Spinraza - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Spinraza 12 mg Injektionslösung.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede 5 ml-Durchstechflasche enthält Nusinersen-Natrium, entsprechend 12 mg Nusinersen.

Ein Milliliter enthält 2,4 mg Nusinersen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung.

Klare und farblose Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 7,2.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Spinraza wird zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie angewendet.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Spinraza sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) hat.

Die Entscheidung zur Behandlung sollte sich auf eine individuelle Einschätzung des zu erwartenden Nutzens der Behandlung für den betroffenen Patienten durch einen Experten stützen und gegen die möglichen Risiken einer Behandlung mit Nusinersen abgewogen werden. Patienten mit ausgeprägter Hypotonie und Ateminsuffizienz bei der Geburt, bei denen Spinraza nicht untersucht wurde, werden wahrscheinlich aufgrund des schweren Survival Motor Neuron (SMN)-Protein-Mangels keinen klinisch bedeutsamen Nutzen von der Behandlung haben.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg (5 ml) pro Anwendung.

Die Behandlung mit Spinraza sollte so früh wie möglich nach der Diagnose mit 4 Aufsättigun­gsdosen an Tag 0, 14, 28 und 63 begonnen werden. Anschließend sollte alle 4 Monate eine Erhaltungsdosis verabreicht werden.

Behandlungsdauer

Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen keine Daten vor. Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmäßigen Abständen überprüft und je nach klinischem Erscheinungsbild des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen Einzelfall abgewogen werden.

Ausgelassene oder verspätet verabreichte Dosen

Wenn eine Aufsättigungs- oder Erhaltungsdosis verspätet verabreicht oder ausgelassen wird, sollte Spinraza gemäß dem Schema in Tabelle 1 unten verabreicht werden.

Tabelle 1: Empfehlungen bei einer verspäteten oder ausgelassenen Do­sis

Verspätete oder ausgelassene Dosis	Zeitpunkt der Dosis-Gabe
Aufsättigungsdo­sis
Die verspätete oder ausgelassene Dosis schnellstmöglich verabreichen, mit einem Abstand von mindestens 14 Tagen zwischen den Dosen; Behandlung fortsetzen, indem die nachfolgenden Dosen ab der letzten Dosis in den vorgeschriebenen Abständen verabreicht werden.
Wenn z. B. die dritte Aufsättigungsdosis mit einer Verspätung von 30 Tagen an Tag 58 verabreicht wird (anstatt an Tag 28, wie im ursprünglichen Zeitplan), ist die vierte Aufsättigungsdosis 35 Tage später an Tag 93 (anstatt an Tag 63, wie im ursprünglichen Zeitplan) zu verabreichen, mit einer Erhaltungsdosis 4 Monate danach.
Erhaltungsdosis	Zeitpunkt der Dosis-Gabe
> 4 bis < 8 Monate seit der letzten Dosis	Die verspätete Erhaltungsdosis schnellstmöglich verabreichen, dann die nächste Erhaltungsdosis am ursprünglich geplanten Datum verabreichen, solange diese zwei Dosen in einem Abstand von mindestens 14 Tagen verabreicht werden*;
> 8 bis < 16 Monate seit der letzten Dosis	Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende Dosis 14 Tage später verabreichen*;
> 16 bis < 40 Monate seit der letzten Dosis	Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende Dosis 14 Tage später, gefolgt von einer dritten Dosis 14 Tage später, verabreichen*;
> 40 Monate seit der letzten Dosis	Das gesamte Aufsättigungsschema in den vorgeschriebenen Abständen (Tage 0, 14, 28 und 63) verabreichen;

Im Anschluss an die oben genannten Empfehlungen ist 4 Monate nach der letzten Dosis eine Erhaltungsdosis zu verabreichen und alle 4 Monate zu wiederholen.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Nusinersen wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nusinersen bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist nicht erwiesen und diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Leberfunktion­sstörung

Nusinersen wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung nicht untersucht. Nusinersen wird nicht über das Cytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert und es ist daher unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Art der Anwendung

Spinraza ist zur intrathekalen Anwendung mittels Lumbalpunktion bestimmt.

Die Behandlung sollte nur durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Durchführung von Lumbalpunktio­nen haben.

Spinraza wird mithilfe einer Spinalanästhesie-Nadel als intrathekale Bolusinjektion über 1 bis 3 Minuten appliziert. Die Injektion darf nicht in Hautareale appliziert werden, die Anzeichen einer Infektion oder Entzündung zeigen. Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Spinraza eine der zu injizierenden Menge Spinraza entsprechende Menge Liquor zu entnehmen.

Zur Anwendung von Spinraza ist gegebenenfalls eine Sedierung erforderlich, wenn dies aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten angezeigt ist. Zur Überwachung der intrathekalen Applikation von Spinraza ist insbesondere bei jüngeren Patienten und Patienten mit Skoliose Ultraschall (oder andere bildgebende Verfahren) in Betracht zu ziehen; siehe Hinweise zur Anwendung in Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Lumbalpunktions-Verfahren

Es besteht ein Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Lumbalpunktion (z. B. Kopfschmerz, Rückenschmerzen, Erbrechen; siehe Abschnitt 4.8). Schwierigkeiten bei dieser Art der Anwendung können unter Umständen bei sehr jungen Patienten sowie bei Patienten mit Skoliose auftreten. Die Verwendung von Ultraschall oder anderen bildgebenden Verfahren kann zur Unterstützung der intrathekalen Anwendung von Spinraza je nach Ermessen des Arztes in Erwägung gezogen werden.

Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörun­gen

Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Blutgerinnungsstörun­gen und Thrombozytopenie, einschließlich akuter schwerer Thrombozytopenie, beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird empfohlen, vor der Anwendung von Spinraza die Thrombozyten und die Blutgerinnung anhand von Labortests zu bestimmen.

Nierentoxizität

Nach Gabe anderer subkutan oder intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine Nierentoxizität beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird eine Urinuntersuchung auf Protein (vorzugsweise mit einer Probe des ersten Morgenurins) empfohlen. Bei einem anhaltend erhöhten Proteingehalt des Urins sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.

Hydrozephalus

Nach Markteinführung wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus bei Patienten unter Behandlung mit Nusinersen berichtet, der nicht mit einer Meningitis oder einer Blutung assoziiert war. Einigen Patienten wurde ein ventrikulo-peritonealer Shunt implantiert. Bei Patienten mit Bewusstseinsstörun­gen ist eine Untersuchung auf einen Hydrozephalus in Betracht zu ziehen. Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Nusinersen bei Patienten mit einem ventrikulo-peritonealen Shunt sind derzeit nicht bekannt und die Beibehaltung der Therapie ist sorgfältig abzuwägen.

Sonstige Bestandteile

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Kalium

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, aber weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro 5 ml Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „kaliumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In vitro -Studien deuteten darauf hin, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des CYP450-vermittelten Stoffwechsels bewirkt. In vitro -Studien deuten darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen mit Nusinersen durch kompetitive Plasmaprotein­bindung oder eine kompetitive Wirkung auf oder Hemmung von Transportern gering ist.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Nusinersen während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nusinersen / Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Nusinersen verzichtet werden soll / die Behandlung mit Nusinersen zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In Toxizitätsstudien an Tieren wurden keine Effekte auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten über die potenziellen Effekte auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nusinersen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW) im Zusammenhang mit der Anwendung von Spinraza waren Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.

Die Sicherheit von Spinraza wurde in zwei klinischen Phase-3-Studien an Säuglingen (CS3B) und Kindern (CS4) mit SMA sowie in einer Phase-2-Studie an Säuglingen und Kindern mit SMA (CS7) und in unverblindeten Studien an präsymptomatischen Säuglingen (CS5) mit genetisch diagnostizierter SMA und Säuglingen und Kindern mit SMA beurteilt. In Studie CS11 wurden Patienten im Säuglingsalter und Patienten mit späterem Krankheitsbeginn eingeschlossen, darunter Patienten, die die Studien CS3B, CS4 und CS12 abgeschlossen hatten. Von den 352 Patienten, die Spinraza maximal bis zu 5 Jahre lang erhielten, wurden 271 Patienten mindestens 1 Jahr lang behandelt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheitsbe­urteilung von Spinraza basiert auf Daten von Patienten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Die UAW im Zusammenhang mit der Anwendung von Spinraza sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf folgenden Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (> 1/10)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 2: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Spinraza

MedDRA Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeitska­tegorie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Meningitis	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichke­it	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen Aseptische Meningitis	Sehr häufig Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Erbrechen*	Sehr häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Rückenschmerzen*	Sehr häufig
*Nebenwirkungen, die als mit der	Lumbalpunktion in Zusammenhang stehend eingestuft wurden.

Diese Nebenwirkungen können als Manifestationen eines Post-Lumbalpunktion-Syndroms betrachtet werden. Diese Nebenwirkungen wurden in CS4 (späterer Krankheitsbeginn der SMA) mit einer Inzidenz gemeldet, die bei mit Spinraza behandelten Patienten (n = 84) um mindestens 5 % höher war als in der Scheininterventions-Gruppe.

z. B. Angioödem, Urtikaria und Ausschlag.

Nach der Markteinführung wurden Ereignisse eines kommunizierenden Hydrozephalus beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Spinraza mittels Lumbalpunktion beobachtet. Die meisten davon wurden innerhalb von 72 Stunden nach dem Eingriff gemeldet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse entsprachen den Ereignissen, die im Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion zu erwarten sind. In den klinischen Studien mit Spinraza wurden keine schwerwiegenden Komplikationen, wie schwerwiegende Infektionen, bei der Lumbalpunktion beobachtet.

Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z. B. Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektiv aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation nicht bewertet werden.

Immunogenität

Die immunogene Reaktion auf Nusinersen wurde bei 346 Patienten ermittelt, von denen zu Studienbeginn (Baseline) und zu späteren Zeitpunkten Plasmaproben auf Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA) untersucht wurden. Die Inzidenz von ADA war insgesamt niedrig, wobei insgesamt15 Patienten (4 %) als ADA-positiv eingestuft wurden, von denen 4 Patienten eine vorübergehende Reaktion, 5 Patienten eine persistierende Reaktion und 6 Patienten eine Reaktion, die zum Zeitpunkt der Datenerhebung weder als vorübergehend noch als persistierend eingestuft werden konnte, zeigten. Die Auswirkung der Immunogenität auf die Sicherheit wurde formal nicht analysiert, da die Anzahl der Patienten mit ADA gering war. Die individuellen Sicherheitsdaten für die therapiebedingten, ADA-positiven Fälle wurden jedoch überprüft und es wurden keine unerwünschten Ereignisse (UE) von besonderem Interesse identifiziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Fälle von Überdosierung, die mit Nebenwirkungen verbunden waren, wurden in klinischen Studien nicht berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende medizinische Behandlung durchgeführt und Rücksprache mit einem Arzt gehalten werden; der klinische Zustand des Patienten sollte engmaschig überwacht werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems, ATC-Code: M09AX07.

Wirkmechanismus

Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das den Anteil des Einschlusses von Exon 7 in die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA)-Transkripte des Survival Motor Neuron 2 (SMN2) erhöht, indem es an eine intronische Splice Silencing Site (ISS-N1) im Intron 7 auf der Prä-Messenger-Ribonukleinsäure (prä-mRNA) von SMN2 bindet. Durch diese Bindung verdrängt das ASO die Spleißfaktoren, welche normalerweise das Spleißen unterdrücken. Die Verdrängung dieser Faktoren führt zu einer Retention des Exon 7 in der SMN2-mRNA, die dann bei Bildung der SMN2-mRNA in ein funktionelles SMN-Protein voller Länge translatiert werden kann.

SMA ist eine progressive neuromuskuläre Erkrankung, die auf Mutationen des Chromosoms 5q im SMN1-Gen zurückzuführen ist. Ein zweites Gen, SMN2, das in der Nähe von SMN1 lokalisiert ist, ist für die Bildung einer geringen Menge von SMN-Protein verantwortlich. SMA ist ein klinisches Krankheitsspektrum und der Schweregrad der Erkrankung hängt davon ab, wie niedrig die Anzahl an SMN2-Gen -Kopien und wie jung der Patient bei Symptombeginn ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Symptomatische Patienten

Infantile Form

Die Studie CS3B (ENDEAR) war eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase 3 mit einer Kontrollgruppe mit Scheinintervention, die an 121 symptomatischen Säuglingen im Alter von < 7 Monaten mit der Diagnose SMA (Symptombeginn vor dem 6. Lebensmonat) durchgeführt wurde. Die Studie CS3B war so konzipiert, dass die Wirkung von Spinraza auf die motorische Funktion und das Überleben bewertet werden konnte. Die Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 entweder Spinraza (gemäß dem genehmigten Dosierungsschema) oder der Kontrollgruppe mit Scheinintervention zufällig zugewiesen; die Behandlungsdauer betrug 6 bis 442 Tage.

Das mediane Alter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome der SMA betrug 6,5 Wochen bei den mit Spinraza behandelten Patienten bzw. 8 Wochen bei den Kontrollpatienten mit Scheinintervention; 99 % der Patienten besaßen 2 Kopien des SMN2-Gens und waren daher am wahrscheinlichsten von der Entwicklung einer SMA Typ I betroffen. Das mediane Alter der Patienten bei der ersten Dosis betrug 164,5 Tage bei den Patienten mit Verumbehandlung und 205 Tage bei den Kontrollpatienten mit Scheinintervention. Die Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie (Baseline) der Patienten in der mit Spinraza behandelten Gruppe und in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention waren im Großen und Ganzen vergleichbar, außer dass unter den mit Spinraza behandelten Patienten zu Studienbeginn ein prozentual größerer Anteil mit paradoxer Atmung (89 % vs. 66 %), Pneumonie oder respiratorischen Symptomen (35 % vs. 22 %), Schluckbeschwerden oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme (51 % vs. 29 %) und Erfordernis von Beatmung (26 % vs. 15 %) vertreten war als unter den Patienten in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention.

Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse erreichte ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz an Patienten in der Spinraza-Gruppe (51 %) die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0 %) (p < 0,0001). Die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (> 16 Stunden Beatmung/Tag kontinuierlich für > 21 Tage ohne akutes reversibles Ereignis oder Tracheostomie) wurde als primärer Endpunkt festgelegt. Bei den Patienten in der Spinraza-Gruppe wurden im Vergleich zu der Kontrollgruppe mit Scheinintervention ein statistisch signifikanter Einfluss auf das ereignisfreie Überleben, das Gesamtüberleben, den Anteil Patienten, welche die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein erreichten, und den Prozentsatz an Patienten mit einer Verbesserung um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert des Children’s Hos­pital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP INTEND) beobachtet (Tabelle 3).

Im Wirksamkeitsko­llektiv benötigten 18 Patienten (25 %) in der Spinraza-Gruppe und

12 Patienten (32 %) in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention eine permanente Beatmung. Von diesen Patienten erfüllten 6 (33 %) in der Spinraza-Gruppe und 0 (0 %) in der scheinbehandelten Gruppe die im Prüfplan definierten Kriterien eines Responders mit motorischem Meilenstein.

Tabelle 3: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussana		lyse -	Studie CS3B
Wirksamkeitspa­rameter	Mit Spinraza behandelte Patienten	Patienten mit Scheinintervention
Überleben
Ereignisfreies Überleben2 Anzahl der Patienten, die verstarben oder permanent beatmet werden mussten	31 (39 %)	28 (68 %)
Hazard Ratio (95% KI) p-Wert6	0,53 (0,32; 0,89) p = 0,0046
Gesamtüberleben2 Anzahl verstorbener Patienten	13 (16 %)	16 (39 %)
Hazard Ratio (95% KI) p-Wert6	0,37 (0,18; 0,77) p=0,0041
Motorische Funktion
Motorische Meilensteine3 Anteil an Patienten, welche die vorab festgelegten Kriterien für Responder mit motorischen Meilensteinen erreichten (HINE Abschnitt 2)4,5 Anteil am Tag 183 Anteil am Tag 302 Anteil amn Tag 394 Anteil mit Verbesserung der Gesamtpunktzahl motorische Meilensteine Anteil mit Verschlechterung der Gesamtpunktzahl motorische Meilensteine	37 (51 %)1 p<0,0001 41 % 45 % 54 % 49 (67 %) 1 (1 %)	0 (0 %) 5 % 0 % 0 % 5 (14 %) 8 (22 %)
CHOP INTEND3 Anteil mit einer Verbesserung um 4 Punkte Anteil mit einer Verschlechterung um 4 Punkte Anteil mit jeglicher Verbesserung Anteil mit jeglicher Verschlechterung	52 (71 %) p<0,0001 2 (3 %) 53 (73 %) 5 (7 %)	1 (3 %) 17 (46 %) 1 (3 %) 18 (49 %)

1CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Zwischenanalyse beendet (ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41 %) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0 %) (p<0,0001).

2Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben anhand des Intent-to-Treat -Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n=80, Kontrolle mit Scheininterven­tion n=41).

3Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des Wirksamkeitsko­llektivs vorgenommen (Spinraza n=73, Kontrolle mit Scheininterven­tion n=37).

4Bewertung bei Studienvisite am Tag 183, Tag 302 oder Tag 394 der Studie, je nachdem was der jeweils späteste Erhebungszeit­punkt war.

5Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um >2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um >1 Punkt UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.

6Basierend auf einem nach Krankheitsdauer stratifizierten Log-Rank-Test.

Das Ausmaß der Verbesserung auf der CHOP-INTEND-Skala ist in Abbildung 1 dargestellt (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für jeden Patienten).

Abbildung 1: Veränderung der CHOP-INTEND-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert bis zum jeweils spätesten Erhebungszeitpunkt der Studienvisiten am Tag 183, Tag 302 und Tag 394 der Studie – ENDEAR-Studie / CS3B (Wirksamkeitsko­llektiv, ES = Efficacy Set )

Hinweis Nr. 1: Die kürzesten Säulen bei der 0-Linie zeigen den Wert 0 an.

Hinweis Nr. 2: Von den 110 Patienten im Wirksamkeitsko­llektiv verstarben 29 (13 (18 %) in der Spinraza-Gruppe und 16 (43 %) in der Kontrollgruppe); 3 schieden aus anderen Gründen außer Tod aus (2 (3 %) in der Spinraza-Gruppe und 1 (3 %) in der Kontrollgruppe) und wurden deshalb nicht in diese ES-Analyse einbezogen.

Um eine langfristige Nachuntersuchung (Follow-up) dieser Patienten zu ermöglichen, wurden am Ende der Studie CS3B 89 Patienten (Spinraza: n=65; Scheinintervention: n=24) in Studie CS11 (SHINE) aufgenommen. Studie CS11 ist eine unverblindete Verlängerungsstudie für SMA-Patienten, die zuvor an anderen klinischen Studien mit Spinraza teilgenommen hatten. In Studie CS11 erhielten alle Patienten Spinraza mit einerBehandlun­gsdauer von 65 bis 592 Tagen (Median von 289 Tagen) zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse. Es wurden Verbesserungen der motorischen Funktion bei Patienten festgestellt, die ihre Behandlung mit Spinraza nach Studie CS3B fortsetzten, sowie bei Patienten, die in Studie CS11 erstmals Spinraza erhielten (Abbildung 3); dabei wurde der größte Nutzen bei Patienten mit früherem Behandlungsbeginn beobachtet. Von den Patienten, die zu Beginn der Studie CS11 nicht permanent beatmet wurden, waren die meisten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse am Leben und erhielten keine permanente Beatmung.

Bei Patienten, die in Studie CS3B in die Spinraza-Gruppe randomisiert wurden und an der Studie CS11 teilgenommen hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Tod oder zur permanenten Beatmung 73 Wochen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie CS11 waren 61 von 65 Patienten (94 %) am Leben. Von den 45 Patienten, die in Studie CS3B die Definition der permanenten Beatmung nicht erfüllt hatten, waren in Studie CS11 zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse 38 Patienten (84 %) ohne permanente Beatmung am Leben. Es wurden weitere Verbesserungen der mittleren Gesamtpunktzahl des motorischen Meilensteins (HINE, Abschnitt 2) (2,1; SD 4,36; n=22) und der mittleren CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl (4,68; SD 3,993; n=22) vom Ausgangswert bis Studientag 304 in Studie CS11 beobachtet.

Patienten, die erstmals in Studie CS11 (n=24; Scheinintervention in Studie CS3B) mit Spinraza behandelt wurden, hatten als Ausgangswert in Studie CSllein medianes Alter von 17,8 Monaten (1023 Monate) und eine mittlere CHOP-INTEND-Punktzahl von 17,25 (2,0–46,0). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 22 von 24 Patienten (92 %) am Leben. Von den zwölf Patienten (50 %), die die Definition der permanenten Beatmung in Studie CS3B nicht erfüllt hatten, waren in Studie CS11 7 Patienten (58 %) ohne permanente Beatmung am Leben. Die mediane Zeit bis zum Tod bzw. zur permanenten Beatmung betrug 50,9 Wochen nach Beginn der Spinraza-Behandlung in Studie CS11. Eine Verbesserung der mittleren Gesamtpunktzahl der motorischen Meilensteine (HINE, Abschnitt 2) (1,2; SD 1,8; n=12) und der mittleren CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl (3,58; SD 7,051; n=12) vom Ausgangswert bis zum Studientag 304 wurde in Studie CS11 beobachtet.

Diese Ergebnisse werden von einer offenen Phase-2-Studie unterstützt, die an symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose durchgeführt wurde (CS3A). Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens auf (n=17) oder 3 Kopien dieses Gens (n=2) (zu 1 Patient liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäß HINE Abschnitt 2: Verbesserung um > 2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um > 1 Punkt). In der Studie hatten zwölf von 20 Patienten (60 %) den primären Endpunkt mit einer Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine erreicht. Eine Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 1072 im Zeitverlauf beobachtet (mittlere Veränderung 21,30). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55 %) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl um > 4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie. Bei der letzten Visite waren von den 20 eingeschlossenen Studienteilnehmern 11 Patienten (55 %) am Leben und benötigten keine permanente Beatmung. Vier Patienten erfüllten die Kriterien der permanenten Beatmung und fünf Patienten verstarben während der Studie.

Späterer Krankheitsbeginn

Die Studie CS4 (CHERISH) war eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase 3 mit einer Kontrollgruppe mit Scheinintervention, die an 126 symptomatischen Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Symptombeginn nach dem 6. Lebensmonat) durchgeführt wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder Spinraza (mit 3 Aufsättigun­gsdosen sowie Erhaltungsdosen alle 6 Monate) oder der Kontrollgruppe mit Scheinintervention zufällig zugewiesen; die Behandlungsdauer betrug 324 bis 482 Tage. Das mediane Lebensalter beim Screening lag bei 3 Jahren und das mediane Alter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome der SMA bei 11 Monaten. Die Mehrheit der Patienten (88 %) besitzt 3 Kopien des SMN2-Gens (8 % haben 2 Kopien, 2 % haben 4 Kopien und bei 2 % liegen keine Angaben über die Anzahl der Kopien vor). Zu Studienbeginn (Baseline) hatten die Patienten eine mittlere HFMSE-Punktzahl (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded ) von 21,6 und eine mittlere RULM-Punktzahl (Revised Upper Limb Module ) von 19,1. Alle Patienten hatten freies Sitzen, aber kein Patient freies Gehen erreicht. Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ II oder III entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Die Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie (Baseline) waren im Allgemeinen vergleichbar, außer dass der Anteil an Patienten, welche bereits einmal die Fähigkeit frei zu stehen (13 % der Patienten in der Spinraza-Gruppe und 29 % in der Gruppe mit Scheinintervention) oder mit Unterstützung zu gehen (24 % der Patienten in der Spinraza-Gruppe und 33 % in der Gruppe mit Scheinintervention) erreicht hatten, ungleich verteilt war.

Bei der Abschlussanalyse wurde in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 15 im Vergleich zur Scheininterven­tionsGruppe festgestellt (Tabelle 4, Abbildung 2). Die Analyse wurde am ITT-Kollektiv durchgeführt (Spinraza: n=84; Scheinintervention: n=42). Bei Patienten, bei denen keine Studienvisite in Monat 15 durchgeführt wurde, wurden die HFMSE-Daten nach Baseline nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet. Eine Analyse der Untergruppe von Patienten im ITT-Kollektiv, von denen Beobachtungswerte für Monat 15 vorlagen, zeigte einheitliche, statistisch signifikante Ergebnisse.

Von den Patienten, für die Beobachtungswerte von Monat 15 vorlagen, zeigte ein höherer Anteil der mit Spinraza behandelten Patienten eine Verbesserung der HFMSE-Gesamtpunktzahl im Vergleich zur Scheininterventions-Gruppe (73 % versus 41 %) und ein geringerer Anteil von mit Spinraza behandelten Patienten hatte eine Verschlechterung (23 % versus 44 %) im Vergleich zur Scheininterventions-Gruppe. Die sekundären Endpunkte, einschließlich Funktionsmessungen und das Erreichen von motorischen Meilensteinen gemäß WHO wurden formal statistisch ausgewertet und sind in Tabelle 4 dargestellt.

Die Einleitung der Behandlung zu einem früheren Zeitpunkt nach Symptombeginn führte zu einer früheren und ausgeprägteren Verbesserung der motorischen Funktion als bei späterem

Behandlungsbeginn. Jedoch zeigte sich bei beiden Gruppen ein Nutzen gegenüber der Scheinintervention.

Tabelle 4: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussana		yse – Studie CS4 1
	Mit Spinraza behandelte Patienten	Patienten mit Scheinintervention
HFMSE-Punktzahl Veränderung der HFMSE-Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 15 Monaten1,2,3	3,9 (95 %-KI: 3,0; 4,9) p=0,0000001	–1,0 (95 %-KI: –2,5; 0,5)
Anteil an Patienten mit einer Verbesserung um mindestens 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 15.2	56,8 % (95 %-KI: 45,6; 68,1) p=0,00065	26,3 % (95 %-KI: 12,4; 40,2)
RULM Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 15 bei der RULM-Gesamtpunktzahl2,3	4,2 (95 %-KI: 3,4; 5,0) p=0,00000016	0,5 (95 %-KI: –0,6; 1,6)
Motorische Meilensteine gemäß WHO Anteil an Patienten, die bis Monat 15 neue motorische Meilensteine erreichten4	19,7 % (95 %-KI: 10,9; 31,3) p=0,0811	5,9 % (95 %-KI: 0,7; 19,7)

1CS4 wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Zwischenanalyse beendet (bei den

mit Spinraza behandelten Patienten wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu den Patienten mit Scheinintervention beobachtet (Spinraza vs. Scheinintervention: 4,0 vs. –1,9; p=0,0000002))

2Bewertung anhand des I ntent-to-Treat -Kollektivs (Spinraza n=84; Scheinintervention n=42); die Daten von Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.

3Mittelwert der kleinsten Quadrate

4 Bewertung anhand des Wirksamkeitssets von Monat 15 (Spinraza n=66; Scheinbehandlung n=34); bei fehlenden Daten basieren die Analysen auf kalkulierten Daten.

5 Basierend auf einer logistischen Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung um das Alter jedes Patienten beim

Screening und HFMSE-Punktzahl zu Studienbeginn (Baseline)

6Nominaler p-Wert

Abbildung 2: Mittlere Veränderung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert im zeitlichen Verlauf bei der Abschlussanalyse (ITT) – Studie CS4 1,2

t:

<D s w ÖD § ÖD

Monate ---e— Spinraza (n=84)–k- Kontrolle (n=42)

1 Daten für Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.

2 Fehlerbalken bezeichnen +/- Standardfehler

5

4

3

2

1

0

–1

–2

–3

Nach Beendigung der Studie CS4 (CHERISH) wurden 125 Patienten in die Studie CS11 (SHINE) eingeschlossen, in der alle Patienten Spinraza erhielten. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse betrug die Behandlungsdauer 74 bis 474 Tage (Median von 250 Tagen). Die Mehrheit der mit Spinraza behandelten Patienten zeigte eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktion, wobei der größte Nutzen bei den Patienten mit früherem Behandlungsbeginn beobachtet wurde.

Bei Patienten, die in Studie CS4 erstmals Spinraza erhielten (n=39), wurden in der Studie CS11 vom Ausgangswert bis Studientag 265 eine Stabilisierung oder zusätzliche Verbesserungen der mittleren HFMSE- (0,2; SD 3,06) und RULM-Punktzahl (0,7; SD 2,69) beobachtet.

Patienten, die in Studie CS11 erstmals Spinraza erhielten (n=20), hatten ein medianes Alter von 4,0 Jahren (3 – 8 Jahre). Bei diesen Patienten wurde eine Stabilisierung oder Verbesserung der mittleren HFMSE- (1,4; SD 4,02) und RULM-Punktzahl (2,1; SD 2,56) vom Ausgangswert bis zum Studientag 265 in der Studie CS11 beobachtet.

Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien.

Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit SMA Typ II beobachtet, bei denen eine mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert um 5,1 Punkte (Standardabweichung [SD] 4,05; n=11) an Tag 253 und um 9,1 Punkte (SD 6,61, n=9) an Tag 1050 vorlag. Die mittlere Gesamtpunktzahl betrug 26,4 (SD 11,91) an Tag 253 und 31,3 (SD 13,02) an Tag 1050; es wurde kein Plateau beobachtet. Patienten mit SMA Typ III zeigten eine mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert um 1,3 Punkte (SD 1,87, n=16) an Tag 253 und 1,2 Punkte (SD 4,64, n=11) an Tag 1050. Die mittlere Gesamtpunktzahl betrug 49,8 (SD 12,46) an Tag 253 und 52,6 (SD 12,78) an Tag 1050.

Bei Patienten mit SMA Typ II wurde der Upper Limb Module -Test durchgeführt und ergab eine mittlere Verbesserung um 1,9 Punkte (SD 2,68, n=11) an Tag 253 und um 3,5 Punkte (SD 3,32, n=9) an Tag 1050. Der mittlere Gesamtwertbetrug 13,8 (SD 3,09) an Tag 253 und 15,7 (SD 1,92) an Tag 1050.

Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, engl. six-minute walk test ) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde eine mittlere Verbesserung um 28,6 Meter (SD 47,22, n=12) an Tag 253 und um 86,5 Meter (SD 40,58, n=8) an Tag 1050 beobachtet. Die mittlere 6MWT-Gehstrecke betrug 278,5 Meter (SD 206,46) an Tag 253 und 333,6 Meter (SD 176,47) an Tag 1050. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (Typ II), erlangten die Fähigkeit unabhängig zu gehen.

Eine zusätzliche klinische Studie CS7 (EMBRACE) wurde für Patienten geöffnet, die aufgrund ihres Alters beim Screening oder der Anzahl der SMN2-Kopien nicht für die Teilnahme an Studie CS3B oder CS4 in Frage kamen. Studie CS7 ist eine randomisierte, doppelblinde Studie der Phase 2 mit Scheinintervention, die mit Patienten durchgeführt wurde, die mit SMA mit Krankheitsbeginn im Säuglingsalter (< 6 Monate) oder mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (> 6 Monate) und 2 oder 3 Kopien des SMN2-Gens (Teil 1) diagnostiziert wurden. Im Anschluss an diese Studie erfolgte eine langfristige, unverblindete Verlängerungsphase (Teil 2). In Teil 1 der Studie wurden die Patienten für eine mediane Dauer von 302 Tagen beobachtet.

Alle Patienten, die Spinraza erhielten, waren zum Zeitpunkt der vorzeitigen Beendigung von Teil 1 am Leben; ein Patient des Kontrollarms verstarb jedoch an Studientag 289. Darüber hinaus benötigte kein Patient in der Spinraza- oder Scheininterven­tionsgruppe eine permanente Beatmung. Von den 13 Patienten mit SMA mit Krankheitsbeginn im Säuglingsalter haben 7 von 9 Patienten (78 %, 95% KI: 45, 94) in der Spinraza-Gruppe und 0 von 4 Patienten (0 %; 95% KI: 0, 60) in der Scheininterven­tionsgruppe die Kriterien für das Ansprechen mit motorischen Meilensteinen erfüllt (gemäß HINE, Abschnitt 2: Verbesserung um >2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um >1 Punkt UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterun­gen). Von den 8 Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn erfüllten 4 von 5 Patienten (80 %, 95% KI: 38, 96) in der Spinraza-Gruppe und 2 von 3 Patienten (67 %; 95% KI: 21, 94) in der Scheininterven­tionsgruppe diese Definition des Ansprechens.

Erwachsene

Real-World-Resultate aus der klinischen Anwendung stützen die Wirksamkeit von Nusinersen bei der Stabilisierung oder der Verbesserung der motorischen Funktion bei einigen erwachsenen Patienten mit SMA Typ II und III.

Nach 14-monatiger Behandlung mit Nusinersen betrug die Anzahl der Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung gegenüber Baseline auf der HFMSE-Funktionsskala (> 3 Punkte) 53 von 129 Patienten, die Anzahl an Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung auf der RULM-Skala (> 2 Punkte) 28 von 70 und unter gehfähigen Patienten im 6MWT (> 30 Meter) 25 von 49.

Die Sicherheitsdaten in der erwachsenen Population stehen im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Nusinersen und mit den Komorbiditäten, die mit der Grunderkrankung SMA assoziiert sind.

Präsymptomatische Säuglinge

Studie CS5 (NURTURE) ist eine offene Studie an präsymptomatischen Säuglingen mit genetisch diagnostizierter SMA, die im Alter von 6 Wochen oder jünger in die Studie eingeschlossen wurden. Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I oder II entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 22 Tage.

Eine Zwischenanalyse wurde durchgeführt, als die Studienteilnahme der Patienten eine mediane Dauer von 27,1 Monaten (15,1–35,5 Monate) betrug und wenn die Patienten bei der letzten Visite ein medianes Alter von 26,0 Monaten (14,0–34,3 Monate) hatten. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren alle 25 Patienten (2 SMN2-Genkopien, n=15; 3 SMN2-Genkopien, n=10) ohne permanente Beatmung am Leben. Die mediane Dauer der Studienteilnahme betrug 317,5 Tage. Der primäre Endpunkt, der Zeitpunkt bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive kontinuierliche Beatmung für > 6 Stunden/Tag an

> 7 aufeinander­folgenden Tagen ODER Tracheostomie), konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Bei vier Patienten (2 SMN2-Kopien) war eine respiratorische kontinuierliche Intervention für > 6 Stunden/Tag an > 7 aufeinander­folgenden Tagen erforderlich; bei allen wurde eine Beatmungsunter­stützung während einer akuten reversiblen Krankheit initiiert.

Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse erreichten alle 25 Patienten (100 %) den motorischen Meilenstein gemäß WHO für freies Sitzen und 22 Patienten (88 %) konnten mit Hilfe gehen. Von den Patienten, die ein höheres Alter als das von der WHO definierte Fenster für das erwartete Alter des Erreichens (95. Perzentil) aufwiesen, konnten 17 von 22 (77 %) ohne Hilfe gehen. Die durchschnittliche CHOP-INTEND-Punktzahl lag bei der letzten Bewertung bei 61,0 (46–64) bei den Patienten mit 2 SMN2-Kopien und betrug 62,6 (58–64) bei den Patienten mit 3 SMN2-Kopien. Alle Patienten konnten bei der letzten Bewertung nuckeln und schlucken, wobei 22 der Säuglinge (88 %) die Höchstpunktzahl der HINE, Abschnitt 1 erreichten.

Von den Patienten, die bei der Zwischenanalyse die Studienvisite an Tag 700 erreicht hatten (n=16), wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäß WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Anlegen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, den erwarteten altersentsprechen­den WHO-Meilenstein (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe, auf Händen und Knien krabbeln, Gehen mit Hilfe, freies Stehen und Gehen ohne Hilfe) zu erreichen. An Tag 700 erfüllten 7 von 11 Patienten (64 %) mit 2 SMN2-Genkopien und 0 von 5 Patienten (0 %) mit 3 SMN2-Genkopien die im Prüfplan definierten Kriterien einer klinisch manifesten SMA;

diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, die bei einer SMA Typ I nicht erwartet werden.

Abbildung 3 zeigt einen Vergleich der erreichten motorischen Meilensteine von Patienten mit infantiler symptomatischer SMA und präsymptomatis­cher SMA.

Visitentag

10 10 10 10 10 10 9 6 5

15 15 15 15 15 15 13 11 10 9

17 17 16 17 16 15 15 12 13 11 12 10 13 13 13 13 13 11 10 9 9 6

81 70 65 51 48 31 17 10 5

23 19 12 6

40 32 24 16 11

CS5 (Nr. 3)

CS5 (Nr. 2)

CS3A

CS3B, Wirkstoff + CS11

CS11 (CS3B, Schein)

CS3B, Schein

Population, die in folgender Abbildung verwendet wurde: CS5-Studienteilnehmer im ITT-Satz mit einer in Klammern angegebenen Anzahl der SMN2-Kopien, CS3A: Studienteilnehmer mit 2 SMN2-Kopien, CS3B: Studienteilnehmer mit 2 SMN2-Kopien im ITT-Satz.

Für CS3B wurden die Daten auf der Grundlage der Zeit ab Beginn der Studie in Intervalle eingeteilt.

Für alle Studien wurden die Visiten mit n < 5 nicht graphisch dargestellt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik (PK) von Nusinersen nach einmaliger und mehrmaliger Gabe mittels intrathekaler Injektion wurde an pädiatrischen Patienten mit diagnostizierter SMA untersucht.

Resorption

Die intrathekale Injektion von Nusinersen in den Liquor sorgt dafür, dass Nusinersen vollständig für die Verteilung vom Liquor aus in die Zielgewebe des zentralen Nervensystems (ZNS) zur Verfügung steht. Die mittleren Talkonzentrationen von Nusinersen im Liquor kumulierten nach Gabe mehrerer Aufsättigungsdosen und Erhaltungsdosen etwa 1,4– bis 3-fach und erreichten innerhalb von ca.

24 Monaten einen Steady State. Nach intrathekaler Verabreichung waren die niedrigsten Nusinersen-Plasmakonzentra­tionen im Vergleich zur Talkonzentration im Liquor relativ niedrig. Die medianen Tmax-Werte im Plasma reichten von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen über den ausgewerteten Dosisbereich etwa dosisproportional an. Nach Mehrfachgabe findet keine Akkumulation bei den Plasmaexpositi­onsparametern (Cmax und AUC) statt.

Verteilung

Autopsiedaten von Patienten (n=3) zeigen, dass intrathekal verabreichtes Nusinersen innerhalb des ZNS breit verteilt wird und in den Zielgeweben des Rückenmarks therapeutische Konzentrationen erreicht. Nusinersen wurde auch in Neuronen und anderen Zellarten im Rückenmark und Gehirn nachgewiesen und war auch in peripheren Geweben wie Skelettmuskulatur, Leber und Nieren zu finden.

Biotransformation

Nusinersen wird langsam und vorwiegend über eine durch Exonuklease (3’- und 5’)-vermittelte Hydrolyse verstoffwechselt; es ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor oder Induktor von CYP450-Enzymen.

Elimination

Die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit im Liquor wird auf 135 bis 177 Tage geschätzt. Der primäre Ausscheidungsweg von Nusinersen und seinen Metaboliten ist voraussichtlich die Ausscheidung über den Harn.

Interaktionen

In vitro -Studien zeigten, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des oxidativen CYP450-vermittelten Stoffwechsels bewirkt, und es sollte daher nicht mit anderen Arzneimitteln um diese Stoffwechselwege konkurrieren. Nusinersen ist kein Substrat oder Inhibitor von humanem BCRP, Pgp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP-Transportern.

Eigenschaften bei besonderen Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Nusinersen wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung nicht untersucht. Die Auswirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz als Kovariablen konnte angesichts der Seltenheit von Patienten, die eine klinisch relevante Leber- oder Niereninsuffizienz aufweisen, im populationsphar­makokinetischen Modell nicht umfassend bewertet werden.

Populationsphar­makokinetische Analysen zeigten keine erkennbare Korrelation zwischen klinischchemischen Leber- und Nierenmarkern und einer interindividuellen Variabilität.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Mehrheit der untersuchten Patienten war kaukasisch. Die populationsphar­makokinetische Analyse deutet darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nusinersen hat.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Karzinogenese

Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potentials von Nusinersen wurden nicht durchgeführt.

Mutagenese

Nusinersen zeigte keine Anzeichen für Genotoxizität.

Reproduktionsto­xizität

Reproduktionsto­xikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Anwendung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder auf die embryofetale Entwicklung oder die prä-/postnatale Entwicklung beobachtet.

Toxikologie

In Toxizitätsstudien (14 Wochen und 53 Wochen) mit wiederholter intrathekaler Applikation bei juvenilen Cynomolgen erwies sich Nusinersen als gut verträglich. Die Ausnahme war ein vorübergehendes akutes Defizit an Reflexen im Bereich der unteren Wirbelsäule, das in jeder Studie unter den höchsten Dosisstärken auftrat (3 oder 4 mg pro Dosis, entsprechend 30 oder 40 mg pro intrathekaler Dosis bei Patienten). Diese Wirkungen wurden innerhalb von mehreren Stunden nach der Gabe der Dosis beobachtet und bildeten sich im Allgemeinen innerhalb von 48 Stunden wieder zurück.

In der 53-wöchigen Studie mit intrathekaler Applikation, die an Cynomolgen durchgeführt wurde, wurden nach Dosisstärken bis zum 14-fachen der empfohlenen jährlichen klinischen Erhaltungsdosis keine toxischen Wirkungen festgestellt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumdihydro­genphosphat-Dihydrat

Dinatriumhydro­genphosphat

Natriumchlorid

Kaliumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Wenn keine Kühlung verfügbar ist, kann Spinraza in der Originalverpackung lichtgeschützt und bei bis zu 30°C für bis zu 14 Tage aufbewahrt werden.

Vor der Anwendung können ungeöffnete Spinraza-Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank entnommen und, falls nötig, wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Wenn das Arzneimittel aus der Originalverpackung herausgenommen wurde, darf die Gesamtdauer, die das Arzneimittel ungekühlt gelagert wurde, maximal 30 Stunden bei einer Temperatur von höchstens 25°C betragen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

5 ml in einer Durchstechflasche aus Typ I-Glas mit Bromobutyl-Gummistopfen, Aluminiumversi­egelung und Kunststoffkappe.

Packungen mit einer Durchstechflasche pro Umkarton.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Hinweise zur Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung

1. Die Spinraza-Durchstechflasche muss vor der Anwendung auf Schwebeteilchen untersucht werden. Wenn Schwebeteilchen zu sehen sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht klar und farblos ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.

2. Bei der Vorbereitung der Spinraza-Lösung zur intrathekalen Anwendung ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.

3. Vor der Anwendung sollte die Durchstechflasche aus dem Kühlschrank entnommen werden und sich auf Raumtemperatur (25°C) erwärmen, wozu aber keine externen Wärmequellen verwendet werden dürfen.

4. Wenn die Durchstechflasche ungeöffnet bleibt und die Lösung nicht verwendet wird, sollte sie wieder zurück in den Kühlschrank gestellt werden (siehe Abschnitt 6.4).

5. Nehmen Sie unmittelbar vor der Anwendung die Kunststoffkappe ab, stechen Sie mit der Nadel der Spritze durch die Mitte der Versiegelung in die Durchstechflasche und entnehmen Sie die erforderliche Menge. Spinraza darf nicht verdünnt werden. Die Verwendung von externen Filtern ist nicht erforderlich.

6. Wenn die in die Spritze aufgezogene Lösung nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, muss sie entsorgt werden.

7. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/17/1188/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Mai 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: