Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Strensiq
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Strensiq 40 mg/ml Injektionslösung
Strensiq 100 mg/ml Injektionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Strensiq 40 mg/ml Injektionslösung
Jeder ml Lösung enthält 40 mg Asfotase alfa*.
Jede Durchstechflasche mit 0,3 ml Lösung enthält 12 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
Jede Durchstechflasche mit 0,45 ml Lösung enthält 18 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
Jede Durchstechflasche mit 0,7 ml Lösung enthält 28 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
Jede Durchstechflasche mit 1,0 ml Lösung enthält 40 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
Strensiq 100 mg/ml Injektionslösung
Jeder ml Lösung enthält 100 mg Asfotase alfa*.
Jede Durchstechflasche enthält 0,8 ml Lösung und 80 mg Asfotase alfa (100 mg/ml).
* hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Säugetierzellkultur mit Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Injektionslösung (Injektion)
Klare, leicht opaleszierende oder opaleszierende, farblose bis leicht gelbliche, wässrige Lösung; pH-Wert 7,4. Einige kleine transparente oder weiße Partikel können vorhanden sein.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Strensiq ist indiziert als Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten, bei denen die Hypophosphatasie im Kindes- und Jugendalter aufgetreten ist, um die Knochenmanifestationen der Krankheit zu behandeln (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Therapie soll von einem in der Behandlung von Patienten mit Stoffwechsel- oder Knochenerkrankungen erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Dosierung
Für Asfotase alfa wird ein Dosierungsschema von 2 mg/kg Körpergewicht bei 3 x wöchentlicher subkutaner Injektion oder ein Dosierungsschema von 1 mg/kg Körpergewicht bei 6 x wöchentlicher subkutaner Injektion empfohlen.
Die empfohlene Höchstdosis von Asfotase alfa beträgt 6 mg/kg/Woche (siehe Abschnitt 5.1).
Nähere Einzelheiten sind der nachfolgenden Dosierungstabelle zu entnehmen.
| Körpergewicht (kg) | Bei 3 Injektionen pro Woche | Bei 6 Injektionen pro Woche | ||||
| Zu injizierende Dosis | Zu injizierendes Volumen | Art der für die Injektion verwendeten Durchstechflasche | Zu injizierende Dosis | Zu injizierendes Volumen | Art der für die Injektion verwendeten Durchstechflasche | |
| 3 | 6 mg | 0,15 ml | 0,3 ml | |||
| 4 | 8 mg | 0,20 ml | 0,3 ml | |||
| 5 | 10 mg | 0,25 ml | 0,3 ml | |||
| 6 | 12 mg | 0,30 ml | 0,3 ml | 6 mg | 0,15 ml | 0,3 ml |
| 7 | 14 mg | 0,35 ml | 0,45 ml | 7 mg | 0,18 ml | 0,3 ml |
| 8 | 16 mg | 0,40 ml | 0,45 ml | 8 mg | 0,20 ml | 0,3 ml |
| 9 | 18 mg | 0,45 ml | 0,45 ml | 9 mg | 0,23 ml | 0,3 ml |
| 10 | 20 mg | 0,50 ml | 0,7 ml | 10 mg | 0,25 ml | 0,3 ml |
| 11 | 22 mg | 0,55 ml | 0,7 ml | 11 mg | 0,28 ml | 0,3 ml |
| 12 | 24 mg | 0,60 ml | 0,7 ml | 12 mg | 0,30 ml | 0,3 ml |
| 13 | 26 mg | 0,65 ml | 0,7 ml | 13 mg | 0,33 ml | 0,45 ml |
| 14 | 28 mg | 0,70 ml | 0,7 ml | 14 mg | 0,35 ml | 0,45 ml |
| 15 | 30 mg | 0,75 ml | 1 ml | 15 mg | 0,38 ml | 0,45 ml |
| 16 | 32 mg | 0,80 ml | 1 ml | 16 mg | 0,40 ml | 0,45 ml |
| 17 | 34 mg | 0,85 ml | 1 ml | 17 mg | 0,43 ml | 0,45 ml |
| 18 | 36 mg | 0,90 ml | 1 ml | 18 mg | 0,45 ml | 0,45 ml |
| 19 | 38 mg | 0,95 ml | 1 ml | 19 mg | 0,48 ml | 0,7 ml |
| 20 | 40 mg | 1,00 ml | 1 ml | 20 mg | 0,50 ml | 0,7 ml |
| 25 | 50 mg | 0,50 ml | 0,8 ml | 25 mg | 0,63 ml | 0,7 ml |
| 30 | 60 mg | 0,60 ml | 0,8 ml | 30 mg | 0,75 ml | 1 ml |
| 35 | 70 mg | 0,70 ml | 0,8 ml | 35 mg | 0,88 ml | 1 ml |
| 40 | 80 mg | 0,80 ml | 0,8 ml | 40 mg | 1,00 ml | 1 ml |
| 50 | 50 mg | 0,50 ml | 0,8 ml | |||
| 60 | 60 mg | 0,60 ml | 0,8 ml | |||
| 70 | 70 mg | 0,70 ml | 0,8 ml | |||
| 80 | 80 mg | 0,80 ml | 0,8 ml | |||
| 90 | 90 mg | 0,90 ml | 0,8 ml (x2) | |||
| 100 | 100 mg | 1,00 ml | 0,8 ml (x2) | |||
Verpasste Dosis
Wenn eine Dosis Asfotase alfa verpasst wird, darf nicht die doppelte Dosis injiziert werden, um die verpasste Dosis nachzuholen.
Spezielle Patientengruppen
Erwachsene Patienten
Die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Sicherheit von Asfotase alfa wurde bei Hypophosphatasie-Patienten > 18 Jahren untersucht. Bei erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der Hypophosphatasie (HPP) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Ältere Personen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Asfotase alfa bei älteren Patienten wurde nicht nachgewiesen. Es können daher keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patienten gegeben werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Asfotase alfa bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht. Es können daher keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patienten gegeben werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Asfotase alfa bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Es können daher keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patienten gegeben werden.
Art der Anwendung
Strensiq darf nur subkutan angewendet werden. Es ist nicht für die intravenöse oder intramuskuläre Anwendung vorgesehen.
Das pro Injektion applizierte maximale Arzneimittelvolumen darf 1 ml nicht überschreiten. Wenn mehr als 1 ml erforderlich ist, können mehrere Injektionen gleichzeitig gegeben werden.
Für die Injektion von Strensiq sind sterile Einwegspritzen und Injektionsnadeln zu verwenden. Das Spritzenvolumen soll klein genug sein, damit möglichst die exakte verordnete Dosis aus der Durchstechflasche aufgezogen werden kann.
Die Injektionsstellen sollten regelmäßig gewechselt und sorgfältig auf Anzeichen für mögliche Reaktionen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die Patienten können sich die Injektionen nur dann selbst geben, wenn Sie ordnungsgemäß in die Injektionstechnik eingewiesen worden sind.
Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Schwere oder lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, wenn die Überempfindlichkeitsreaktion nicht kontrollierbar ist (siehe Abschnitt 4.4).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Überempfindlichkeit
Es liegen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anzeichen und Symptomen, die einer Anaphylaxie entsprechen, bei Patienten vor, die mit Asfotase alfa behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Zu diesen Symptomen gehören Atemnot, Erstickungsgefühl, periorbitales Ödem und
Schwindel. Die Reaktionen sind innerhalb von Minuten nach der subkutanen Anwendung von Asfotase alfa aufgetreten und können auch bei Patienten vorkommen, die schon länger als 1 Jahr behandelt werden. Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen waren Erbrechen, Übelkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Reizbarkeit, Schüttelfrost, Hauterythem, Hautausschlag, Juckreiz und orale Hypästhesie. Falls es zu solchen Reaktionen kommt, wird empfohlen, die Strensiq-Therapie sofort zu unterbrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Es sind die aktuellen medizinischen Standardmaßnahmen für die Notfallbehandlung zu beachten.
Nach einer schweren Reaktion sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Asfotase alfa im Einzelfall individuell abzuwägen, wobei auch andere Faktoren zu berücksichtigen sind, die zum Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion beitragen können, wie z. B. eine gleichzeitig vorliegende Infektion und/oder eine Antibiotika-Therapie. Wenn entschieden wird, die Behandlung mit dem Arzneimittel wieder aufzunehmen, sollte die erneute Anwendung unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen und es sollte eine angemessene medikamentöse Vorbehandlung in Erwägung gezogen werden. Bei den Patienten sollten auf wiederkehrende Anzeichen und Symptome einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion geachtet werden.
Die Notwendigkeit zur Überwachung der nachfolgenden Arzneimittelgabe und der Bedarf für eine Notfalltherapie bei ambulanter Versorgung liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.
Eine schwere oder potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeit stellt eine Kontraindikation für die Wiederaufnahme der Behandlung dar, wenn die Überempfindlichkeitsreaktion nicht kontrollierbar ist (siehe Abschnitt 4.3).
Reaktionen auf die Injektion
Die Anwendung von Asfotase alfa kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle führen (wie u. a. zu Erythem, Hautausschlag, Hautverfärbung, Pruritus, Schmerzen, Papula, Knötchen, Atrophie), die definiert sind als jedes damit verbundene unerwünschte Ereignis, das während der Injektion auftritt oder bis zum Ende des Tages, an dem die Injektion gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.8). Ein regelmäßiger Wechsel der Injektionsstellen kann dazu beitragen solche Reaktionen zu minimieren. Die Asfotase alfa-Behandlung soll bei jedem Patienten, der schwere Reaktionen auf die Injektion zeigt, unterbrochen und eine geeignete medizinische Therapie durchgeführt werden.
Lipodystrophie
Bei Patienten, die im Rahmen von klinischen Prüfungen mit Asfotase alfa behandelt wurden, liegen Berichte über lokale Lipodystrophien, einschließlich Lipoatrophie und Lipohypertrophie, an der Injektionsstelle vor, die nach einigen Monaten auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Den Patienten wird geraten, die richtige Injektionstechnik zu beachten und die Injektionsstellen regelmäßig zu wechseln (siehe Abschnitt 4.2).
Kraniosynostose
Aus klinischen Studien mit Asfotase alfa liegen Berichte über das Auftreten einer Kraniosynostose (in Verbindung mit einer intrakraniellen Druckerhöhung), oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Kraniosynostose und Auftreten einer Arnold-Chiari-Malformation als unerwünschte Ereignisse bei Hypophosphatasie-Patienten < 5 Jahren vor. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Strensiq und dem Fortschreiten der Kraniosynostose nachweisen zu können. In der veröffentlichten Fachliteratur ist die Kraniosynostose als eine Manifestation der Hypophosphatasie dokumentiert. Sie trat bei 61,3 % der betroffenen Patienten in einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Eine Kraniosynostose kann zu einer intrakraniellen Druckerhöhung führen. Bei Hypophosphatasie-Patienten unter 5 Jahren werden daher eine regelmäßige Überwachung (u. a. mittels Funduskopie auf Anzeichen für ein Papillenödem) und eine prompte Intervention bei einer intrakraniellen Druckerhöhung empfohlen.
Ektope Kalzifizierung
In klinischen Studien mit Asfotase alfa wurden bei Patienten mit Hypophosphatasie Kalzifizierungen der Augen (Bindehaut und Hornhaut) sowie Nephrokalzinosen beobachtet. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Asfotase alfa und einer ektopen Kalzifizierung nachweisen zu können. In der Fachliteratur sind Kalzifizierung des Auges (Bindehaut und Hornhaut) und Nephrokalzinose als Manifestationen der Hypophosphatasie beschrieben. In einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung trat eine Nephrokalzinose bei 51,6 % der Patienten zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Für Hypophosphatasie-Patienten werden daher augenärztliche Untersuchungen und Ultraschalluntersuchungen der Nieren vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen empfohlen.
Parathormon- und Kalziumspiegel im Serum
Bei Patienten mit Hypophosphatasie können sich die Parathormon-Spiegel im Serum unter der Behandlung mit Asfotase alfa erhöhen, vor allem in den ersten 12 Wochen der Behandlung. Es wird daher empfohlen, die Parathormon-Spiegel im Serum und die Kalziumspiegel im Serum von Patienten zu überwachen, die mit Asfotase alfa behandelt werden. Gegebenenfalls kann eine zusätzliche Verabreichung von Kalzium und oralem Vitamin D erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.1).
Unverhältnismäßige Gewichtszunahme
Bei Patienten kann es zu einer unverhältnismäßigen Gewichtszunahme kommen. Eine Überwachung der Ernährung wird daher empfohlen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Asfotase alfa durchgeführt. Auf Grund der Struktur und Pharmakokinetik ist ein Einfluss von Asfotase alfa auf den mit Cytochrom P-450 verbundenen Stoffwechsel unwahrscheinlich.
Asfotase alfa enthält eine katalytische Domäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase. Die Anwendung von Asfotase alfa beeinflusst die Ergebnisse von Routinemessungen der Serumspiegel der alkalischen Phosphatase, wie sie in Kliniklabors durchgeführt werden und führt zu Messwerten der alkalischen Phosphatase-Aktivität im Serum von mehreren tausend Einheiten pro Liter. Die Ergebnisse für die Asfotase-alfa-Aktivität dürfen nicht auf die gleiche Weise interpretiert werden wie die Werte für die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum, da sich diese Enzyme in ihren Merkmalen unterscheiden.
Alkalische Phosphatase (AP) wird in vielen routinemäßigen Labortests als Nachweisreagenz verwendet. Wenn Asfotase alfa in Laborproben enthalten ist, können daraus von der Norm abweichende Werte resultieren.
Der behandelnde Arzt sollte das Testlabor darüber informieren, dass der Patient mit einem Medikament behandelt wird, das die AP-Konzentrationen beeinträchtigen kann. Alternative Tests (d. h. solche, die kein AP-konjugiertes Reportersystem verwenden) können bei Patienten, die mit Strensiq behandelt werden, in Erwägung gezogen werden.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen nur unzureichende Daten aus der Anwendung von Asfotase alfa bei Schwangeren vor.
Nach wiederholter subkutaner Anwendung im therapeutischen Dosisbereich (> 0,5 mg/kg) bei trächtigen Mäusen war Asfotase alfa in allen getesteten Dosen in den Feten quantifizierbar, was darauf schließen lässt, dass Asfotase alfa durch die Plazentaschranke hindurch transportiert wird. Die tierexperimentellen Studien sind in Bezug auf Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Asfotase alfa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es gibt nur unzureichende Informationen darüber, ob Asfotase alfa in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen werden oder ob auf die Behandlung mit Asfotase alfa verzichtet werden bzw. die Behandlung mit Asfotase alfa unterbrochen werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Die durchgeführten präklinischen Fertilitätsstudien ergaben keinen Hinweis auf eine Auswirkung auf die Fertilität und embryofetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Strensiq hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unterstützende Sicherheitsdaten zeigen die Exposition von 112 Patienten mit perinataler/infantiler (n=89), juveniler (n = 22) und im Erwachsenenalter aufgetretener HPP (n = 1) (Alter bei Studieneintritt von 1 Tag bis 66,5 Jahre), die mit Asfotase alfa behandelt wurden, wobei die Behandlungsdauer von 1 Tag bis 391,9 Wochen [7,5 Jahre]) reichte. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (74 %). Es liegen Meldungen über einige wenige Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen vor.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen von Asfotase alfa sind nach Systemorganklassen mit den bevorzugten Begriffen und ihrer Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention als sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
| Systemorganklasse | Häufigkeitskategorie | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig | Zellulitis an der Injektionsstelle |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Häufig | Verstärkte Hämatomneigung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Häufig | Anaphylaktoide Reaktionen Überempfindlichkeit2 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Häufig | Hypokalziämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | Kopfschmerzen |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Hitzewallung |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Orale Hypoästhesie Übelkeit |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr häufig | Erythem |
| Häufig | Hautverfärbung Hauterkrankung (gespannte Haut) | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Sehr häufig | Schmerzen in den Extremitäten |
| Häufig | Myalgie | |
| Erkrankungen der Nieren- und Harnwege | Häufig | Nephrolithiasis |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Reaktionen an der Injektionsstelle1 Fieber Reizbarkeit |
| Häufig | Schüttelfrost | |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Sehr häufig | Kontusion |
| Häufig | Narbe |
1-Bevorzugte Begriffe, die als Reaktionen an der Injektionsstelle betrachtet werden, sind im nachfolgenden Abschnitt aufgeführt.
2-Bevorzugte Begriffe, die als Überempfindlichkeit betrachtet werden, sind im nachfolgenden Abschnitt aufgeführt.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle (wie z. B. Atrophie, Abszess, Erythem, Hautverfärbung, Schmerzen, Pruritus, Hautfleck, Schwellung, Prellung, Bluterguss, Lipodystrophien (Lipoatrophie oder Lipohypertrophie), Verhärtung, Reaktion, Knoten, Hautausschlag, Papula, Hämatom, Entzündung, Urtikaria, Kalzifizierung, Überwärmung, Blutung, Zellulitis, Narbe, Gewebsmasse, Extravasation, Exfoliation und Blasen an der Injektionsstelle) sind die häufigsten Nebenwirkungen, die bei etwa 74 % der Patienten in klinischen Studien beobachtet wurden. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht und selbstbegrenzend und die Mehrheit davon (> 99 %) wurde als nicht schwerwiegend eingestuft. Bei der Mehrheit der Patienten, bei denen im Rahmen der klinischen Studien eine Reaktion an der Injektionsstelle auftrat, erschien diese das erste Mal innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung mit Asfotase alfa. Bei einigen Patienten kam es bis zu einem oder mehreren Jahren nach Beginn der Asfotase alfa-Behandlung weiterhin zu Reaktionen an der Injektionsstelle.
Ein Patient schied aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion der Injektionsstelle aus der Studie aus.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen sind Erythem/Rötung, Pyrexie/Fieber, Hautausschlag, Pruritus, Reizbarkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen, Steifigkeit/Schüttelfrost, orale Hypoästhesie, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Tachykardie, Husten sowie Anzeichen und Symptome, die einer Anaphylaxie entsprechen (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen auch einige Berichte über Fälle von anaphylaktoiden/Überempfindlichkeitsreaktionen vor, die mit Anzeichen und Symptomen von Atemnot, Erstickungsgefühl, periorbitalem Ödem und Schwindel verbunden waren.
Immunogenität
Die Möglichkeit von Immunogenität ist gegeben. Von den 109 in die klinischen Prüfungen eingeschlossenen Hypophosphatasie-Patienten, für die Antikörper-Daten nach der Eingangsuntersuchung vorliegen, wurden 97/109 (89,0 %) irgendwann nach Beginn der Strensiq-Behandlung positiv auf Antikörper gegen das Arzneimittel getestet. Von diesen 97 Patienten wiederum wiesen 55 (56,7 %) zu irgendeinem Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn auch neutralisierende Antikörper auf. Die Antikörper-Reaktion (mit oder ohne Auftreten von neutralisierenden Antikörpern) war ihrer Natur nach zeitabhängig. In klinischen Studien wurde ein Einfluss der Entwicklung von Antikörpern auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Daten aus Anwendungsbeobachtungen nach dem Inverkehrbringen deuten jedoch darauf hin, dass die Entwicklung von Antikörpern einen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit haben könnte.
In den klinischen Prüfungen wurde kein Trend unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit dem Antikörperstatus beobachtet. Einige Patienten mit bestätigtem positivem, gegen das Arzneimittel gerichtetem Antikörperstatus zeigten Reaktionen an der Injektionsstelle und/oder eine Überempfindlichkeit. Es bestand aber im den Verlauf der Studien kein einheitlicher Trend bei der Häufigkeit dieser Reaktionen zwischen Patienten, bei denen zu einem beliebigen Zeitpunkt Antikörper gegen das Arzneimittel nachgewiesen wurden und Patienten, bei denen über den gesamten Studienverlauf keine Antikörper gegen das Arzneimittel nachgewiesen wurden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Asfotase alfa vor. Die in klinischen Studien verwendete Höchstdosis von Asfotase alfa beträgt 28 mg/kg/Woche. In klinischen Studien wurde keine dosisabhängige Toxizität oder Änderung des Sicherheitsprofils beobachtet. Daher ließ sich bisher keine bestimmte Dosishöhe als Überdosierung definieren. Zur Behandlung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 und 4.8.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Enzyme, ATC-Code: A16AB13.
Asfotase alfa ist ein humanes, rekombinantes, gewebeunspezifisches, alkalisches Phosphatase-Fc-Deca-Aspartat-Fusionsprotein, das in einer gentechnisch veränderten Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters exprimiert wird. Asfotase alfa ist ein lösliches Glykoprotein, das zwei identische Polypeptidketten mit einer Länge von jeweils 726 Aminosäuren umfasst und aus (i) der katalytischen Domäne der humanen gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase, (ii) der humanen Immunglobulin-G1-Fc-Domäne und (iii) einer Deca-Aspartat-Peptid-Domäne besteht.
Hypophosphatasie
Hypophosphatasie ist eine seltene, schwere und potenziell tödlich verlaufende, genetisch bedingte Erkrankung, die durch eine oder mehrere Loss-of-function-Mutationen in dem für die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase codierenden Gen verursacht wird. Hypophosphatasie ist mit einer Reihe von Knochenmanifestationen assoziiert, einschließlich Rachitis / Osteomalazie, einem veränderten Kalzium- und Phosphat-Stoffwechsel, Wachstums- und Mobilitätsstörungen, Einschränkungen der Atmung, die eine Beatmungshilfe erforderlich machen können, und Vitamin B6-abhängigen Krampfanfällen.
Wirkmechanismus
Asfotase alfa ist ein humanes rekombinantes gewebeunspezifisches alkalisches Phosphatase-Fc-DecaAspartat-Fusionsprotein mit enzymatischer Aktivität, das die Skelettmineralisierung bei Patienten mit Hypophosphatasie fördert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Studie ENB-006–09/ENB-008–10
Studie ENB-006–09/ENB-008–10 war eine offene, randomisierte Studie. Dreizehn Patienten wurden in die Studie aufgenommen. Davon schlossen 12 Patienten die Studie ab und 1 brach die Studie ab (früher Studienabbruch wegen einer vorher geplanten elektiven Skoliose-Operation). Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 76 Monate (6,3 Jahre) behandelt worden (1 bis 79 Monate). Fünf Patienten zeigten vor dem Alter von 6 Monaten Hypophosphatasie-Symptome und 8 Patienten nach dem Alter von 6 Monaten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 6 und 12 Jahren und bei Abschluss der Studie zwischen 10 und 18 Jahren. Neun Patienten wurden während der Studie zwischen 13 und 17 Jahre alt.
Die Studie verwendete historische Kontrollen aus dem gleichen Prüfzentrum wie die Patienten, die Asfotase alfa erhalten hatten und in Bezug auf das klinische Management nach einem vergleichbaren Prüfplan behandelt worden waren.
Wirkungen von Asfotase alfa auf das radiologische Erscheinungsbild
Geschulte Radiologen beurteilten vor und nach der Ausgangsuntersuchung angefertigte Röntgenaufnahmen der Handgelenke und Knie von Patienten im Hinblick auf folgende Zeichen: sichtbare Erweiterung der Epiphysenfuge, metaphysäre Auftreibung, Irregularität der provisorischen Verkalkungszone, metaphysäre Radioluzenzen, metadiaphysäre Sklerose, Osteopenie, metadiaphysäre Popcorn-artige Verkalkungen, Demineralisierung der distalen Metaphyse, quer verlaufendes subphyseales strahlentransparentes Band und „Zungen“ von Radioluzenz. Die röntgenologischen Veränderungen gegenüber der Ausgangsuntersuchung (Baseline) wurden anhand der Ratingskala „Radiographic Global Impression of Change “ (radiographischer globaler Eindruck der Veränderung) wie folgt bewertet: –3=starke Verschlechterung, –2=mittelstarke Verschlechterung, –1=minimale Verschlechterung, 0=keine Veränderung, +1=minimale Rückbildung, +2=deutliche Rückbildung, +3=fast komplette oder komplette Rückbildung. Die Mehrheit der Patienten, die Asfotase alfa erhielten, zeigten eine Änderung der Scores auf +2 oder +3 im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung, die bei fortgesetzter Behandlung erhalten blieb. Die historischen Kontrollen zeigten keine Veränderungen im zeitlichen Verlauf.
Knochenbiopsie
Vor der Entnahme einer Knochenbiopsie wurde Tetrazyklin zur Knochenmarkierung in zwei 3-tägigen Behandlungszyklen (im Abstand von jeweils 14 Tagen) gegeben. Die Knochenbiopsien wurden nach einem Standardverfahren transiliakal am Beckenkamm entnommen. Zur histologischen Analyse der Biopsien wurde die Osteomeasure Software (Osteometrics, USA) verwendet. Bei der Wahl der
Nomenklatur, Symbole und Einheiten wurden die Empfehlungen der American Society for Bone and Mineral Research (Amerikanische Gesellschaft für Knochen und Mineralstoffwechsel) zugrunde gelegt. Bei 10 Patienten des Per-Protocol-Kollektivs (ohne die Patienten, die zwischen der Ausgangsuntersuchung und Woche 24 orale Vitamin-D-Gaben erhalten hatten), die sich vor und nach der Behandlung mit Asfotase alfa der Entnahme einer transiliakalen Knochenbiopsie vom Beckenkamm unterzogen, ergaben sich folgende Befunde:
– Die mittlere (SD) Osteoiddicke betrug 12,8 (3,5) gm bei der Ausgangsuntersuchung und
9,5 (5,1) gm in Woche 24.
– Das mittlere (SD) Osteoidvolumen / Knochenvolumen betrug 11,8 (5.9) % bei der Ausgangsuntersuchung und 8,6 (7,2) % in Woche 24
– Die mittlere (SD) Verzögerungszeit der Mineralisierung betrug 93 (70) Tage bei der Ausgangsuntersuchung und 119 (225) Tage in Woche 24.
Wachstum
Die Entwicklung von Körpergröße, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf Wachstumsdiagrammen festgehalten (als Serie von Perzentilen-Kurven zur Illustration der Verteilung), die von den „Centers for Disease Control and Prevention“ (Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention) in den USA herausgegeben werden. Diese Vergleichsdaten basieren auf einer repräsentativen Stichprobe von gesunden Kindern und sind daher nicht spezifisch für Kinder mit besonderen Behandlungsanforderungen. Sie wurden gewählt, weil keine spezifischen Wachstumsdiagramme für Kinder mit Hypophosphatasie verfügbar sind.
Von den Patienten, die mit Asfotase alfa behandelt wurden, zeigten 11/13 Patienten ein anhaltendes sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergröße, das sich am Aufstieg in eine höhere Perzentile auf den CDC-Wachstumsdiagrammen im zeitlichen Verlauf ablesen lässt. 1/13 Patienten zeigten kein diesbezügliches sichtbares Aufholwachstum und für 1 Patienten lagen nicht genügend Daten für eine Beurteilung vor. Die Entwicklung durch die Tanner-Pubertätsstadien schien angemessen.
Im Beobachtungszeitraum für die historischen Kontrollen zeigte 1/16 Patienten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergröße, 12/16 Patienten zeigten kein diesbezügliches Aufholwachstum und bei 3/16 Patienten erlaubten die Daten keine Schlussfolgerungen.
Manche Patienten benötigten während der Studie eine zusätzliche Verabreichung von oralem Vitamin D (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Studie ENB-002–08/ENB-003–08
Studie ENB-002–08/ENB-003–08 war eine offene, nicht randomisierte und nicht kontrollierte Studie. In die ursprüngliche Studie wurden 11 Patienten aufgenommen, von denen 10 in die
Erweiterungsstudie eintraten und 9 die Erweiterungsstudie abschlossen. Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 79 Monate (6,6 Jahre) behandelt worden (1 bis > 84 Monate). Die Manifestation der Hypophosphatasie lag bei allen Patienten vor dem Alter von 6 Monaten. Das Alter bei Behandlungsbeginn im Rahmen der Studie lag zwischen 0,5 und 35 Monaten.
7/11 Patienten des kompletten Analysekollektivs erzielten „Radiographic Global Impression of Change“ -Scores von +2 in Woche 24 verglichen mit den zu Studienbeginn (Baseline) angefertigten Röntgenaufnahmen. Die Besserung des Schweregrades der Rachitis (gemessen mittels RGI-C-Skala) blieb im Rahmen der Anschlussbehandlung über mindestens 72 Monate bestehen (u.a. bei 4 Patienten mindestens 84 Monate).
5/11 Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergröße. Bei der letzten Beurteilung (n = 10, 9 davon wurden mindestens 72 Monate lang behandelt) betrugen die medianen Verbesserungen des Z-Scores gegenüber dem Ausgangswert 1,93 für das Längen-/Größenwachstum und 2,43 für das Körpergewicht. Die Größenzunahme zeigte sichtbare Fluktuationen, die eventuell den größeren Schweregrad der Krankheit und die höhere Morbiditätsrate bei diesen jüngeren Patienten widerspiegeln.
Studie ENB-010–10
Studie ENB-010–10 war eine kontrollierte, offene Studie an 69 Patienten im Alter von 1 Tag bis 72 Monaten mit perinataler/infantiler HPP. Das Durchschnittsalter bei Symptombeginn lag bei 1,49 Monaten. Die Patienten erhielten STRENSIQ in den ersten 4 Wochen in einer Dosierung von 6 mg/kg pro Woche. Alle Patienten begannen die Studie mit einer Dosis Asfotase alfa von 6 mg/kg pro Woche. Die Dosis wurde bei 11 Patienten während der Studie erhöht. Von diesen 11 Patienten erhielten 9 die Dosiserhöhung speziell zur Verbesserung des klinischen Ansprechens. 38 Patienten wurden über mindestens 2 Jahre (24 Monate) und 6 Patienten über mindestens 5 Jahre (60 Monate) behandelt.
In Woche 48 erreichten 50/69 Patienten (72,5 %) aller behandelten Patienten („full analysis set“) auf der Ratingskala „Radiographic Global Impression of Change “ Scores von > 2 und wurden als Responder betrachtet. Die Besserungen des medianen RGI-C-Scores blieben über die Behandlung hinweg, die zwischen 0,9 und 302,3 Wochen andauerte, erhalten, auch wenn nach Woche 96 Daten von weniger Patienten vorhanden sind (insgesamt 29 Patienten wurden nach Woche 96 und < 8 Patienten nach Woche 192 nachbeobachtet).
Die Entwicklung von Körpergröße, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf Wachstumsdiagrammen festgehalten (als Serie von Perzentilen-Kurven zur Illustration der Verteilung), die von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den USA herausgegeben werden. Insgesamt 24/69 (35 %) der Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergröße und 32/69 (46 %) der Patienten zeigten eine sichtbare Gewichtszunahme. Dies zeigte sich am Aufstieg auf höhere Perzentilen in den CDC-Wachstumsdiagrammen im zeitlichen Verlauf. 40/69 Patienten bzw. 32/69 Patienten zeigten kein sichtbares Aufholwachstum für Größenwachstum bzw. Körpergewicht. Von 4 Patienten lagen keine ausreichenden Daten für eine Beurteilung vor und bei 1 Patienten konnte dies nicht mit Sicherheit bestimmt werden.
Studie ENB-009–10
Studie ENB-009–10 war eine offene, randomisierte Studie. Die Patienten wurden im primären Behandlungszeitraum randomisiert einer Behandlungsgruppe zugewiesen. Aufgenommen wurden 19 Patienten, 14 schlossen die Studie ab und 5 brachen die Studie vorzeitig ab. Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 60 Monate behandelt worden (24 bis 68 Monate). Der Ausbruch der Hypophosphatasie lag bei 4 Patienten vor dem Alter von 6 Monaten, bei 14 Patienten zwischen 6 Monaten und 17 Jahren und bei einem Patienten bei über 18 Jahren. Bei Einschluss in die Studie lag der Altersbereich der Patienten zwischen 13 und 66 Jahren und bei Abschluss der Studie zwischen 17 und 72 Jahren.
Die an dieser Studie teilnehmenden jugendlichen (und erwachsenen) Patienten zeigten keine sichtbare Größenzunahme.
Bei den Patienten wurde eine transiliakale Knochenbiopsie am Beckenkamm vorgenommen, der sie sich entweder als Teilnehmer der Kontrollgruppe oder vor und nach der Behandlung mit Asfotase alfa unterziehen mussten. Es ergaben sich folgende Befunde:
– Kontrollgruppe mit Standardbehandlung (5 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 226 (248) Tage bei Studienbeginn (Baseline) und 304 (211) Tage in Woche 24.
– Behandlungsgruppe mit 0,3 mg/kg/Tag Asfotase alfa (4 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 1.236 (1.468) Tage bei Studienbeginn und 328 (200) Tage in Woche 48.
– Behandlungsgruppe mit 0,5 mg/kg/Tag Asfotase alfa (5 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 257 (146) Tage bei Studienbeginn und 130 (142) Tage in Woche 48.
Nach etwa 48 Wochen wurden alle Patienten auf die empfohlene Dosis von 1,0 mg/kg/Tag eingestellt.
Atemunterstützung
In Studie ENB-002–08/ENB-003–08 (11 Patienten) und ENB-010–10 (69 Patienten), die beide offene, nicht randomisierte, nicht kontrollierte Studien an Patienten im Alter von 0,1 bis 312 Wochen bei
Studienbeginn waren, beendeten 69 Patienten die Studien und 11 brachen sie ab. Die Patienten wurden über eine mediane Dauer von 27,6 Monaten (1 Tag bis 90 Monate) behandelt. 29 von 80 Patienten benötigten zu Studienbeginn eine Atemunterstützung:
16 Patienten benötigten eine invasive Atemunterstützung (Intubation oder Tracheostomie) bei Studienbeginn (ein Patient hatte eine kurze Phase mit nicht invasiver Beatmung zu Studienbeginn vor dem Transfer).– 7 Patienten wurden von der invasiven Beatmung entwöhnt (Zeitraum mit Beatmung zwischen 12 und 168 Wochen), 4 Patienten davon benötigten keinerlei Atemunterstützung mehr und 3 Patienten benötigten stattdessen eine nicht-invasive Atemunterstützung. Fünf dieser 7 Patienten erreichten einen radiologischen RGI-C Score > 2.
– 5 Patienten benötigten weiterhin eine invasive Atemunterstützung. 4 davon erreichten einen RGI-C Score < 2.
– 3 Patienten verstarben während sie Atemunterstützung bekamen.
– 1 Patient zog seine Einwilligung zurück.
13 Patienten benötigten zu Studienbeginn eine nicht-invasive Atemunterstützung.– 10 Patienten konnten von der Atemunterstützung entwöhnt werden (Zeit mit Atemunterstützung 3 bis 216 Wochen). 9 dieser 10 Patienten erreichten einen RGI-C-Score > 2, nur 1 Patient hatte einen RGI-C < 2.
– 2 Patienten benötigten eine invasive Atemunterstützung und bei 1 Patient musste seine nicht-invasive Atemunterstützung fortgesetzt werden. Alle 3 Patienten verstarben; sie erreichten einen RGI-C-Score < 2.
Der natürliche Verlauf der unbehandelten infantilen Form der Hypophosphatasie lässt auf eine hohe Mortalität schließen, wenn eine Atemunterstützung erforderlich ist.
Dieses Arzneimittel wurde unter „außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Asfotase alfa wurde in einer 1-monatigen multizentrischen, offenen Dosisfindungsstudie zur Anwendung bei erwachsenen Patienten mit Hypophosphatasie untersucht. Kohorte 1 (n = 3) der Studie erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 1 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Kohorte 2 (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 2 mg/kg s.c. in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Nach der intravenösen Infusion von 3 mg/kg über 1,08 Stunden lag die mediane Zeit (Tmax) zwischen 1,25 und 1,50 Stunden und die mittlere (SD) Cmax lag zwischen 42.694 (8.443) und 46.890 (6.635) E/l bei den untersuchten Kohorten. Die absolute Bioverfügbarkeit nach der ersten und dritten subkutanen Anwendung lag zwischen 45,8 und 98,4 % und die mediane Tmax zwischen 24,2 bis 48,1 Stunden. Nach der wöchentlichen subkutanen Anwendung von 1 mg/kg bei Kohorte 1 betrug die mittlere (SD) AUC für das Dosierungsintervall (AUCt) 66.034 (19.241) und 40.444 (N = 1) U*h/l nach Gabe der ersten bzw. der dritten Dosis. Nach der wöchentlichen subkutanen Gabe von 2 mg/kg bei Kohorte 2 betrug die mittlere (SD) AUCt 138.595 (6.958) und 136.109 (41.875) U*h/l nach der ersten bzw. dritten Dosis.
Die pharmakokinetischen Daten von allen klinischen Prüfungen mit Asfotase alfa wurden nach populationspharmakokinetischen Methoden analysiert. Die anhand der populationspharmakokinetischen Analyse charakterisierten pharmakokinetischen Parameter repräsentieren die Gesamtpopulation der Hypophosphatasie-Patienten mit einem Altersbereich von 1 Tag bis 66 Jahren, subkutanen Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche und unterschiedlichen Kohorten je nach Krankheitsausbruch. Zu Studienbeginn waren 25 % (15 von 60) des gesamten Patientenkollektivs Erwachsene (> 18 Jahre). Die absolute Bioverfügbarkeit und Resorptionsrate nach subkutaner Gabe wurden auf 0,602 (95 % KI: 0,567; 0,638) oder 60,2 % bzw. 0,572 (95 % KI: 0,338; 0,967)/Tag oder 57,2 % geschätzt. Die Schätzungen des zentralen und peripheren
Verteilungsvolumens für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg (mit 95 % KI) betrugen 5,66 (2,76; 11,6) l bzw. 44,8 (33,2; 60,5) l. Die Schätzungen für die zentrale und periphere Clearance für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg (mit 95 % KI) betrugen 15,8 (13,2;
18,9) l/Tag bzw. 51,9 (44,0; 61,2) l/Tag. Extrinsische Faktoren mit einem Einfluss auf die pharmakokinetische Exposition von Asfotase alfa waren die für die Formulierung spezifische Aktivität und der Gesamtgehalt an Sialinsäure. Die durchschnittliche (± SD) Eliminationshalbwertszeit nach subkutaner Anwendung betrug 2,28 ± 0,58 Tage.
Bei erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der HPP stimmte die Pharmakokinetik von Asfotase alfa in Dosen von 0,5, 2 und 3 mg/kg bei dreimal wöchentlicher Gabe mit der bei Kindern und Jugendlichen mit pädiatrischer HPP überein. Dies bestätigte die zugelassene Dosis von 6 mg/kg pro Woche für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der HPP.
Linearität/Nicht-Linearität
Ausgehend von den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse kam man zu dem Schluss, dass Asfotase alfa in subkutan applizierten Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche eine lineare Pharmakokinetik zeigt. Das Modell zeigte auf, dass das Körpergewicht einen Einfluss auf die Clearance von Asfotase alfa und die Parameter für das Verteilungsvolumen hat. Man rechnet mit einer Zunahme der pharmakokinetischen Exposition bei zunehmendem Körpergewicht. Der Einfluss der Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Asfotase alfa schwankte im zeitlichen Verlauf, wofür die natürliche Zeitabhängigkeit der Immunogenität verantwortlich ist. Nach Schätzungen soll sie die pharmakokinetische Exposition insgesamt um weniger als 20 % senken.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
In präklinischen Sicherheitsstudien an Ratten wurden bei keiner Dosis und bei keiner Anwendungsart Schadwirkungen, die spezielle Körpersysteme betrafen, festgestellt,
Bei Ratten wurden nach intravenöser Anwendung von Dosen zwischen 1 und 180 mg/kg dosis- und zeitabhängige akute Injektionsreaktionen festgestellt, die transient und selbstbegrenzend waren.
Bei Affen wurden ektope Kalzifizierungen und Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet, wenn Asfotase alfa subkutan in Tagesdosen von bis zu 10 mg/kg über 26 Wochen gegeben wurde. Diese Wirkungen blieben auf die Injektionsstellen beschränkt und waren teilweise oder vollständig reversibel.
Es gab keinen Hinweis auf ektope Kalzifizierungen in anderen untersuchten Geweben.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings wurden bei trächtigen Kaninchen, die mit intravenösen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag Asfotase alfa behandelt wurden, bei bis zu 75 % der Tiere Antikörper gegen das Arzneimittel gefunden, wodurch der Nachweis einer Reproduktionstoxizität beeinträchtigt worden sein könnte.
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential von Asfotase alfa durchgeführt.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natriumchlorid
Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O
Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
30 Monate
Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen 23 °C und 27 °C nachgewiesen.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit Butylgummi-Stopfen, Aluminiumsiegel und Flip-off -Schnappdeckel aus Polypropylen.
Strensiq 40 mg/ml Injektionslösung
Die Durchstechflaschen haben folgendes Füllvolumen: 0,3 ml, 0,45 ml, 0,7 ml und 1,0 ml
Strensiq 100 mg/ml Injektionslösung
Die Durchstechflaschen haben folgendes Füllvolumen: 0,8 ml.
Packungsgrößen zu 1 oder 12 Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt und darf nur einmal durchstochen werden. Nicht verwendete Lösung in der Durchstechflasche ist zu entsorgen.
Strensiq soll mit sterilen Einwegspritzen und Injektionsnadeln appliziert werden. Das Spritzenvolumen soll klein genug sein, damit möglichst die exakte verordnete Dosis aus der Durchstechflasche aufgezogen werden kann. Aseptische Bedingungen sind einzuhalten.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Alexion Europe SAS
103–105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
Frankreich
8. zulassungsnummer(n)
Strensiq 40 mg/ml Injektionslösung
EU/1/15/1015/001
EU/1/15/1015/002
EU/1/15/1015/005
EU/1/15/1015/006
EU/1/15/1015/007
EU/1/15/1015/008
EU/1/15/1015/009
EU/1/15/1015/010
Strensiq 100 mg/ml Injektionslösung
EU/1/15/1015/003
EU/1/15/1015/004
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 28. August 2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. April 2020