Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet - Zusammengefasste Informationen

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Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Stickstoffmonoxid (NO) 800 ppm (V/V)

Ein 2-Liter-Druckbehältnis mit einem Fülldruck von 200 bar absolut ergibt 381 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und 15 °C.

Ein 10-Liter-Druckbehältnis mit einem Fülldruck von 200 bar absolut ergibt 1903 Liter Gas bei einem

Druck von 1 bar und 15 °C.

Ein 20-Liter-Druckbehältnis mit einem Fülldruck von 200 bar absolut ergibt 3806 Liter Gas bei einem Druck von 1 bar und 15 °C.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.  darreichungsform

Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

4.  klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Stickstoffmonoxid Messer ist in Verbindung mit künstlicher Beatmung und anderen geeigneten Wirkstoffen angezeigt:

■ für die Behandlung von Neugeborenen, die nach einer Schwangerschaf­tsdauer von

≥ 34 Wochen entbunden wurden, mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischen oder echokardiograp­hischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient der Verbesserung der Oxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit extrakorporaler Membranoxygeni­erung.

■ als Teil der Behandlung einer peri- und postoperativen pulmonalen Hypertonie bei Erwachsenen

sowie bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 0–17 Jahren in Verbindung mit einer Herzoperation, um selektiv den pulmonal-arteriellen Druck zu senken und die rechtsventrikuläre Funktion und Oxygenierung zu verbessern.

4.2    dosierung und art der anwendung

Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)

Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der intensivmedizi­nischen Betreuung von Neugeborenen verfügt. Die Verordnung sollte auf solche Neugeborenensta­tionen beschränkt werden, die in der Anwendung eines Stickstoffmonoxid-Abgabesystems angemessen geschult wurden. Stickstoffmonoxid Messer darf nur nach Verordnung eines Neonatologen abgegeben werden.

Stickstoffmonoxid Messer sollte bei Neugeborenen angewendet werden, die erwartungsgemäß > 24 Stunden künstlich beatmet werden müssen. Stickstoffmonoxid Messer darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung verabreicht werden. Dazu gehört auch die Optimierung des

Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungen-„recruitment“ (Surfactant, Hochfrequenzbe­atmung und positiver endexspiratorischer Druck).

Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer Herzoperation

Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss unter Aufsicht eines in der Herz-Thorax-Anästhesie und in der Intensivmedizin erfahrenen Arztes erfolgen. Eine Verordnung sollte nur in kardiologischen Abteilungen erfolgen, die angemessen in der Anwendung des Abgabesystems für Stickstoffmonoxid geschult sind. Stickstoffmonoxid Messer darf nur gemäß der Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmediziners verabreicht werden.

Dosierung

Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)

Die empfohlene Höchstdosis Stickstoffmonoxid Messer beträgt 20 ppm (Teile pro Million) und diese Dosis sollte nicht überschritten werden. In den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Bei möglichst schnellem Beginn und innerhalb von 4 – 24 Therapiestunden sollte die Dosis auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigeren Dosis adäquat. Die Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte auf einer Dosis von 5 ppm beibehalten werden, bis eine Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eintritt, so dass die FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) < 0,60 beträgt.

Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden oder bis die zugrunde liegende Sauerstoffunter­sättigung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung von der Stickstoffmonoxid Messer Therapie bereit ist. Die Dauer der Therapie variiert, üblicherweise liegt sie aber unter vier Tagen. Bei ausbleibendem Ansprechen auf das Inhalieren von Stickstoffmonoxid siehe Abschnitt 4.4.

Entwöhnung

Wenn die Unterstützung durch das Beatmungsgerät erheblich vermindert wurde oder aber nach 96 Therapiestunden, sollte versucht werden das Neugeborene von Stickstoffmonoxid Messer zu entwöhnen. Nach der Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid wird die Dosis für 30 Minuten bis eine Stunde auf 1 ppm reduziert. Ergibt sich während der Anwendung von Stickstoffmonoxid Messer mit einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung, wird die FiO2 um 10 % erhöht, Stickstoffmonoxid Messer abgesetzt und das Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypoxämie überwacht. Sinkt die Oxygenierung um > 20 %, wird die Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer mit einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen.

Ein erneuter Abbruch der Stickstoffmonoxid Messer-Therapie sollte nach 12 bis 24 Stunden versucht werden. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von Stickstoffmonoxid Messer entwöhnt werden können, sollten einer sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.

Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer Herzoperation

Stickstoffmonoxid Messer darf erst nach Optimierung der konservativen Beatmung angewendet werden. In klinischen Studien wurde Stickstoffmonoxid zusätzlich zu anderen perioperativen Standardbehan­dlungsmaßnahmen, einschließlich inotroper und vasoaktiver Arzneimittel, verabreicht. Stickstoffmonoxid Messer ist unter engmaschiger Überwachung der Hämodynamik und Oxygenierung anzuwenden.

Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder, Kinder und Jugendliche, Alter 0 – 17 Jahre

Die Anfangsdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid beträgt 10 ppm. Die Dosis kann bis zu 20 ppm erhöht werden, wenn mit der geringeren Dosis keine ausreichenden klinischen Wirkungen erzielt werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Dosis sollte auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt d0,ass der Pulmonalarteri­endruck und die systemische arterielle Oxygenierung bei dieser niedrigeren Dosis adäquat bleiben.

Klinische Daten, die die empfohlene Dosierung im Altersbereich von 12 – 17 Jahren belegen, sind begrenzt.

Erwachsene

Die Anfangsdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid beträgt 20 ppm (parts per million) Inhalationsgas. Die Dosis kann auf bis zu 40 ppm erhöht werden, wenn mit der geringeren Dosis keine ausreichenden klinischen Wirkungen erzielt werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Dosis sollte auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt dass der Pulmonalarteri­endruck und die systemische arterielle Oxygenierung bei dieser niedrigeren Dosis adäquat bleiben.

Die Wirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid setzen schnell ein, nach 5 – 20 Minuten ist eine Verminderung des Pulmonalarteri­endrucks und eine verbesserte Oxygenierung zu beobachten. Im Falle eines unzureichenden Ansprechens kann die Dosis nach frühestens 10 Minuten erhöht werden.

Falls sich nach einem 30-minütigen Therapieversuch keine positiven physiologischen Wirkungen zeigen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Behandlung kann zu jedem Zeitpunkt im perioperativen Verlauf eingeleitet werden, um den pulmonalen Druck zu senken. In klinischen Studien wurde die Behandlung häufig vor der Trennung von der Herz-Lungen-Maschine begonnen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid wurde im Rahmen der perioperativen Versorgung bis zu 7 Tage lang verabreicht, die übliche Behandlungszeit beträgt aber 24 – 48 Stunden.

Entwöhnung

Sobald sich die Hämodynamik in Verbindung mit einer Entwöhnung von Beatmungsgerät und inotroper Unterstützung stabilisiert hat, sollte eine Entwöhnung von Stickstoffmonoxid Messer versucht werden. Das Absetzen der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise erfolgen. Die Dosis ist über 30 Minuten unter engmaschiger Beobachtung des systemischen und zentralen Drucks schrittweise auf 1 ppm zu verringern und anschließend abzusetzen. Wenn der Patient unter einer niedrigen Dosis Stickstoffmonoxid Messer stabil ist, sollte mindestens alle 12 Stunden eine Entwöhnung versucht werden.

Eine zu schnelle Entwöhnung von der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid birgt das Risiko einer erneuten Zunahme des Pulmonalarteri­endrucks (Rebound-Effekt) mit anschließender Kreislaufinsta­bilität.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stickstoffmonoxid Messer bei Frühgeborenen, die nach einer Schwangerschaf­tsdauer von weniger als 34 Wochen entbunden wurden, ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zur endotracheopul­monalen Anwendung.

Stickstoffmonoxid wird dem Patienten über ein künstliches Beatmungssystem nach Verdünnung mit einem Sauerstoff-/Luftgemisch unter Verwendung eines zugelassenen (CE-markierten) Systems für die Abgabe von Stickstoffmonoxid verabreicht. Vor Beginn der Therapie (beim Anschluss) ist sicherzustellen, dass die Einstellung für die Konzentration am Abgabegerät die gleiche ist wie die, die im Druckbehältnis herrscht.

Das Abgabesystem muss eine konstante Konzentration von Stickstoffmonoxid Messer Gas zur medizinischen Anwendung bereitstellen, unabhängig vom Beatmungsgerät. Bei einem Beatmungsgerät für Neugeborene mit konstantem Fluss kann dies durch einen niedrigen Fluss von Stickstoffmonoxid Messer in den Inhalationsschlauch des Beatmungsgeräte­kreislaufs erreicht werden. Beatmungsgeräte für Neugeborene mit intermittierendem Fluss können zu Spitzen in der Stickstoffmono­xidkonzentrati­on führen. Das Stickstoffmonoxid-Abgabesystem für die Beatmung mit intermittierendem Fluss sollte Spitzen in der Stickstoffmonoxid-Konzentration angemessen verhindern.

Die eingeatmete Konzentration von Stickstoffmonoxid Messer muss kontinuierlich im inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs nahe am Patienten gemessen werden. An derselben Stelle müssen auch die Stickstoffdioxid (NO2)-Konzentration und FiO2 unter Verwendung kalibrierter und zugelassener (CE-markierter) Überwachungsgeräte gemessen werden. Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen für Stickstoffmonoxid Messer (± 2 ppm der verordneten Dosis), NO2 (1 ppm) und FiO2 (± 0,05) geeignete Alarme eingestellt werden. Der Stickstoffmonoxid Messer Behältnisdruck muss angezeigt werden, damit ein frühzeitiger Ersatz des Druckbehältnisses ohne unbeabsichtigte Therapieunter­brechung möglich ist. Ersatzdruckbehältnis­se müssen aus diesem Grund zur Verfügung stehen. Die Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer muss auch für die manuelle Beatmung wie zum Beispiel Absaugen, Patiententransport und Wiederbelebung zur Verfügung stehen.

Für den Fall eines Systemausfalls oder eines Stromausfalls in der Wandsteckdose sollte eine ReserveBatterie als Stromversorgung sowie ein weiteres Stickstoffmonoxid-Abgabesystem als Reserve vorhanden sein. Das Überwachungsgerät muss an eine von der Funktion des Abgabegeräts unabhängige Stromversorgung angeschlossen sein.

Die Obergrenze für die Stickstoffmonoxid-Exposition des Personals (mittlere Exposition) liegt nach Definition der Arbeitsschutzge­setzgebung in den meisten Ländern bei 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m3), das entsprechende Limit für NO2 liegt bei 2 – 3 ppm (4 – 6 mg/m3).

Schulung in der Anwendung

Bei der Schulung des Krankenhausper­sonals müssen folgende Schlüsselelemente behandelt werden:

Korrekter Aufbau und Verbindungen

– Verbindungen zum Druckbehältnis und zum Patienten-Atemkreislauf des Beatmungsgerätes.

Bedienung

– Checkliste vor der Anwendung (eine Anzahl von Schritten, die unmittelbar vor Beginn der

Behandlung bei jedem Patienten erforderlich sind, um sicherzustellen, dass das System ordnungsgemäß arbeitet und das NO2 aus dem System herausgespült wird)

– Einstellung des Gerätes auf die korrekte Konzentration des zu verabreichenden

Stickstoffmonoxids

– Einstellung der Überwachungsgeräte für NO, NO2 und O2 für hohe und niedrige

Alarmgrenzen

– Verwendung des manuellen Reserve-Abgabesystems

– Verfahren für korrektes Austauschen der Druckbehältnisse und des Spülsystems

– Alarmmeldungen zur Fehlersuche/Feh­lerbehebung

– Kalibrierung der Überwachungsgeräte für NO, NO2 und O2

– Verfahren für die monatliche Überprüfung der Systemleistung

Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb)

Es ist bekannt, dass die MetHb-Reduktase-Aktivität von Neugeborenen und Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen verringert ist. Der Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer mithilfe eines Analysegeräts gemessen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Liegt der Wert bei

> 2,5 %, muss die Dosis Stickstoffmonoxid Messer reduziert werden und die Anwendung von reduzierenden Wirkstoffen wie Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht signifikant ansteigt, wenn die erste Messung niedrig war, sollten die Messungen des Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle ein bis zwei Tage wiederholt werden.

Bei Erwachsenen, die sich einer Herzoperation unterziehen, muss der Methämoglobinwert innerhalb einer Stunde nach Beginn der Therapie mit Stickstoffmonoxid Messer gemessen werden. Steigt der Anteil an Methämoglobin auf einen Wert, der potentiell eine adäquate Sauerstoffzufuhr beeinträchtigt, ist die Dosis von Stickstoffmonoxid Messer zu senken und die Anwendung reduzierender Wirkstoffe wie Methylenblau zu erwägen.

Überwachung der Bildung von Stickstoffdioxid (NO 2 )

Unmittelbar vor Beginn der Behandlung muss bei jedem Patienten NO2 mit einem geeigneten Verfahren aus dem System gespült werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglich gehalten werden. Sie sollte immer unter 0,5 ppm liegen. Steigt die NO2-Konzentration über 0,5 ppm, muss das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht, das NO2-Analysegerät erneut kalibriert und Stickstoffmonoxid Messer und/oder FiO2, wenn möglich, reduziert werden. Tritt eine unerwartete Veränderung der Konzentration von Stickstoffmonoxid Messer auf, muss das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht und das Analysegerät erneut kalibriert werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt oder signifikantem Links-RechtsShunt des Blutes.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Unzureichendes Ansprechen

Wenn 4 – 6 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Stickstoffmonoxid Messer festgestellt wird, dass der Patient klinisch nicht ausreichend auf die Behandlung anspricht, sollten folgende Punkte in Erwägung gezogen werden: Bei Patienten, die in ein anderes Krankenhaus verlegt werden sollen, muss während des Transports Stickstoffmonoxid zur Verfügung stehen, um eine Verschlechterung ihres Zustandes durch plötzliches Absetzen von Stickstoffmonoxid Messer zu verhindern.

Notfallmaßnahmen wie die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO), soweit vorhanden, sollten bei einer fortlaufenden Verschlechterung oder ausbleibender Besserung in Erwägung gezogen werden, definiert anhand von Kriterien je nach den lokalen Gegebenheiten.

Spezielle Patientenpopu­lationen

In klinischen Studien wurde bei Patienten mit angeborener Zwerchfellhernie keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid nachgewiesen.

Die Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann bei Vorliegen eines Links-Rechts-Shunts eine Herzinsuffizienz verschlimmern. Dies kommt von der durch inhaliertes Stickstoffmonoxid verursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, die zu einer weiteren Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt was folglich potentiell Vorwärts- oder Rückwärtsversagen zur Folge hat. Es wird daher empfohlen, vor der Verabreichung von Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiograp­hische Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist bei Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist, mit Vorsicht anzuwenden.

Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und bereits bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizi­enz(z.B. Lungenödem) besteht.

Abbruch der Therapie

Die Dosis von Stickstoffmonoxid Messer sollte nicht abrupt abgesetzt werden, weil dies zu einem Anstieg des Pulmonalarteri­endrucks (PAP) und/oder einer Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO2) führen kann. Auch bei Neugeborenen, die scheinbar nicht auf Stickstoffmonoxid Messer ansprechen, kann es zu einer Verschlechterung der Oxygenierung und zu einem Anstieg des PAP kommen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid sollte vorsichtig abgesetzt werden. Patienten, die im Verlauf ihrer Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu einer weiteren medizinischen Versorgung verlegt werden und die inhaliertes Stickstoffmonoxid benötigen, sind auch während des Transports mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu versorgen. Der Arzt muss am Bett des Patienten Zugriff auf ein Reservesystem zur Abgabe von Stickstoffmono­xid haben.

Bildung von Methämoglobin

Ein großer Anteil des Stickstoffmonoxids zur Inhalation wird systemisch resorbiert. Die in den systemischen Kreislauf eintretenden Endprodukte des Stickstoffmonoxids sind hauptsächlich Methämoglobin und Nitrat. Die Methämoglobin­konzentration im Blut muss überwacht werden, siehe Abschnitt 4.2.

Bildung von Stickstoffdioxid (NO2 )

In Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und O2 enthalten, kommt es schnell zur Bildung von NO2. Dabei kann Stickstoffmonoxid Entzündungen und Schädigungen der Atemwege auslösen. Die Stickstoffmono­xiddosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 0,5 ppm übersteigt.

Wirkung auf Thrombozyten

Tierversuche haben gezeigt, dass Stickstoffmonoxid mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnenen Daten sind widersprüchlich, und in randomisierten kontrollierten Studien an termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz kam es nicht vermehrt zu Blutungskompli­kationen.

Eine regelmäßige Überwachung der Hämostase und Messung der Blutungszeit während der Anwendung von Stickstoffmonoxid Messer über mehr als 24 Stunden wird empfohlen bei Patienten mit funktionellen oder quantitativen Thrombozytena­nomalien, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder bei Patienten unter Antikoagulati­onstherapie.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die bei der Behandlung von hypoxisch respiratorischer Insuffizienz angewendet werden, kann auf der Grundlage der vorliegenden Daten nicht ausgeschlossen werden. Stickstoffmonoxid-Donatoren, einschließlich Nitroprussidnatrium und Nitroglycerin, können zusammen mit Stickstoffmonoxid Messer das Risiko eine Methämoglobinämie zu entwickeln, möglicherweise verstärken. Inhaliertes Stickstoffmonoxid wurde bisher mit Tolazolin, Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactant und Hochfrequenzbe­atmung sicher eingesetzt.

Die kombinierte Anwendung mit anderen Vasodilatatoren (z. B. Sildenafil) wurde nicht umfassend untersucht. Die vorliegenden Daten deuten auf additive Wirkungen auf den zentralen Kreislauf, den Pulmonalarteri­endruck und die Leistungsfähigkeit des rechten Ventrikels hin. Bei Anwendung von

inhaliertem Stickstoffmonoxid in Kombination mit anderen Vasodilatatoren, die auf das cGMP- oder cAMP-System wirken, ist Vorsicht geboten.

Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Methämoglobin­bildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobin­konzentrationen (z. B. Alkylnitrate und Sulfonamide) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden. Daher sollten Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie zur Erhöhung der Methämoglobin­konzentration führen, während der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid mit Vorsicht angewendet werden. Prilocain kann orale, parenteral oder topisch verabreicht Methämoglobinämie verursachen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Stickstoffmonoxid Messer gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Prilocain enthalten, verabreicht wird.

In Gegenwart von Sauerstoff oxidiert Stickstoffmonoxid schnell zu Derivaten, welche toxische Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die Alveolenkapillar­membran haben. Die dabei gebildete Hauptkomponente ist Stickstoffdioxid (NO2); sie kann Entzündungen und Schädigungen der Atemwege hervorrufen. Daten aus tierexperimentellen Studien deuten auch auf eine erhöhte Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen nach Exposition gegenüber NO2 in geringen Konzentrationen hin. Während der Behandlung mit Stickstoffmonoxid sollte die NO2-Konzentration < 0,5 ppm betragen im Stickstoffmono­xiddosierungsbe­reich < 20 ppm. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die NO2-Konzentration 1 ppm übersteigt, muss die Stickstoffmonoxid-Dosis umgehend reduziert werden. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur NO2-Überwachung.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Stickstoffmonoxid bei Schwangeren vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Stickstoffmonoxid in die Muttermilch übergeht.

Stickstoffmonoxid Messer sollte während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nicht zutreffend.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ein plötzlicher Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann Rebound-Reaktionen, eine verschlechterte Sauerstoffver­sorgung und eine Erhöhung des zentralen Drucks mit anschließendem Abfall des systemischen Blutdrucks bewirken. Eine Rebound-Reaktion ist die häufigste Nebenwirkung in Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von inhaliertem Stickstoffmonoxid. Rebound-Reaktionen können in den frühen wie in den späteren Stadien der Behandlung beobachtet werden.

In einer klinischen Studie (NINOS) waren die Behandlungsgruppen ähnlich im Hinblick auf die Häufigkeit und Schwere von intrakraniellen Blutungen, Blutungen von Grad IV, periventrikulärer Leukomalazie, Hirninfarkt, epileptischen Anfällen , die eine antikonvulsive Therapie nötig machen, pulmonalen oder gastrointestinalen Blutungen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle werden Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Anwendung von inhaliertem Stickstoffmonoxid entweder in der CINGRI-Studie an 212 Neugeborenen oder aus der Überwachung des Arzneimittels im Markt nach seiner Zulassung bei Neugeborenen (Lebensalter < 1 Monat) berichtet wurden.

Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konvention

angegeben: Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1000, <1/100)

Selten (>1/10000,

<1/1000) Sehr selten (<1/10000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

a: Im Rahmen der klinischen Studie.

b: Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt.

c: Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition.

d: Daten aus Anwendungsbeo­bachtungen (Post Marketing Safety Surveillance PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Störungen des Verabreichungssys­tems im Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps führten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann einen Anstieg des Methämoglobin­spiegels bewirken.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:nzuzeigen

4.9    überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung von Stickstoffmonoxid Messer manifestiert sich durch erhöhte Methämoglobin-und NO2-Werte. Erhöhte NO2-Werte können akute Lungenschäden verursachen. Erhöhte Methämoglobinwerte reduzieren die Fähigkeit des Blutes, Sauerstoff abzugeben.

Behandlung

In klinischen Studien wurde bei NO2–Werten von >3 ppm oder Methämoglobinwerten von >7% die

Stickstoffmonoxid Messer-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen.

Bildet sich eine Methämoglobinämie nicht von selbst nach Reduzierung oder Abbrechen der Therapie zurück, kann je nach klinischer Situation mit intravenösem Vitamin C, intravenösem Methylenblau oder einer Bluttransfusion behandelt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt ATC-Code R07AX01.

Wirkmechanismus

Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet wird. Es relaxiert die glatte Gefäßmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der zytosolischen Guanylatzyklase, Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von zyklischem Guanosin-3’,5’-Monophosphat, was dann zur Vasodilatation führt. Das Einatmen von Stickstoffmonoxid bewirkt eine selektive pulmonale Vasodilatation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Inhaliertes Stickstoffmonoxid scheint den Partialdruck des arteriellen Sauerstoffs (PaO2) durch Dilatation der Pulmonalgefäße in den besser ventilierten Bereichen der Lunge zu erhöhen. Es leitet dabei den pulmonalen Blutfluss von den Lungenbereichen mit niedrigen Ventilations-/Perfusions (V/Q)-Quotienten zu Bereichen mit normalen Quotienten.

Persistierende pulmonale Hypertonie von Neugeborenen (PPHN) tritt als primäre Fehlentwicklung oder als sekundäre Erkrankung in Folge anderer Krankheiten wie Mekoniumaspira­tionssyndrom (MAS), Lungenentzündung, Sepsis, hyaline Membrankrankheit, angeborene Zwerchfellhernie (CDH) und pulmonale Hypoplasie auf. Bei diesen Zuständen ist der pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) erhöht, was zu Hypoxämie infolge eines Rechts-Links-Shunts des Blutes durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale führt. Bei Neugeborenen mit PPHN kann inhaliertes Stickstoffmonoxid die Oxygenierung verbessern (erkennbar durch eine signifikante Erhöhung des PaO2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid wurde bei termingerechten und fast termingerechten Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz aufgrund verschiedener Ursachen untersucht.

In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz randomisiert und erhielten 100 % O2 mit (n=114) oder ohne (n=121) Stickstoffmonoxid, meistens mit einer Anfangskonzen­tration von 20 ppm, wobei die Entwöhnung auf niedrigere Dosen mit einer medianen Expositionsdauer von 40 Stunden möglich war. In dieser randomisierten, placebokontro­llierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob inhaliertes Stickstoffmonoxid das Auftreten von Todesfällen und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprechen. Die kombinierte Häufigkeit von Tod und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46 % vs. 64 %, p = 0,006). Die Daten wiesen ferner darauf hin, dass es für die höhere Dosis Stickstoffmonoxid keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen mit ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folge-Untersuchungen im

Alter von 18 – 24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertungen vergleichbar.

In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerecht und fast termingerechte Neugeborene mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz und ohne Lungenhypoplasie entweder auf eine Behandlung mit Stickstoffmonoxid (n = 97) oder auf Stickstoffgas (Placebo; n = 89) randomisiert. Die Anfangsdosis betrug 20 ppm und wurde innerhalb von 4 – 24 Stunden auf 5 ppm verringert, die mediane Expositionsdauer 44 Stunden betrug. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Anwendung einer ECMO. In der Stickstoffmonoxid- Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene eine ECMO als in der Kontrollgruppe (31 % vs.

57 %, p < 0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant bessere Oxygenierung auf, gemessen anhand von PaO2, OI und dem alveolaren-arteriellen Gradienten (p < 0,001 für alle Parameter). Von den 97 mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten wurde das Prüfarzneimittel bei 2 (2 %) wegen Methämoglobin­spiegeln > 4 % abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Ereignisse waren in den beiden Studiengruppen vergleichbar.

Bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, kommt es auf Grund einer pulmonalen Vasokonstriktion häufig zu einem Anstieg des Pulmonalarteri­endrucks. Inhaliertes Stickstoffmonoxid verringert nachweislich selektiv den pulmonalen Gefäßwiderstand und senkt den erhöhten Pulmonalarteri­endruck. Dadurch kann sich die rechtsventrikuläre Auswurffraktion erhöhen. Diese Wirkungen führen wiederum zu einer verbesserten Blutzirkulation und Oxygenierung im Lungenkreislauf.

In der INOT27-Studie wurden 795 Frühgeborene (Schwangerschaf­tsalter < 29 Wochen) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz entweder auf eine Behandlung mit Stickstoffmonoxid (n = 395) in einer Dosis von 5 ppm oder Stickstoff (Placebo n = 400) randomisiert, beginnend mit den ersten

24 Lebensstunden und mit einer Behandlungsdauer von mindestens 7 Tagen und bis zu 21 Tagen. Der primäre Zielparameter der kombinierten Wirksamkeitsen­dpunkte für Tod oder Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) bei einem Gestationsalter von 36 Wochen unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen, selbst bei Anpassung nach Gestationsalter als Kovariable (p = 0,40) oder mit dem Geburtsgewicht als Kovariable (p = 0,41). Bei insgesamt 114 (28,9 %) der mit NO behandelten Neugeborenen trat eine intraventrikuläre Blutung (IVB) auf, verglichen mit 91 (22,9 %) der Neugeborenen in der Kontrollgruppe. Die Gesamtzahl der Todesfälle in Woche 36 war in der NOGruppe leicht erhöht: 53/395 (13,4 %), verglichen mit 42/397 (10,6 %) in der Kontrollgruppe. Die INOT25-Studie, welche die Wirkungen von NO bei Frühgeborenen mit hypoxischer Insuffizienz untersuchte, zeigte keine Verbesserung hinsichtlich der Anzahl von Überlebenden ohne BDP.

In dieser Studie wurde jedoch kein Unterschied bezüglich der Häufigkeit von intraventrikulären Blutungen (IVB) oder Todesfällen beobachtet. Die BALLR1-Studie, die ebenfalls die Wirkungen von NO bei Frühgeborenen beurteilte, bei der die Behandlung mit NO allerdings nach 7 Tagen in einer Dosis von 20 ppm begonnen wurde, ergab in Gestationswoche 36 eine signifikant höhere Anzahl lebender Neugeborener ohne BPD: 121 (45 %) vs. 95 (35,4 %); p < 0,028. Diese Studie ergab keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen.

Stickstoffmonoxid geht mit Sauerstoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stickstoffdio­xid ein.

Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) Peroxynitrit bilden, eine instabile Verbindung, die durch weitere Redoxreaktionen Gewebeschäden hervorrufen kann. Außerdem hat Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen und kann ebenso mit Sulfhydryl (SH)-Gruppen in Proteinen reagieren und Nitrosylverbin­dungen bilden.

Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid bereits bei Atemwegskonzen­trationen von 1 ppm

pharmakodynamische Effekte auf die Lunge hat.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für inhaliertes Stickstoffmonoxid eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den Anwendungsgebieten persistierende pulmonale Hypertonie und andere pulmonale Herzerkrankungen gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 zur Verwendung bei pädiatrischen Patienten.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Die Pharmakokinetik von Stickstoffmonoxid wurde an Erwachsenen untersucht. Stickstoffmonoxid wird nach dem Einatmen systemisch resorbiert. Der größte Teil durchquert das pulmonale Kapillarbett, wo es Verbindungen mit 60–100%ig sauerstoffgesättig­tem Hämoglobin eingeht. Bei diesem Niveau der Sauerstoffsättigung geht Stickstoffmonoxid vorwiegend Verbindungen mit Oxyhämoglobin ein und bildet so Methämoglobin und Nitrat. Bei niedriger Sauerstoffsättigung kann Stickstoffmonoxid eine Verbindung mit Desoxyhämoglobin eingehen und bildet so übergangsweise Nitrosylhämoglobin, das bei Exposition gegenüber Sauerstoff in Stickstoffoxide und Methämoglobin umgewandelt wird. Im Lungensystem kann Stickstoffmonoxid sich mit Sauerstoff oder Wasser verbinden und Stickstoffdioxid bzw. Nitrit bilden. Diese interagieren mit Oxyhämoglobin und bilden Methämoglobin und Nitrat. Daher sind die Endprodukte von Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, vorwiegend Methämoglobin und Nitrat.

Biotransformation

Methämoglobin-Disposition ist an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz in Abhängigkeit von der Zeit und Stickstoffmono­xidexposition­skonzentration untersucht worden. Methämoglobin­Konzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der Stickstoffmono­xidexposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebo-Gruppe und in den Gruppen mit 5 ppm und 20 ppm Stickstoffmonoxid unter 1 %. In der Gruppe mit 80 ppm Stickstoffmonoxid erreichten sie allerdings circa 5 %. Methämoglobinwerte > 7 % traten nur bei Patienten der Gruppe mit 80 ppm auf, dort aber bei 35 % der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobin­Spitzenwertes lag für diese 13 Patienten bei 10 ± 9 (SD) Stunden (Median 8 Stunden), bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7 % an.

Elimination

Nitrat ist der mit dem Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit von Stickstoffmonoxid. Er steht für > 70 % der inhalierten Stickstoffmonoxid-Dosis. Das Nitrat wird über die Nieren aus Plasma entfernt, wobei die Rate annähernd der glomerulären Filtrationsrate entspricht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Die akute Toxizität steht im Zusammenhang mit einer durch einen erhöhten Methämoglobin­spiegel verursachten Anoxie.

Stickstoffmonoxid hat sich in einigen Testmodellen als genotoxisch erwiesen. Bei inhalativen Expositionen in Ratten bis zur empfohlenen Dosis von 20 ppm für 20 Stunden/Tag für bis zu zwei Jahren, gab es keine Hinweise auf eine karzinogene Wirkung. Höhere Expositionen wurden nicht untersucht.

Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden nicht durchgeführt.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Stickstoff

6.2    inkompatibilitäten

NO reagiert in Anwesenheit von Sauerstoff rasch zu NO2 (siehe Abschnitt 4.5).

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 50 °C lagern.

Alle Vorschriften zur Handhabung von Druckbehältnissen müssen eingehalten werden.

Im Original-Druckbehältnis aufbewahren. Den Inhalt nicht vom Original-Druckbehältnis in ein anderes Gasbehältnis überführen.

Die Druckbehältnisse müssen in gut belüfteten Räumen oder im Freien in belüfteten Lagern aufbewahrt werden, wo sie vor Regen und direkter Sonneneinstrahlung geschützt sind.

Druckbehältnis vor Stößen, Umfallen, oxidierenden und entzündlichen Materialien, Feuchtigkeit, Wärme- oder Zündquellen schützen.

Lagerung in der Apotheken-Abteilung

Die Druckbehältnisse sind an einem gut belüfteten, sauberen und verschlossenen Ort, der nur für die Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist, zu lagern. An diesem Aufbewahrungsort sollte ein spezieller Platz für die Lagerung von Stickstoffmonoxid-Druckbehältnissen vorhanden sein.

Lagerung in der medizinischen Abteilung

Die Druckbehältnisse sind an einem Ort aufzustellen, der mit entsprechendem Zubehör ausgestattet ist, um die Druckbehältnisse aufrecht stehend zu befestigen.

Transport der Druckbehältnisse

Die Druckbehältnisse sind mit entsprechenden Vorrichtungen zu transportieren, um sie vor Stößen oder Umfallen zu schützen.

Beim Transport von Patienten, die mit Stickstoffmonoxid Messer behandelt werden, innerhalb des Krankenhauses oder zwischen Krankenhäusern sind die Druckbehältnisse so zu befestigen, dass sie aufrecht stehen und keine Gefahr besteht, dass sie umfallen oder sich der eingestellte Gasstrom zum falschen Zeitpunkt verändert. Der Befestigung des Druckreglers sollte ebenfalls besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, um das Risiko eines versehentlichen Ausfalls zu vermeiden.

6.5    art und inhalt des behältnisses

2-Liter-, 10-Liter- und 20-Liter-Aluminium-Druckbehältnisse (erkennbar an der türkisfarbenen Schulter und dem weißen Körper) mit einem Fülldruck von 200 bar, ausgestattet mit einem Edelstahl- Überdruckventil (Restdruckventil) mit spezifischem Entnahmeanschluss.

Packungsgrößen:

2-Liter-Aluminium-Druckbehältnis

10-Liter-Aluminium-Druckbehältnis

20-Liter-Aluminium-Druckbehältnis

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Anweisungen zum Gebrauch/zur Handhabung von Stickstoffmono­xid Messer

Beim Anschluss eines Druckbehältnisses mit Stickstoffmonoxid Messer an das Abgabesystem ist stets sicherzustellen, dass die Konzentration die gleiche ist wie die, für die das System konfiguriert ist.

Zur Vermeidung jeglicher Unfälle müssen folgende Anweisungen unbedingt beachtet werden:

– Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden.

– Die Druckbehältnisse müssen sicher befestigt werden, um das Umfallen zu verhindern.

– Das Ventil darf nicht gewaltsam geöffnet werden, und es muss langsam geöffnet werden.

– ■ Ein Druckbehältnis, dessen Ventil nicht durch eine Kappe oder Hülle geschützt ist oder

dessen

– Originalitätsver­schluss verletzt ist, darf nicht verwendet werden.

– Der Druckregler sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoff

Stickstoffmonoxid- Mischung gespült werden, um eine Inhalation von Stickstoffdioxid auszuschließen.

– Ein defektes Ventil darf weder benutzt noch eigenständig repariert werden. Es muss an den Lieferanten zurückgegeben werden.

– Der Druckregler darf nicht mit einer Zange angezogen werden, um die Dichtung nicht zu beschädigen.

■

Alle Geräte, einschließlich Verbindungsstücke, Schläuche und Kreisläufe, die zur Verabreichung von Stickstoffmonoxid verwendet werden, müssen aus gaskompatiblen Materialien bestehen. Unter dem Korrosionsaspekt kann das Abgabesystem in zwei Zonen unterteilt werden: 1) Vom Druckbehältnis­ventil zum Befeuchter (Trockengas) und 2) vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes Gas, das NO2 enthalten kann). Tests zeigen, dass trockene NO-Gemische mit den meisten Materialien verwendet werden können. Die Anwesenheit von Stickstoffdioxid und Feuchtigkeit verursacht jedoch eine aggressive Atmosphäre. Unter den metallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den untersuchten Polymeren, die für Stickstoffmonoxid-Verabreichungssys­teme verwendet werden können, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Butylkautschuk, Polyamid und Polyurethan

dürfen nicht verwendet werden. Polytrifluorchlo­rethylen, Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und Polytetrafluo­rethylen wurden umfangreich mit reinem Stickstoffmonoxid und anderen korrosiven Gasen eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inert angesehen, dass keine Tests erforderlich waren.

Die Installation eines Stickstoffmonoxid-Leitungssystems mit Druckbehältnis-Zufuhrstation, festen Netzen und Terminals ist verboten.

Im Allgemeinen ist es nicht notwendig, überschüssiges Gas abzusaugen. Es sollte jedoch die Qualität der Umgebungsluft am Arbeitsplatz berücksichtigt werden und Spurenkonzentra­tionen von NO oder NO2/NOx dürfen die festgelegten nationalen Grenzwerte für die Exposition am Arbeitsplatz nicht überschreiten. Bei versehentlicher Exposition des Krankenhausper­sonals gegenüber Stickstoffmonoxid traten Nebenwirkungen auf (siehe Abschnitt 4.8).

Anweisung zur Entsorgung der Druckbehältnisse

Leere Druckbehältnisse dürfen nicht weggeworfen werden. Leere Druckbehältnisse sind an den Lieferanten zurückzugeben.

7.    inhaber der zulassung

Messer Industriegase GmbH

Messer-Platz 1

65812 Bad Soden am Taunus

Deutschland

8.    zulassungsnummer

89317.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Juni 2014