandlung mit Zaleplon zu einem Angioödem kommt, ist eine erneute Exposition gegenüber dem Arzneistoff zu unterlassen.

Schlaflosigkeit kann Ausdruck einer zugrunde liegenden physischen oder psychiatrischen Erkrankung sein. Anhaltende oder sich verschlechternde Schlaflosigkeit nach einer kurzen Behandlungsphase mit Zaleplon kann auf die Notwendigkeit einer erneuten Untersuchung des Patienten hindeuten.

Wenn der Patient unter Erwachen in den frühen Morgenstunden leidet, sollte wegen der kurzen Plasmahalbwertszeit von Zaleplon eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, in derselben Nacht keine zweite Dosis einzunehmen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sonata mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, daß sie CYP3A4 beeinflussen, ist eine Änderung der Plasmakonzentra­tionen von Zaleplon zu erwarten. (Siehe 4.5).

Die gleichzeitige Einnahme mit Alkohol wird nicht empfohlen. Die sedierende Wirkung kann verstärkt werden, wenn das Produkt in Kombination mit Alkohol verwendet wird. Dadurch kann die Fähigkeit, am nächsten Tag Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 4.7).

Gewöhnung

Eine gewisse Abnahme der schlaffördernden Wirkung kurzwirksamer Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnlicher Wirkstoffe kann nach wiederholtem Gebrauch über einige Wochen auftreten.

Abhängigkeit

Die Anwendung von Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Wirkstoffen kann zu körperlicher und psychischer Abhängigkeit führen. Das Abhängigkeitsrisiko wächst mit der Dosis und der Behandlungsdauer und ist bei Patienten mit Alkohol- und Arzneimittel-Mißbrauch in der Vorgeschichte größer. Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, führt eine plötzliche Beendigung der Behandlung zu Entzugsersche­inungen. Diese können aus Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, starken Angstzuständen, Spannungszuständen, Unruhe, Verwirrtheit und Reizbarkeit bestehen. In schweren Fällen können folgende Symptome auftreten: Realitätsverlust, Persönlichkeit­sverlust, übersteigerte Schallwahrnehmung, Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Gliedmaßen, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und Berührung, Halluzinationen oder epileptische Anfälle. Nach Markteinführung wurde über Abhängigkeit im Zusammenhang mit Zaleplon, vorwiegend in Kombination mit anderen psychotropen Substanzen, berichtet.

Ein vorübergehendes Syndrom, bei dem die Symptome, die zur Behandlung mit einem Benzodiazepin oder einem Benzodiazepin-ähnlichen Wirkstoff führten, in verstärkter Form wiederkehren, kann bei Beendigung der Behandlung auftreten. Es kann von anderen Reaktionen begleitet sein, einschließlich Stimmungsschwan­kungen, Angst oder Schlafstörungen und Unruhe.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlun

so kurz wie möglich sein (siehe 4.2) und zwei Wochen nicht überschreiten. Eine Verlängerung über diesen Zeitraum hinaus sollte nicht ohne eine erneute klinische

Beurteilung des Patienten erfolgen.

Es kann zweckmäßig sein, den Pati

Es kann zweckmäßig sein, den Patienten zum Beginn der Behandlung zu informieren, daß die Behandlungsdauer begrenzt sein wird. Es ist wichtig, daß dem Patienten die Möglichkeit von Rebound-Phänomenen bewußt ist, wodurch die Angst davor minimiert wird, sollten sich solche Symptome nach Absetzen des Arzneimittels entwickeln.

Einschränkung des Erinnerungsver­mögens und der psychomotorischen Fähigkeiten

Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Wirkstoffe können eine anterograde Amnesie und eine psychomotorische Beeinträchtigung hervorrufen. Diese treten in den meisten Fällen innerhalb einiger Stunden nach Einnahme des Präparates auf. Um das Risiko zu verringern, sollten Patienten bis mindestens 4 Stunden nach Einnahme von Sonata keine Aktivitäten verrichten, die eine psychomotorische Koordinationsfähig­keit erfordern (Siehe 4.7).

Psychiatrische und „paradoxe “ Reaktionen

Es ist bekannt, daß bei der Anwendung von Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Substanzen Reaktionen wie Unruhe, Erregung, Reizbarkeit, Enthemmung, Aggressivität, abnormes Denken, Wahnvorstellungen, Wutausbrüche, Alpträume, Depersonalisation, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten, wesensfremde Extrovertiertheit und andere

Verhaltensauffällig­keiten auftreten können. Sie können arzneimittelin­duziert sein, spontan auftreten oder aus einer zugrunde liegenden psychiatrischen oder physischen Erkrankung resultieren. Diese Reaktionen kommen vor allem bei älteren Patienten vor. Bei Auftreten dieser Reaktionen sollte die Anwendung dieses Arzneimittels beendet werden. Jedes neue Anzeichen oder Symptom einer Verhaltensauffällig­keit erfordert eine sorgfältige und sofortige Untersuchung.

Besondere Patientengruppen

Alkohol- und Arzneimittel-Mißbrauch

Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Wirkstoffe sollten bei Patienten mit früherem Alkoholoder Arzneimittel-Mißbrauch mit äußerster Vorsicht angewandt werden.

Leberfunktion­seinschränkung

Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Wirkstoffe sind nicht für die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz bestimmt, da sie eine Enzephalopathie auslösen können (siehe 4.2). Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktion­seinschränkung ist die Bioverfügbarkeit

von Zaleplon wegen der reduzierten Clearance erhöht, weshalb bei diesen der Dosierung erforderlich ist.

ine Anpassung

Niereninsuffi­zienz

Sonata ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert, da es nicht ausreichend untersucht wurde. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz unterscheidet sich das pharmakokinetische Profil von Zaleplon nicht wesentlich von dem gesunder Personen. Deswegen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Respiratorische Insuffizienz

Vorsicht ist beim Verschreiben von sedativen Ar respiratorischer Insuffizienz leiden.

ln an Patienten geboten, die an chronischer

Psychosen

Wirkstoffe werden nicht für die primäre Behandlung

Benzodiazepine und Benzodiazepi von psychotischen Erkrankungen e

Depression

Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Wirkstoffe sollten nicht allein zur Behandlung von Depressionen oder von Angstzuständen im Zusammenhang mit Depressionen angewandt werden (bei diesen Patienten kann ein Suizid ausgelöst werden). Aufgrund des allgemein erhöhten Risikos einer absichtlichen Überdosierung bei depressiven Patienten soll ebenso die diesen Patienten verordnete Menge eines Arzneimittels wie Zaleplon auf das notwendige Minimum beschränkt werden.

Sonata enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Sonata nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme mit Alkohol wird nicht empfohlen. Die sedierende Wirkung kann verstärkt werden, wenn das Produkt in Kombination mit Alkohol verwendet wird. Dadurch kann die Fähigkeit, am nächsten Tag Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 4.7).

Kombinationseffekte mit anderen ZNS-wirksamen Stoffen sind in Betracht zu ziehen. Eine Verstärkung der zentralen Sedierung kann in Fällen gleichzeitigen Gebrauchs von Antipsychotika (Neuroleptika), Schlafmitteln, Anxiolytika/ Sedativa, antidepressiven Wirkstoffen, narkotischen Analgetika, Antiepileptika, Anästhetika und sedativ wirkenden Antihistaminika auftreten.

Die gleichzeitige Anwendung von Zaleplon mit diesen Arzneimitteln kann das Risiko für eine Schläfrigkeit am nächsten Tag einschließlich einer eingeschränkten Fahrtüchtigkeit erhöhen (siehe Abschnitt 4.7).

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Zaleplon und 75 mg oder 150 mg Venlafaxin (Retard-Kapsel) täglich hatte keine Auswirkungen auf das Erinnerungsvermögen (Kurz-und Langzeitgedächtnis für Wörter) oder auf die Psychomotorik (Ziffer-Symbol-Substitutionstest). Außerdem gab es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Zaleplon und Venlafaxin (Retard-Kapsel).

Im Fall von narkotischen Analgetika kann es zu einer Verstärkung der Euphorie kommen, die zu einer Zunahme der physischen Abhängigkeit führt.

Diphenhydramin zeigte eine schwache Hemmung der Aldehydoxidase in der Rattenleber. Ob die Substanz in der menschlichen Leber einen hemmenden Effekt hat, ist nicht bekannt. Eine pharmakokinetische Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Zaleplon beziehungsweise 50 mg Diphenhydramin wurde nicht festgestellt. Da beide Substanzen jedoch ZNS-wirksam sind, ist ein additiver pharmakodynamischer Effekt möglich.

Cimetidin, ein unspezifischer und mäßiger Hemmstoff einiger Leberenzyme, einschließlich der Aldehyd Oxidase und CYP3A4, verursachte einen 85%igen Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Zaleplon, da es sowohl das primäre (Aldehyd Oxidase) als auch das sekundäre (CYP3A4) Enzym hemmt, durch die Zaleplon verstoffwechselt wird. Deshalb ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin und Sonata Vorsicht geboten.

on 800 mg Erythromycin, einem

Nach Einnahme von Sonata zusammen mit einer Einz starken, selektiven CYP3A4-Hemmer, kam es zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Zaleplon um 34 %. Normalerweise wird eine Anpassung der Dosis von Sonata nicht erforderlich sein, die Patienten sollten aber darüber informiert werden, daß die sedierenden Effekte verstärkt werden könnten.

Im Gegensatz dazu führt Rifampicin, ein starker Induktor einiger Leberenzyme, einschließlich

Im Gegensatz dazu führt Rifampicin, ein starker Induktor einiger Leberenzyme, einschließlich CYP3A4, zu einer vierfachen Erniedrigung der Plasmakonzentra­tionen von Zaleplon. Die gleichzeitige Verabreichung von Sonata mit Induktoren von CYP3A4, wie Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, können zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Zaleplon führen.

Sonata beeinflußt nicht die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von

Sonata beeinflußt nicht die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Digoxin und Warfarin, zweier Stoffe mit geringer therapeutischer Breite. Außerdem zeigte Ibuprofen, modellhaft für Substanzen, die die renale Ausscheidung verändern, keine Interaktion mit Sonata.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Obwohl Tierstudien keine teratogenen oder embryotoxischen Effekte gezeigt haben, liegen zu Sonata unzureichende klinische Daten vor, um die Sicherheit während der Schwangerschaft und Stillzeit zu beurteilen. Es wird geraten, Sonata während der Schwangerschaft nicht einzunehmen. Wenn das Arzneimittel einer Frau im gebärfähigen Alter verschrieben wird, sollte sie angewiesen werden, ihren Arzt bezüglich des Absetzens des Arzneimittels zu kontaktieren, wenn sie beabsichtigt, schwanger zu werden, oder vermutet, schwanger zu sein.

Wenn das Arzneimittel aus zwingenden medizinischen Gründen während des letzten Abschnitts der Schwangerschaft oder während der Wehen in hohen Dosen angewendet wird, können Auswirkungen auf das Neugeborene, wie Abnahme der Körpertemperatur, Abnahme des Tonus der Skelettmuskulatur und mäßige Atemdämpfung, aufgrund der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels erwartet werden.

Säuglinge von Müttern, die während der letzten Abschnitte der Schwangerschaft längerfristig Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Wirkstoffe eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickelt haben. Bei ihnen kann ein gewisses Risiko für die Entwicklung von Entzugssymptomen nach der Geburt bestehen.

Da Zaleplon in die Muttermilch übergeht, sollte Sonata nicht von stillenden Müttern angewendet werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Sonata hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Sedierung, Amnesie, eingeschränkte Konzentration­sfähigkeit und Beeinträchtigung der Muskelfunktion können die Fähigkeit, am nächsten Tag Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, nachteilig beeinflussen. Wenn es zu unzureichender Schlafdauer kommt, wird die Aufmerksamkeit wahrscheinlich beeinträchtigt. Darüber hinaus steigert die gleichzeitige Verabreichung von Zaleplon mit Alkohol und anderen Beruhigungsmit­teln/Sedativa dieses Risiko (siehe auch 4.5). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die komplizierte Aufgaben zu erfüllen haben. Die Pati sollten angewiesen werden, solange kein Auto zu fahren oder keine Maschinen zu bedienen, steht, dass ihre Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt ist.

4.8 nebenwirkungen

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Amnesie, Parästhesie, Benommenheit und Dysmenorrhoe.

Die Häufigkeit wird definiert als Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100) Selten (>1/10.000, <1/1.000) Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit au

Innerhalb jeder Häufi angegeben.

age der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

e werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

Organ/System

(Häufigkeit)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Gelegentlich:

Nebenwirkung

Amnesie, Parästhesie, Benommenheit,

Ataxie / Koordinationsstörun­g, Schwindelgefühl, herabgesetzte Konzentration­sfähigkeit, Geruchstäuschung, Sprechstörung (Dysarthrie, verwaschene Sprache), Sensibilitätsstörung

Siehe auch unter Amnesie

Augenerkrankungen

Gelegentlich:

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich:

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich:

Verändertes Sehvermögen, Doppelbilder

Geräuschempfin­dlichkeit

Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Gelegentlich:

Häufigkeit unbestimmt:

Lichtempfindlichke­it

Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:

Appetitlosigkeit

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Gelegentlich:

Schwäche, Unwohlsein

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten:

Anaphylaktische / anaphylaktoide

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufigkeit unbestimmt:

Hepatotoxizität (meis Transaminase-Werte)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Häufig:

Dysmenorrh

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Häufigkeit unbestimmt:

alisation, Halluzinationen, Depression, irrtheit, Apathie

chlafwandeln

Siehe auch unter Depression und Psychiatrische und „paradoxe“ Reaktionen.

Amnesie

Eine anterograde Amnesie k das Risiko bei höherer Dosie Verhalten einhergehen

dung empfohlener therapeutischer Dosen auftreten, wobei Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem

Depression

Eine vorherbestehende Depression kann bei der Anwendung von Benzodiazepinen oder Benzodiazepin-ähnlichen Wirkstoffen demaskiert werden.

Psychiatrische und „paradoxe “ Reaktionen

Unter der Anwendung von Benzodiazepinen oder Benzodiazepin-ähnlichen Wirkstoffen ist das Auftreten von Reaktionen wie Unruhe, Aufgeregtheit, Reizbarkeit, Enthemmung, Aggressivität, abnormes Denken, Wahnvorstellungen, Wutausbrüchen, Alpträumen, Depersonalisation, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenem Verhalten, wesensfremde Extrovertiertheit und anderen unerwünschten Verhaltensauffällig­keiten bekannt. Derartige Reaktionen treten vorzugsweise bei älteren Personen auf.

Abhängigkeit

Die Anwendung (selbst therapeutischer Dosen) kann zur Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit führen: bei Abbruch der Therapie kann es zu Entzugs- oder Reboundersche­inungen kommen (siehe 4.4). Psychische Abhängigkeit kann auftreten. Über Mißbrauch von Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Arzneistoffen wurde berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen bezüglich der Auswirkungen einer akuten Überdosis von Sonata. Blutspiegel bei Überdosierung beim Menschen sind nicht bestimmt worden.

Wie bei anderen Benzodiazepinen oder Benzodiazepin-ähnlichen Wirkstoffen sollte eine Überdosis nicht lebensbedrohlich sein, solange keine Kombination mit anderen ZNS-Depressiva vorliegt (einschließlich Alkohol).

Symptome einer Überdosierung

Überdosierung von Benzodiazepinen oder Benzodiazepin-ähnlichen Wirkstoffen manifestiert sich gewöhnlich durch zentralnervöse Dämpfung unterschiedlichen Grades von Benommenheit bis hin zum Koma. In leichten Fällen umfassen die Symptome Benommenheit, Verwirrtheit und Lethargie, in schwerenen Fällen können die Symptome Ataxie, Verringerung des Muskeltonus, Blutdruckabfall, Atemdepression, selten Koma und sehr selten Tod einschließen. urde über Chromaturie (blaugrüne Urinverfärbung) bei Zaleplon-Überdosis berichtet.

Therapie der Überdosierung

Generell sollte bei der Behandlung einer Überdosierung rzneimitteln daran gedacht werden, daß mehrere Mittel eingenommen worden sein könnten.

Bei der Behandlung einer Sonata-Überdosi steht die symptomatische Therapie im Vordergrund.

In der Regel genügt es, darauf zu achte die Atemwege freigängig sind, und die Atem- und Kreislauffunktion zu kontrollieren. I ichten Fällen sollten die Patienten unter Überwachung der Atem- und Kreislauffunktion schla n. Das Auslösen von Erbrechen wird nicht empfohlen. In schweren Fällen kann die Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspülung von Nutzen sein, wenn die Maßnahmen kurz nach der Einnahme durchgeführt werden. Weiterhin können die Stabilisierung der Kreislauffunktion und eine intensivierte Überwachung notwendig sein. Der Nutzen einer forcierten Dialyse oder Hämodialyse bei der Behandlung einer Überdosierung ist nicht bekannt.

Aufgrund von Tierstudien ist anzunehmen, daß Flumazenil ein Zaleplonantagonist ist, der bei der Behandlung von Sonata-Überdosierungen in Erwägung gezogen werden sollte. Es gibt jedoch keine klinischen Erfahrungen bezüglich des Einsatzes von Flumazenil als Antidot bei einer Sonata-Überdosierung.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Benzodiazepin-ähnliche Arzneimittel, ATC Code N05CF03

Zaleplon ist ein Pyrazolopyrimidin-Schlafmittel, das sich strukturell von den Benzodiazepinen und anderen Hypnotika unterscheidet. Zaleplon bindet selektiv an den Benzodiazepin Typ 1 Rezeptor.

Das pharmakokinetische Profil von Zaleplon zeigt eine schnelle Resorption und Elimination (siehe 5.2). Zusammen mit seinen Subtyp-selektiven Rezeptor-bindenden Eigenschaften mit hoher

Selektivität und niedriger Affinität für den Benzodiazepin Typ 1 Rezeptor sind diese Merkmale verantwortlich für die pharmakologischen Eigenschaften von Sonata.

Die Wirksamkeit von Sonata wurde sowohl in Studien in Schlaflaboratorien unter Verwendung von objektiven polysomnograp­hischen (PSG) Schlafmessungen als auch in Studien bei ambulanten Patienten anhand von Patienten-Fragebögen zur Beurteilung des Schlafs festgestellt. In diesen Studien war bei den Patienten die Diagnose primäre (psychophysio­logische) Schlaflosigkeit gestellt worden.

In den Studien mit ambulanten Patienten (nicht über 65 Jahre) war die Schlaf-Latenz mit Sonata 10 mg bis zu 4 Wochen lang reduziert. In 2-wöchigen Studien bei älteren Patienten war die SchlafLatenz im Vergleich zu Plazebo mit Sonata 5 mg häufig signifikant verkürzt und mit Sonata 10 mg konsistent verkürzt. Diese verkürzte Schlaf-Latenz unterschied sich signifikant von der Latenz, die nach Gabe von Plazebo beobachtet wurde. Die Ergebnisse aus den 2– bzw. 4-wöchigen Studien zeigten, daß sich bei keiner der Sonata-Dosierungen eine pharmakologische Toleranz entwickelt.

In den Sonata-Studien, bei denen objektive PSG-Meßmethoden verwendet wurden Plazebo überlegen bezogen auf die Verkürzung der Schlaf-Latenz und Verlängerun

während der ersten Hälfte der Nacht. In kontrollierten Studien, in denen der Schlafzeit pro Schlafphase gemessen wurde, zeigte sich, daß Sonata die Sch beeinflußt.

war Sonata 10 mg g der Schlafdauer tuale Anteil der

hasen nicht

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Zaleplon wird schnell und nahezu vollständig nach orale

Konzentrationen werden nach ca. 1 Stunde erreicht. werden absorbiert. Zaleplon unterliegt einer präs Bioverfügbarkeit von ca. 30% resultiert.

endung aufgenommen; maximale ns 71% der oral verabreichten Dosis

ischen Metabolisierung, die in einer absoluten

Verteilung

Zaleplon ist lipophil und hat ein Verte

Anwendung. Die in vitro bestimmt das Interaktionsrisiko aufgrund der

volumen von ca. 1,4 ± 0,3 l/kg nach intravenöser roteinbindung beträgt ca. 60%, ein Hinweis dafür, daß einbindung gering ist.

Metabolisierung

Zaleplon wird hauptsächlich durch die Aldehyd-Oxidase zu 5-Oxo-Zaleplon verstoffwechselt.

Außerdem wird Zaleplon durch das CYP3A4 in Desethylzaleplon verstoffwechselt, welches durch die Aldehyd-Oxidase weiter zu 5-Oxo-Desethylzaleplon umgewandelt wird. Die oxidativen Metaboliten werden weiter durch Konjugation über die Glukuronidierung verstoffwechselt. Sämtliche Metabolite des Zaleplon sind sowohl in Tiermodellen zur Erfassung des Verhaltens als auch in in vitro Wirksamkeitsbes­timmungen unwirksam.

Die Zaleplon-Plasmaspiegel stiegen linear mit der Dosierung, und Zaleplon zeigte keine Anzeichen einer Akkumulation bei Anwendung von bis zu 30 mg/Tag. Die Eliminationshal­bwertzeit von Zaleplon beträgt ca. 1 Stunde.

Ausscheidung

Zaleplon wird in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, in der Hauptsache im Urin (71%) und den Faeces (17%). Siebenundfünfzig Prozent (57%) der Dosis werden im Urin in Form des 5-Oxo-Zaleplon und seiner Glucuronid-Metaboliten wiedergefunden, und weitere 9% werden als 5-Oxo-Desethylzaleplon und seinen Glucuronid-Metaboliten gefunden. Der Rest der im Urin wiedergefundenen Substanz besteht aus selteneren Metaboliten. Die Hauptmenge des Materials in den Faeces besteht aus 5-Oxo-Zaleplon.

Einschränkung der Leberfunktion

Zaleplon wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und unterliegt einem beträchtlichen präsystemischen Metabolismus. Folglich war die orale Clearance von Zaleplon bei Patienten mit kompensierter und solchen mit dekompensierter Leberzirrhose um 70 % bzw. 87 % reduziert, was gegenüber gesunden Personen zu ausgeprägten Anstiegen des mittleren Cmax und der AUC führte (bis zum 4-fachen bei kompensierten und bis zum 7-fachen bei dekompensierten Patienten). Die Zaleplondosis sollte bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktion­seinschränkung gesenkt werden. Die Anwendung von Zaleplon bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung wird nicht empfohlen.

Einschränkung der Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Zaleplon bei Einmalgabe wurde bei Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance 40 – 89 ml/min) und mittelgradiger (20 – 39 ml/min) Nierenfunktion­seinschränkung sowie bei Dialysepatienten untersucht. Bei Patienten mit mittelgradiger Einschränkung und bei Dialysepatienten war die maximale Plasmakonzentration gegenüber gesunden Probanden um ca. 23 % reduziert. Das Ausmaß der Exposition gegenüber Zaleplon war bei allen Gruppen ähnlich. Deshalb ist bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich. Zaleplon wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Chronische Toxizität

Ähnlich wie bei bei anderen Substanzen, die an Benzodiazepin-Rezeptoren binden, wurden reversibel erhöhte Leber-und Nebennierengewichte in Ratten und Hunden nur bei wiederholten oralen Gaben von Dosen, die die maximale menschliche therapeutisch isierung um ein Vielfaches übersteigen,

beobachtet. Bei diesen Dosierungen wurde in einer drei igen Studie an noch nicht geschlechtsreifen Hunden auch eine signifikante Verringerung des Prostata- und Hodengewichtes beobachtet.

Reproduktionsto­xizität *\V7

In einer Fertilitäts- und Reproduktionsstudie an Ratten wurden bei männlichen und weiblichen Tieren eine erhöhte Mortalität und verringerte Fertilität bei einer oralen Zaleplon-Dosis von 100 mg/kg/Tag festgestellt, die der 49-fachen l empfohlenen humanen Dosis (MRHD) von 20 mg (basierend

auf mg/m2) entspricht. Nachfo tudien zeigten, daß die beeinträchtigte Fertilität durch einen

Effekt auf die weiblichen Tiere verursacht wurde.

In embryofötalen Entwicklungsstudien wurden bei oraler Gabe von Zaleplon in Dosen von bis zu 100

mg/kg/Tag bez Effekte festges mg/m2). Das pr

sweise 50 mg/kg/Tag an schwangeren Ratten und Kaninchen keine teratogenen ntsprechend der 49– (Ratte) und 48-(Kaninchen)-fachen MRHD basierend auf postnatale Wachstum bei Ratten war bei einer maternellen toxischen Dosis von

100 mg/kg/Tag verringert. Die höchste Dosis ohne Effekt auf das Wachstum der Rattennachkommen war 10 mg/kg (entsprechend der 5-fachen MRHD basierend auf mg/m2). Bei Kaninchen wurden keine Beeinträchtigungen der embryofötalen Entwicklung beobachtet.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde bei Nachkommen von weiblichen Ratten, die mit für das Muttertier nichttoxischen Dosen von > 7 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine erhöhte Häufigkeit von Totgeburten und postnataler Mortalität sowie eine vermindertes Wachstum und eine verzögerte Entwicklung festgestellt. Die höchste Dosis ohne Effekt auf die postnatale Entwicklung war 1 mg/kg/Tag (entsprechend der halben MRHD basiernd auf mg/m2). In einer anschließenden Studie, bei der die Nachkommen von einem anderen Muttertier gesäugt wurden, zeigte sich, daß die nachteiligen Wirkungen auf die Lebensfähigkeit und das Wachstum der Nachkommen durch die Zaleplon-Exposition im Uterus und durch die Aufnahme mit der Muttermilch hervorgerufen wurden.

Kanzerogenität

Die orale Applikation von Zaleplon an Ratten (bis 20 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von 104 Wochen induzierte keine substanzabhängigen Tumore. Bei Mäusen führte die orale Verabreichung von Zaleplon in hohen Dosierungen (>100 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von 65 bzw. 104 Wochen zu einer statistisch signifikanten Zunahme benigner, aber nicht maligner Lebertumore. Die erhöhte Inzidenz benigner Lebertumore bei Mäusen ist wahrscheinlich ein adaptiver Effekt.

Insgesamt ergeben sich aus der präklinischen Prüfung keine Hinweise für ein signifikantes Sicherheitsrisiko bei der klinischen Anwendung von Sonata in den empfohlenen Dosierungen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Bestandteile des Kapselinhalts:

Mikrokristalline Cellulose,

Maisquellstärke,

Siliciumdioxid,

Natriumdodecyl­sulfat,

Magnesiumstearat,

Lactose-Monohydrat,

Indigokarmin (E132),

Titandioxid (E171).

Bestandteile der Kapselhülle:

Gelatine,

Titandioxid (E171),

Eisen (III)-oxid (E172),

Eisenoxidhydrat (E172),

Eisen (II, III)-oxid (E172),

Natriumdodecyl­sulfat.

Die Drucktinten auf der Kapseloberfläche enthalten folgende Bestandteile (goldene Drucktinte SB-3002):

Schellack,

Ammoniumhydroxid,

Eisenoxidhydrat (E172).

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PVC/PVDC Aluminium-Blisterpackungen zu 7, 10 und 14 Kapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Die Formulierung von Sonata verursacht eine Änderung der Farbe und Trübung der Flüssigkeit, wenn der Kapselinhalt in einer Flüssigkeit gelöst wird.

7. inhaber der zulassung

<b0

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Schweden

8. zulassungsnummern

e£

EU/1/99/102/001–003

9. datum der erteilung der zulassung/ verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. März 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. März 2009