Stribild - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdiso­proxilfumarat bzw. 136 mg Tenofovir).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 10,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Grüne, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 20 mm x 10 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite die Zahl „1“ in einem quadratischen Rahmen.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Stribild wird zur Behandlung der Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber angewendet, die nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV-1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Stribild assoziiert sind (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Stribild wird auch zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht von > 35 kg angewendet, die mit einem HIV-1 infiziert sind, bei dem keine Mutationen bekannt sind, welche mit einer Resistenz gegen einen der drei in Stribild enthaltenen antiretroviralen Wirkstoffe einhergehen, und bei denen Toxizitäten aufgetreten sind, die die Anwendung anderer Behandlungsregimes ausschließen, welche kein Tenofovirdisoproxil enthalten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche im Alter von mindestens 12 Jahren und mit mindestens 35 kg Körpergewicht : Eine Tablette einmal täglich zum Essen.

Wenn der Patient die Einnahme von Stribild um bis zu 18 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zum Essen nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Stribild um mehr als 18 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Stribild erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosierungsempfeh­lung für Patienten im Alter von über 65 Jahren erlauben (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei älteren Patienten sollte Stribild mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene mit Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min sollte keine Therapie mit Stribild eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bezüglich der Einleitung der Therapie mit Stribild bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 90 ml/min siehe Abschnitt 4.4.

Stribild sollte abgesetzt werden, wenn unter der Behandlung mit Stribild die Kreatinin-Clearance auf einen Wert unter 50 ml/min abfällt, da in diesem Fall eine Anpassung des Dosierungsinter­valls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Fixkombination nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bezüglich Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, die während der Behandlung mit Stribild unter 70 ml/min fällt, siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche mit Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung von Stribild bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Nierenfunktion­sstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Eine Dosisanpassung von Stribild bei Patienten mit einer leichten (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelgradigen (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktion­sstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Stribild nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Stribild bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wenn Stribild bei Patienten, die mit HIV und dem Hepatitis-B-Virus (HBV) koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stribild bei Kindern unter 12 Jahren oder einem Körpergewicht < 35 kg ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Die Behandlung mit Cobicistat und Elvitegravir während der Schwangerschaft führt zu einer geringeren Elvitegravir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine Therapie mit Stribild soll daher während der Schwangerschaft nicht begonnen werden und Frauen, die während der Therapie mit Stribild schwanger werden, sollen auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Art der Anwendung

Stribild sollte einmal täglich zum Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerteilt werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten, die bereits eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil aufgrund von Nierentoxizität abgesetzt haben, unabhängig von der Entwicklung der Nierenfunktion nach dem Absetzen.

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentra­tionen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert sind, ist kontraindiziert. Aus diesem Grund darf Stribild nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die die Folgenden einschließt, aber nicht auf diese beschränkt sind, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5):

Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin Ergotaminderivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin Wirkstoffe zur Verbesserung der gastrointestinalen Motilität: Cisaprid HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin Neuroleptika/An­tipsychotika: Pimozid, Lurasidon PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Sedativa/Hypnotika: oral angewendetes Midazolam, Triazolam

Aufgrund des potentiellen Verlusts des virologischen Ansprechens und der möglichen Resistenzentwic­klung gegen Stribild ist die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind, kontraindiziert. Aus diesem Grund darf Stribild nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die die Folgenden einschließt, aber nicht auf diese beschränkt sind, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5):

Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin Antimykobakterielle Wirkstoffe: Rifampicin Pflanzliche Präparate: Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat, einem P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Leitlinien getroffen werden.

Auswirkungen auf Nieren und Knochen bei Erwachsenen

Wirkung auf die Nieren

Emtricitabin und Tenofovir werden hauptsächlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Nierenversagen, Nierenfunktion­sstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen zurzeit unzureichende Daten vor, um bestimmen zu können, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat mit einem größeren Risiko renaler Nebenwirkungen assoziiert ist im Vergleich zu Behandlungsregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten.

Patienten, die bereits eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil aufgrund von Nierentoxizität abgesetzt haben, unabhängig von der Entwicklung der Nierenfunktion nach dem Absetzen, dürfen nicht mit Stribild behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Überwachung der Nierenfunktion

Vor Beginn der Behandlung mit Stribild

Bei allen Patienten sollte die Kreatinin-Clearance berechnet und die Glukose- und Proteinkonzen­tration im Urin bestimmt werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 70 ml/min sollte keine Therapie mit Stribild eingeleitet werden. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 90 ml/min keine Therapie mit Stribild eingeleitet wird, außer wenn Stribild, nach Beurteilung aller verfügbaren Behandlungsop­tionen, die bevorzugte Behandlung für den jeweiligen Patienten darstellt.

Während der Behandlung mit Stribild

Kreatinin-Clearance, Serumphosphat, Glukose- und Proteinkonzen­tration im Urin sollten alle 4 Wochen während des ersten Behandlungsjahres und danach alle 3 Monate für die Dauer der Stribild-Therapie überwacht werden. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktion­sstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann einen leichten Anstieg des Serumkreatinins und eine leichte Abnahme der Kreatinin-Clearance bewirken (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen ein gesicherter Anstieg des Serumkreatinins von mehr als 26,5 |jmol/l (0,3 mg/dl) gegenüber dem Ausgangswert vorliegt, sollten hinsichtlich der renalen Sicherheit engmaschig überwacht werden.

Siehe auch unter Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln un­ten.

Behandlung bei bestehender Nierenerkrankung

Bei einem Serumphosphat­spiegel < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) oder einer auf < 70 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzen­tration im Urin erfolgen (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass Stribild bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, die während der Behandlung auf < 70 ml/min abfällt, abgesetzt wird. Wenn jedoch der potentielle Nutzen dieser Kombination antiretroviraler Wirkstoffe die möglichen Risiken bei Fortsetzung der Therapie für den jeweiligen Patienten überwiegt, ist ein Absetzen der Therapie nicht erforderlich. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Stribild erwogen werden.

Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance gesichert auf < 50 ml/min fällt oder bei denen der Serumphosphat­spiegel auf < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) sinkt, sollte die Behandlung mit Stribild abgesetzt werden (da die erforderlichen Anpassungen des Dosierungsinter­valls bei Anwendung dieser Fixkombination nicht erreicht werden können) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Tenofovirdisoproxil kann außerdem ein Absinken der Knochenmineral­dichte (BMD, Bone Mineral Density) verursachen.

In der Phase 3-Studie GS-US-236–0103 wurde die Knochenmineral­dichte (kurz: Knochendichte) in einer nicht randomisierten Untergruppe von 120 Patienten (n = 54 in der Stribild-Gruppe; n = 66 in der Gruppe mit durch Ritonavir-geboostertem Atazanavir (ATV/r) plus Emtricitabin(FTC)/Te­nofovirdisopro­xil) untersucht. Die mittlere prozentuale Abnahme der Knochendichte von Studienbeginn bis Woche 144 in der Stribild-Gruppe war vergleichbar mit der in der ATV/r+FTC/Teno­fovirdisoproxil-Gruppe, gemessen an der Lendenwirbelsäule (-1,43 % versus –3,68 %) und an der Hüfte (-2,83 % versus –3,77 %). In den Phase 3-Studien GS-US-236–0102 und GS-US-236–0103 traten Knochenfrakturen bei 27 Patienten (3,9 %) in der Stribild-Gruppe,

8 Patienten (2,3 %) in der EFV/FTC/Tenofo­virdisoproxil-Gruppe und 19 Patienten (5,4 %) in der ATV/r+FTC/Teno­fovirdisoproxil-Gruppe auf.

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-99–903), die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der Knochendichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der Knochendichte der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant größer in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe. Das Absinken der Knochendichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenverände­rungen über 144 Wochen.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenverände­rungen sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

Auswirkungen auf Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen

Die langfristigen Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil hinsichtlich Knochen- und Nierentoxizität sind ungewiss. Zudem kann die Reversibilität der renalen Toxizität nicht mit Sicherheit nachgewiesen werden. Deshalb wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung von Fall zu Fall angemessen zu beurteilen, die geeignete Überwachung während der Behandlung festzulegen (einschließlich der Entscheidung für einen Behandlungsabbruch) und den Supplementierun­gsbedarf abzuwägen.

Wirkung auf die Nieren

Nebenwirkungen auf die Nieren, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, wurden bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren in einer klinischen Studie mit_Tenofovir­disoproxil berichtet (GS-US-104–0352) (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Überwachung der Nierenfunktion

Die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, Glukose- und Proteinkonzen­tration im Urin) sollte vor Behandlungsbeginn bestimmt werden. Kreatinin-Clearance, Serumphosphat, Glukose- und Proteinkonzen­tration im Urin sollten während der Behandlung wie bei HIV-1-infizierten Erwachsenen überwacht werden (siehe oben).

Behandlung bei bestehender Nierenerkrankung

Wenn bei einem mit Stribild behandelten Kind oder Jugendlichen eine Serumphosphat-Konzentration von < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl) bestätigt wird, sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut überprüft werden, einschließlich der Konzentration­sbestimmung von Glukose und Kalium im Blut sowie der Konzentration von Glukose im Urin (siehe Abschnitt 4.8, proximale Tubulopathie). Wenn renale Auffälligkeiten vermutet oder nachgewiesen werden, sollte ein Nephrologe hinzugezogen werden, um eine Behandlungsun­terbrechung zu erwägen. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Stribild erwogen werden. Wie bei Erwachsenen sollte auch bei Jugendlichen mit nachgewiesenem Serumkreatinin-Anstieg von mehr als 26,5 |jmol/l (0,3 mg/dl) gegenüber dem Ausgangswert die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe oben).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln und Risiko renaler Toxizitäten

Es gelten dieselben Empfehlungen wie für Erwachsene (siehe unten bei Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln).

Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung von Stribild bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktion­sstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktion­sstörung sollte keine Behandlung mit Stribild begonnen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die während der Behandlung mit Stribild eine Nierenfunktion­sstörung entwickeln, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Wirkung auf die Knochen

Tenofovirdisoproxil kann eine Abnahme der BMD bewirken. Die langfristigen Auswirkungen der mit Tenofovirdisoproxil einhergehenden BMD-Veränderungen auf die Knochengesundheit und ein künftiges Risiko für Knochenbrüche sind nicht geklärt (siehe Abschnitt 5.1).

In einer klinischen Studie mit HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren (N = 50) wurden nach der Behandlung mit Stribild geringgradige Abnahmen der mittleren BMD Z-Scores beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn bei Kindern und Jugendlichen Auffälligkeiten an Knochen vermutet oder nachgewiesen werden, sollte ein Endokrinologe und/oder Nephrologe hinzugezogen werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion (HBV) sollten Ärzte die aktuellen Therapieleitlinien für die HIV-Therapie beachten.

Bitte beachten Sie bei gleichzeitiger antiviraler Therapie zur Behandlung einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) der angewendeten Arzneimittel. Stribild darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdiso­proxil, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion eingesetzt werden.

Das Absetzen der Therapie mit Stribild bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Stribild absetzen, sollten auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung sorgfältig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Der Beginn einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stribild wurde bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberfunktion­sstörungen nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nicht untersucht, während die pharmakokinetischen Eigenschaften von Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir bei Patienten mit mittelgradigen Leberfunktion­sstörungen untersucht wurden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Stribild nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelgradiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Dosierung von Stribild erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktion­sstörung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) häufiger zu Veränderungen der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss eine Therapieunter­brechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörun­gen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensände­rungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Stribild oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können dennoch opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Stribild wird als vollständiges Behandlungsregime zur Therapie der HIV-1-Infektion angewendet und darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Stribild darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdiso­proxil, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung einer Hepatitis B-Infektion eingesetzt werden, oder mit anderen Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten.

Gleichzeitige Anwendung mit nephrotoxischen Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel, z. B. einem Aminoglykosid, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin 2 (auch als Aldesleukin bezeichnet) sollte die Einnahme von Stribild vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Ist die gleichzeitige Einnahme von Stribild und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammato­rischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Stribild gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Vorschriften zur Kontrazeption

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum mit mindestens 30 ^g Ethinylestradiol und mit Drospirenon oder Norgestimat als Gestagen oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Die Anwendung von Stribild mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Es ist zu erwarten, dass sich die Drospirenon-Plasmakonzentra­tionen nach gleichzeitiger Anwendung mit Stribild erhöhen, und aufgrund einer möglichen Hyperkaliämie wird eine klinische Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/So­fosbuvir, Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Im Umfeld von Ledipasvir/So­fosbuvir, Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw.

Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker wurde die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil nicht bestätigt. Die möglichen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/So­fosbuvir, Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw.

Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir und Stribild müssen abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktion­sstörungen. Patienten, die Stribild zusammen mit Ledipasvir/So­fosbuvir, Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir erhalten, müssen auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Stribild bei Patienten im Alter von über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Stribild Vorsicht geboten.

Schwangerschaft

Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Cobicistat und Elvitegravir während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters zu geringeren Elvitegravir-Expositionen führt (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Konzentrationen sinken ab und bieten möglicherweise keine ausreichende Verstärkung der Wirkung („Boosting“). Die erhebliche Reduktion der Elvitegravir-Exposition kann zu einem virologischen Versagen sowie zu einem erhöhten Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Eine Therapie mit Stribild soll daher während der Schwangerschaft nicht begonnen werden und Frauen, die während der Therapie mit Stribild schwanger werden, sollen auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6).

Sonstige Bestandteile

Stribild enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da Stribild Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthält, können alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Stribild auftreten. Stribild wird als vollständiges Behandlungsregime zur Therapie der HIV-1-Infektion angewendet und darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden. Daher werden keine Angaben zu Wechselwirkungen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (wie Proteaseinhibitoren oder nichtnukleosi­dischen Reverse-Transkriptase-Hemmern) gemacht (siehe Abschnitt 4.4). Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Cobicistat ist ein starker, mechanismusba­sierter CYP3A-Inhibitor und ein CYP3A-Substrat. Cobicistat ist außerdem ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und wird in geringem Ausmaß durch CYP2D6 metabolisiert. Zu den Transportern, die durch Cobicistat gehemmt werden, zählen P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden oder die Substrate von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen, was wiederum ihre therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe „Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert“ und Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Arzneimitteln, die (einen) durch CYP3A gebildete(n) aktive(n) Metaboliten haben, kann zu verringerten Plasmakonzentra­tionen dieses/dieser aktiven Metaboliten führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann die Clearance von Cobicistat herabsetzen, was zu einer erhöhten Cobicistat-Plasmakonzentration führen kann.

Elvitegravir ist ein mäßiger Induktor und hat das Potential, CYP2C9 und/oder induzierbare UGT-Enzyme zu induzieren; daher kann es die Plasmakonzentration von Substraten dieser Enzyme verringern. Elvitegravir wird durch CYP3A und in geringem Ausmaß auch durch UGT1A1 metabolisiert. Es ist anzunehmen, dass Arzneimittel, die die CYP3A-Aktivität induzieren, die Clearance von Elvitegravir steigern, was zu einer verringerten Elvitegravir-Plasmakonzentration und damit potentiell zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Stribild sowie zu einer Resistenzentwic­klung führen kann (siehe „Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert“ und Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und verschiedenen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen. Dies kann wiederum potentiell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen assoziiert sein, z. B. periphere Vasospasmen oder Ischämie (z. B. Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergometrin) oder Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse (z. B. Simvastatin, Lovastatin) oder verlängerte oder verstärkte Sedierung oder Atemdepression (z. B. Midazolam [oral eingenommen] oder Triazolam). Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, wie Amiodaron, Chinidin, Cisaprid, Pimozid, Lurasidon, Alfuzosin und Sildenafil (zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie), ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und verschiedenen Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, wie Johanniskraut (Hypericum perforatum ), Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, kann die Plasmakonzentra­tionen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant herabsetzen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung sowie zu einer Resistenzentwic­klung führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Arzneimittel, die über die Niere ausgeschieden wer­den

Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), die Serumkonzentration von Emtricitabin, Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z. B. aber nicht ausschließlich Aminoglycosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 (auch als Aldesleukin bezeichnet), sollte die Anwendung von Stribild vermieden werden.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Stribild und möglicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei „$“ einen Anstieg bedeutet, ,4“ eine Abnahme und „^“ keine Veränderung. Die beschriebenen Wechselwirkungen basieren auf Studien, die mit den Bestandteilen von Stribild als Einzelwirkstoffe und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder es handelt sich um potentielle Wechselwirkungen, die unter Stribild auftreten könnten.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Stribild und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

ANTIINFEKTIVA

Antimykotika

Ketoconazol (200 mg zweimal täglich)/Elvi­tegravir (150 mg einmal täglich)2

Elvitegravir:

AUC: f 48 %

Cmin: f 67 %

Cmax: < >

Die Konzentrationen von Ketoconazol und/oder Cobicistat können bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild sollte die maximale Tagesdosis von Ketoconazol 200 mg nicht überschreiten. Für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist besondere Vorsicht geboten und eine enge klinische Überwachung wird empfohlen.

Itraconazol3

Voriconazol3 Posaconazol3 Fluconazol

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Konzentrationen von Itraconazol, Fluconazol und Posaconazol können bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat erhöht sein.

Die Konzentration von Voriconazol kann sich bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild erhöhen oder verringern.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild sollte eine enge klinische Überwachung erfolgen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild sollte die maximale Tagesdosis von Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.

Es wird empfohlen, das Nutzen/Risiko-Verhältnis zu bewerten, um die Anwendung von Voriconazol zusammen mit Stribild zu begründen.

Antimykobakte­rielle Wirkstoffe

Rifabutin (150 mg alle zwei Tage)/Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/Cobicistat (150 mg einmal täglich)

Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin, einem starken CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentra­tionen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant herabsetzen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung sowie zu einer Resistenzentwic­klung führen kann.

Rifabutin:

AUC: ~

Cmin:

Cmax: < >

25-O-Desacetyl-Rifabutin

AUC: f 525 % Cmin: f 394 % Cmax: f 384 %

Elvitegravir: AUC: j 21 % Cmin: j 67 % Cmax: < >

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Rifabutin wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich ist, beträgt die empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg 3-mal pro Woche an festen Tagen (z. B. Montag, Mittwoch, Freitag). Eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und Uveitis ist angezeigt, da mit einer Erhöhung der Desacetyl-Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu bedenken, dass eine zweimal wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet und es dadurch zum Risiko einer Rifamycin-Resistenzentwic­klung und zu Therapieversagen kommen kann.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

Hepatitis-C-Virostatika

Ledipasvir/So­fosbuvir

Wechselwirkungen mit Stribild wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Stribild kann zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition führen.

Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Stribild und Ledipasvir/So­fosbuvir, können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen führen, einschließlich Nierenfunktion­sstörungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/So­fosbuvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (z. B. Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ledipasvir/So­fosbuvir (90 mg/400 mg einmal täglich) + Elvitegravir/Co­bicistat (150 mg/150 mg einmal täglich)

Beobachtet:

Ledipasvir:

AUC: T 78 % Cmin: T 91 % Cmax: T 63 %

Sofosbuvir:

AUC: T 36 % Cmin : nicht untersucht Cmax: T 33 %

GS-3310075:

AUC: T 44 %

Cmin: T 53 % Cmax: T 33 %

Elvitegravir: AUC: ~

Cmin: T 36 %

Cmax: < >

Cobicistat:

AUC: T 59 % Cmin: T 325 % Cmax: < >

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

Sofosbuvir/Vel­patasvir (400 mg/100 mg einmal täglich) + Elvitegravir/Co­bicistat/ Emtricitabin/T enofovirdisoproxil (150 mg/150 mg/200 mg/245 mg einmal täglich)

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax: < >

GS-3310075: AUC: ~ Cmax: < > Cmin: T 45 %

Velpatasvir: AUC: ~ Cmax: < >

Cmin: T 37 %

Elvitegravir: AUC: ~ Cmax: < > Cmin:

Cobicistat: AUC: ~ Cmax: < >

Cmin: T 71 %

Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: < > Cmin:

Tenofovir: AUC: ~

Cmax: T 36 % Cmin: T 45 %

Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Stribild und Sofosbuvir/Vel­patasvir, können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen führen, einschließlich Nierenfunktion­sstörungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit Sofosbuvir/Vel­patasvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (z. B. Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

Sofosbuvir/Vel­patasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg einmal täglich)6 +

Emtricitabin/T enofovirdisoproxil (200 mg/245 mg einmal täglich)7

Die gleichzeitige Verabreichung mit Stribild kann zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition führen.

Emtricitabin:

AUC: ~

Cmax: < >

Cmin:

Tenofovir:

AUC: T 39%

Cmax: T 48%

Cmin: T 47%

Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Stribild und

Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­la-previr, können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen, einschließlich Nierenfunktion­sstörungen, führen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit

Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­la-previr und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (z. B. Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Sofosbuvir/Vel­patasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg einmal täglich)6 + Elvitegravir/Co­bicistat (150 mg/150 mg einmal täglich)8

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax: T 27% Cmin: N/A

GS-3310075:

AUC: T 43%

Cmax:( >

Cmin: N/A

Velpatasvir: AUC: ~ Cmax: < > Cmin: T 46%

Voxilaprevir:

AUC: T 171% Cmax:T 92% Cmin: T 350%

Elvitegravir: AUC: ~ Cmax: < > Cmin: T 32%

Cobicistat:

AUC: T 50%

Cmax: < >

Cmin: T 250%

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

Nukleosidische Reverse-Transkri

ptase-Inhibitoren (NRTI)

Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40–60%.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Didanosin wird nicht empfohlen.

Eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Didanosin kann das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöhen. Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, die mitunter tödlich verlaufen, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin mit einer Dosis von 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert: Diese ist möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d. h. aktivem) Didanosin führte. Wurde eine auf 250 mg verringerte Dosis von Didanosin gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet.

Zu Beginn einer Behandlung mit Stribild bei Patienten, die zuvor Didanosin erhalten haben, oder beim Absetzen von Stribild und Umstellung auf eine Behandlung, die Didanosin einschließt, könnten jedoch kurzfristig messbare Plasmakonzentra­tionen von Didanosin und Tenofovir auftreten.

Makrolid-Antibiotika

Clarithromycin

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Konzentrationen von Clarithromycin und/oder Cobicistat können bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild verändert sein.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktion­sstörung (ClCr 60–90 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung von Clarithromycin erforderlich. Bei Patienten mit ClCr < 90 ml/min wird eine enge klinische Überwachung empfohlen. Bei Patienten mit ClCr < 60 ml/min sollte ein anderes Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

Telithromycin

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Konzentrationen von Telithromycin und/oder Cobicistat können bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild verändert sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild wird eine enge klinische Überwachung empfohlen.

GL UKOKORTIKOIDE

Kortikosteroide

In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Kortikosteroide (einschließlich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und Triamcinolon).

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit Stribild angewendet werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzen­tration im Serum führt.

Die gleichzeitige Gabe von Stribild und Kortikosteroiden, die durch CYP3A (z. B. Fluticasonpropionat oder andere inhalativ oder nasal angewendete Kortikoide) metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Kortikosteroid­wirkungen wie Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3 A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid­wirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z. B. Beclomethason für die intranasale oder inhalative Anwendung sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.

Für die gleichzeitige Anwendung von kutan angewendeten Kortikosteroiden, die gegenüber einer CYP3A-Hemmung empfindlich sind, siehe Fachinformation des Kortikosteroids bezüglich Erkrankungen oder Anwendungen, welche die systemische Resorption des Kortikosteroids erhöhen.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

ARZNEIMITTEL oder ORALE ERGÄNZUNGSMITTEL, die POLYVALENTE KATIONEN (z B. Mg, Al, Ca, Fe, Zn) enthalten

Magnesium-/Aluminiumhaltige antazide Suspension (20 ml Einzeldosis)/El­vitegravir (50 mg Einzeldosis)/Ri­tonavir (100 mg Einzeldosis)

Elvitegravir (bei ±2 Stunden Abstand zur antaziden Suspension): AUC: ~

Cmin:

Cmax: < >

Elvitegravir (bei gleichzeitiger Anwendung): AUC: j 45 % Cmin: j 41 % Cmax: j 47 %

Die Plasmakonzentration von Elvitegravir ist bei gleichzeitiger Anwendung von Antazida infolge lokaler Komplexbildung im Gastrointesti­naltrakt und nicht aufgrund von Veränderungen des gastrischen pH-Werts verringert.

Es wird empfohlen, Stribild und Antazida, Arzneimittel oder orale Ergänzungsmittel, die polyvalente Kationen enthalten, mit mindestens 4 Stunden Abstand einzunehmen.

Informationen zu anderen säurereduzierenden Wirkstoffen (z. B. H2-Rezeptorantago­nisten und Protonenpumpen­hemmer), siehe Abschnitt „Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden“.

Calcium- oder eisenhaltige Ergänzungsmittel (einschließlich Multivitaminpräpa­rate)

Andere kationenhaltige Antazida Kationenhaltige Laxantien Sucralfat

Gepufferte Arzneimittel

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Es ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentration von Elvitegravir bei gleichzeitiger Anwendung von Antazida, Arzneimitteln oder oralen Ergänzungsmitteln, die polyvalente Kationen enthalten, infolge lokaler Komplexbildung im Gastrointesti­naltrakt und nicht aufgrund von Veränderungen des gastrischen pH-Werts verringert ist.

ORALE ANTIDIABETIKA

Metformin

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Cobicistat bewirkt eine reversible Hemmung von MATE1, und die Metformin-Konzentration kann bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild werden die sorgfältige Überwachung des Patienten und die Anpassung der Dosierung von Metformin empfohlen.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon/Elvi­tegravir/Cobi­cistat

Methadon: AUC: ~ Cmin: Cmax:

Cobicistat: AUC: ~ Cmin: Cmax.:

Elvitegravir: AUC: ~ Cmin: Cmax.:

Eine Anpassung der Dosierung von Methadon ist nicht erforderlich.

Methadon/Teno­fovirdisoproxil

Methadon: AUC: ~ Cmin: Cmax.:

Tenofovir: AUC: ~ Cmin: Cmax.:

Buprenorphin/Na­loxon/ Elvitegravir/Co­bicistat

Buprenorphin: AUC: T 35 % Cmin: T 66 % Cmax: ^ 12 %

Naloxon: AUC: j 28 %

Cmax: j 28 %

Cobicistat: AUC: ~

Cmin:

Cmax: < >

Elvitegravir: AUC: ~

Cmin:

Cmax: < >

Eine Anpassung der Dosierung von Buprenorphin/Na­loxon ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

ORALE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon/Et­hinylestradiol (3 mg/0,02 mg Einzeldosis)/ Cobicistat (150 mg einmal täglich)

Wechselwirkungen mit Stribild wurden nicht untersucht.

Erwartet

Drospirenon:

AUC: T

Die Plasmakonzentra­tionen von Drospirenon können sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, erhöhen. Aufgrund einer möglichen Hyperkaliämie wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und einem hormonellen Kontrazeptivum ist Vorsicht geboten. Das hormonelle Kontrazeptivum sollte mindestens 30 gg Ethinylestradiol und Drospirenon oder Norgestimat als Gestagen enthalten, oder die Patientinnen sollten eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Die langfristigen Auswirkungen der erheblich erhöhten GestagenExposition sind nicht bekannt.

Norgestimat (0,180/0,215 mg einmal täglich)/Ethi­nylestradiol (0,025 mg einmal täglich)/ Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/Cobicistat (150 mg einmal täglich)4

Norgestimat: AUC: T 126 % Cmin: T 167 % Cmax: T 108 %

Ethinylestradiol: AUC: j 25 % Cmm: j 44 % Cmax: < >

Elvitegravir: AUC: ~ Cmin: Cmax: < >

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin (0,5 mg

Einzeldosis)/Co­bicistat (150 mg Mehrfachdosierung)

Digoxin: AUC: ~

Cmax: T 41 %

Bei kombinierter Anwendung von Digoxin und Stribild wird empfohlen, den Digoxinspiegel zu überwachen.

Disopyramid

Flecainid

Systemisches Lidocain

Mexiletin

Propafenon

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika können bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild ist besondere Vorsicht geboten und es wird eine enge klinische Überwachung empfohlen.

ANTIHYPERTENSIVA

Metoprolol Timolol

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Konzentrationen von Betablockern können bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe und Stribild wird eine enge klinische Überwachung empfohlen. Möglicherweise ist eine Verringerung ihrer Dosis erforderlich.

Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin Nifedipin Verapamil

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Konzentrationen von Calciumantagonisten können bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel und Stribild wird eine enge klinische Überwachung der therapeutischen und der unerwünschten Wirkungen empfohlen.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

ENDOTHELINREZEP­TORANTA GONISTEN

Bosentan

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Stribild kann zu einer verringerten Elvitegravir- und/oder Cobicistat-Exposition und zum Verlust der therapeutischen Wirkung sowie zur Resistenzentwic­klung führen.

Es sind gegebenenfalls andere Endothelinrezep­torantagonisten in Betracht zu ziehen.

ANTIKOA GULANZIEN

Dabigatran

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild können die Dabigatran-Plasmakonzentra­tionen erhöht sein, mit ähnlichen Wirkungen wie bei anderen starken P-gp-Hemmern.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Dabigatran ist kontraindiziert.

Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild können erhöhte Plasmakonzentra­tionen des DOAK (direkten oralen Antikoagulans ) die Folge sein, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban, Rivaroxaban oder Edoxaban mit Stribild wird nicht empfohlen.

Warfarin

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Warfarin-Konzentration kann durch gleichzeitige Anwendung von Stribild beeinflusst werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild wird empfohlen, die INR (Internationale Normalisierte Ratio) zu überwachen. Nach Absetzen von Stribild sollte die INR noch einige Wochen lang überwacht werden.

THROMBOZYTENA GGREGA TIONSHEMMER

Clopidogrel

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Es ist zu erwarten, dass durch die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Cobicistat die Plasmakonzentra­tionen der aktiven Metaboliten von Clopidogrel verringert werden, wodurch die thrombozytenag­gregationshem­mende Wirkung von Clopidogrel verringert sein kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Stribild wird nicht empfohlen.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

Prasugrel

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Es ist nicht zu erwarten, dass Stribild eine klinisch relevante Wirkung auf die Plasmakonzentra­tionen des aktiven Metaboliten von Prasugrel hat.

Es ist keine Anpassung der Prasugrel-Dosis erforderlich.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin (200 mg zweimal täglich)/Elvi­tegravir (150 mg einmal täglich)/Cobicistat (150 mg einmal täglich)

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, einem starken CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentra­tionen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant herabsetzen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung sowie zu einer Resistenzentwic­klung führen kann.

Carbamazepin:

AUC: T 43 % Cmin: T 51 % Cmax: T 40 %

Elvitegravir: AUC: j 69 % Cmin: j 97 % Cmax: j 45 %

Cobicistat:

AUC: j 84 % Cmin: j 90 % Cmax: j 72 %

Carbamazepin-10,11-Epoxid:

AUC: j 35 % Cmin: j 41 % Cmox: j 27 %

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

INHALA TIVE BETAA GONISTEN

Salmeterol

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Salmeterol führen, was wiederum mit dem Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen assoziiert ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Stribild wird nicht empfohlen.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

HMG-COA-REDUKTASEHEMMER

Rosuvastatin (10 mg

Einzeldosis)/El­vitegravir (150 mg Einzeldosis)/Co­bicistat (150 mg Einzeldosis)

Elvitegravir:

AUC: ~

Cmin:

Cmax: < >

Rosuvastatin:

AUC: T 38 % Cmin : nicht untersucht Cmax: T 89 %

Die Konzentration von Rosuvastatin ist vorübergehend erhöht, wenn es gleichzeitig mit Elvitegravir und Cobicistat angewendet wird. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Rosuvastatin in Kombination mit Stribild angewendet wird.

Atorvastatin (10 mg Einzeldosis)/ Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/Cobicistat (150 mg einmal täglich)/Emtri­citabin (200 mg einmal

täglich)/T enofoviralafenamid (10 mg einmal täglich)

Atorvastatin:

AUC: T 160 % Cmin : nicht berechnet Cmax: T 132 %

Elvitegravir:

AUC: o Cmin: ^ Cmax:

Die Konzentrationen von Atorvastatin sind erhöht, wenn es gleichzeitig mit Elvitegravir und Cobicistat angewendet wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Stribild sollte unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Atorvastatin gestartet werden.

Pitavastatin

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Konzentrationen von Pitavastatin können erhöht sein, wenn es gleichzeitig mit Elvitegravir und Cobicistat angewendet wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und Pitavastatin ist besondere Vorsicht geboten.

Pravastatin

Fluvastatin

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Konzentrationen dieser HMG-CoA-Reduktasehemmer nehmen voraussichtlich vorübergehend zu, wenn sie gleichzeitig mit Elvitegravir und Cobicistat angewendet werden.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn diese Wirkstoffe in Kombination mit Stribild angewendet werden.

Lovastatin Simvastatin

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

PHOSPHODIESTERASE-5– (PDE-5-)HEMMER

Sildenafil Tadalafil Vardenafil

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

PDE-5-Hemmer werden hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Stribild kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Sildenafil und Tadalafil führen, was wiederum mit PDE-5-Hemmern assoziierte Nebenwirkungen hervorrufen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie ist kontraindiziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild und Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie ist besondere Vorsicht geboten, einschließlich einer eventuellen Dosisreduktion.

Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wird bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild empfohlen: eine Einzeldosis Sildenafil von nicht mehr als 25 mg in 48 Stunden, Vardenafil nicht mehr als 2,5 mg in 72 Stunden oder Tadalafil nicht mehr als 10 mg in 72 Stunden.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram Trazodon

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Konzentration von Trazodon kann bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat erhöht sein.

Es wird empfohlen, die Dosis des Antidepressivums vorsichtig zu titrieren und die antidepressive Wirkung zu überwachen.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Sirolimus Tacrolimus

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die Konzentrationen dieser Immunsuppressiva können bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stribild wird eine enge therapeutische Überwachung empfohlen.

SEDA TIVA/HYPNOTIKA

Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Oral angewendetes Midazolam Triazolam Zolpidem

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Midazolam und Triazolam werden hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Stribild kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Wirkstoffe führen, was wiederum mit dem Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen assoziiert ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und oral angewendetem Midazolam und Triazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei anderen Sedativa/Hypnotika kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Überwachung der Wirkstoffkonzen­tration wird empfohlen.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Stribild

ARZNEIMITTEL GEGEN GICHT

Colchicin

Wechselwirkungen wurden mit keinem der Wirkstoffe von Stribild untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Stribild kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieses Wirkstoffs führen.

Eine Reduktion der Colchicindosis kann erforderlich sein. Bei Patienten mit Nierenoder Leberfunktion­sstörung sollte Stribild nicht gleichzeitig mit Colchicin angewendet werden.

1 Soweit Daten aus Wechselwirkun­gsstudien vorlagen.

2 Studien wurden mit durch Ritonavir geboostertem Elvitegravir durchgeführt.

3 Dies sind Arzneimittel innerhalb derselben Klasse, für die ähnliche Wechselwirkungen prognostiziert werden könnten.

4 Studie wurde mit Stribild durchgeführt.

5 Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

6 Studie, die mit zusätzlich 100 mg Voxilaprevir durchgeführt wurde, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.

7 Studie wurde mit Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil + Darunavir (800 mg) + Ritonavir (100 mg) durchgeführt.

8 Studie wurde mit Elvitegravir/Co­bicistat/Emtri­citabin/Tenofo­viralafenamid-Fixkombination­stablette durchgeführt.

Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wur­den

Basierend auf Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen, die mit den Einzelwirkstoffen von Stribild durchgeführt wurden, sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Stribild und den folgenden Arzneimitteln beobachtet worden bzw. zu erwarten: Entecavir, Famciclovir, Famotidin, Omeprazol, Ribavirin und Sertralin.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Stribild muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten (weniger als 300 Schwanger­schaftsausgänge) zur Anwendung von Stribild bei Schwangeren vor. Umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (über 1.000 Schwanger­schaftsausgänge) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Cobicistat und Elvitegravir während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters zu einer geringeren Elvitegravir-Exposition führt (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Konzentrationen sinken ab und bieten möglicherweise keine ausreichende Verstärkung der Wirkung („Boosting“). Die erhebliche Reduktion der Elvitegravir-Exposition kann zu einem virologischen Versagen sowie zu einem erhöhten Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Eine Therapie mit Stribild soll daher während der Schwangerschaft nicht begonnen werden und Frauen, die während der Therapie mit Stribild schwanger werden, sollen auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Elvitegravir oder Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte Stribild während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder auf keinen Fall stillen.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Stribild sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Stribild hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung von Stribild über Schwindelgefühl, Müdigkeit und Schlaflosigkeit berichtet wurde.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die häufigsten Nebenwirkungen, die über 144 Wochen in klinischen Studien mit nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden und für die ein Zusammenhang mit Stribild als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, waren Übelkeit (16 %) und Diarrhoe (12 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Stribild, die über 48 Wochen in klinischen Studien mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten berichtet wurden, waren Übelkeit (3 % bis 5 %) und Müdigkeit (6 %).

Bei mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen Nierenfunktion­sstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenverände­rungen (selten mitursächlich für Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Stribild behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Stribild bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Stribild in den klinischen Phase 3-Studien GS-US-236–0102 und GS-US-236–0103 sowie die Nebenwirkungen der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil aus klinischen Studien und aus Erkenntnissen seit der Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln sind in Tabelle 2 nach Organsystem und der höchsten beobachteten Häufigkeit gegliedert aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die

Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) oder selten (> 1/10.000, < 1/1.000).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die gemäß den Erfahrungen aus den Phase 3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 mit Stribild in Zusammenhang stehen, sowie der Nebenwirkungen der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil aus klinischen Studien und aus Erkenntnissen seit der Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Häufig:	Neutropenie1
Gelegentlich:	Anämie1,2
Erkrankungen des Immunsystems:
Häufig:	Allergische Reaktion1
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:
Sehr häufig:	Hypophosphatämie1,3
Häufig:	Hyperglykämie1, Hypertriglyce­ridämie1, verminderter Appetit
Gelegentlich:	Hypokaliämie1,3
Selten:	Laktatazidose1
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig:	Schlaflosigkeit, abnorme Träume
Gelegentlich:	Suizidgedanken und Suizidversuch (bei Patienten mit vorbestehender Depression oder psychiatrischer Erkrankung), Depression
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig:	Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:
Sehr häufig:	Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit
Häufig:	Erhöhte Amylase-Werte, einschließlich erhöhter Pankreas-Amylase1, erhöhte Serum-Lipase-Werte1, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Völlegefühl1, Flatulenz
Gelegentlich:	Pankreatitis1
Leber- und Gallenerkrankun­gen:
Häufig:	Erhöhte Transaminasen1, Hyperbilirubinämie1
Selten:	Hepatosteatose1, Hepatitis1
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:
Sehr häufig:	Hautausschlag
Häufig:	Vesikulobullöser Hautausschlag1, pustulöser Hautausschlag1, makulopapulärer Hautausschlag1, Pruritus1, Urtikaria1, Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung)1,2
Gelegentlich:	Angioödem1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:
Sehr häufig:	Erhöhte Kreatinkinase1
Gelegentlich:	Rhabdomyolyse1,3, Muskelschwäche1,3
Selten:	Osteomalazie (gekennzeichnet durch Knochenschmerzen und selten mitursächlich für Frakturen)1,3,5, Myopathie1,3
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig:	Erhöhter Kreatininwert im Blut4
Gelegentlich:	Nierenversagen4, proximale renale Tubulopathie einschließlich erworbenes Fanconi-Syndrom4, Proteinurie
Selten:	Akute tubuläre Nekrose1, Nephritis (einschließlich akuter interstitieller Nephritis)1,5, nephrogener Diabetes insipidus1
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig:	Asthenie1
Häufig:	Schmerzen1, Müdigkeit

1 Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase 3-Studien zu Stribild beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

2 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung

der Haut (verstärkte Pigmentierung).

3 Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.

4 Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8 „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

5 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, in denen Emtricitabin bei HIV-infizierten Erwachsenen oder Kindern untersucht wurde, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdiso­proxil, noch in dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxil wurde diese Nebenwirkung beobachtet. Die Häufigkeitska­tegorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n = 1.563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nierenfunktion­sstörungen

In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktion­sstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

In den klinischen Studien mit Stribild über 144 Wochen brachen 13 Patienten (1,9 %) in der Stribild-Gruppe (n = 701) und acht Patienten (2,3 %) in der ATV/r+FTC/Teno­fovirdisoproxil-Gruppe (n = 355) die Anwendung der Studienmedikation aufgrund von renalen Nebenwirkungen ab. Von diesen Abbrüchen ereigneten sich in der Stribild-Gruppe sieben und in der ATV/r+FTC/Teno­fovirdisoproxil-Gruppe einer während der ersten 48 Wochen. Die unter Stribild beobachteten Arten renaler Nebenwirkungen deckten sich mit früheren Erfahrungen mit Tenofovirdiso­proxil. Vier (0,6 %) der mit Stribild behandelten Patienten entwickelten Laborwerte, die dem Bild einer proximalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von Stribild während der ersten 48 Wochen ab. Von Woche 48 bis Woche 144 wurden keine weiteren Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie gemeldet. Zwei dieser vier Patienten hatten bereits zu Studienbeginn eine Nierenfunktion­sstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min). Die Laborwerte der vier Patienten mit Anzeichen einer proximalen Tubulopathie besserten sich ohne klinische Konsequenz nach Absetzen von Stribild, erreichten aber nicht bei allen die Ausgangswerte. Drei (0,8 %) der mit ATV/r+FTC/Teno­fovirdisoproxil behandelten Patienten entwickelten Laborwerte, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von ATV/r+FTC/Teno­fovirdisoproxil nach Woche 96 ab (siehe Abschnitt 4.4).

Die Cobicistat-Komponente von Stribild senkt durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin die geschätzte Kreatinin-Clearance, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. In den Studien GS-US-236–0102 und GS-US-236–0103 trat der Rückgang der geschätzten Kreatinin-Clearance frühzeitig in der Behandlung mit Stribild auf, danach stabilisierten sich die Werte. Die mittlere Veränderung der nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) nach 144-wöchiger Behandlung betrug –14,0 ± 16,6 ml/min unter Stribild, –1,9 ± 17,9 ml/min unter EFV/FTC/Tenofo­virdisoproxil und –9,8 ± 19,4 ml/min unter ATV/r+FTC/Teno­fovirdisoproxil.

Laktatazidose

Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdiso­proxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien mit Stribild

Die Sicherheit von Stribild wurde bei 50 HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren über einen Zeitraum von 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie untersucht (GS-US-236–0112, siehe Abschnitt 5.1). In dieser Studie war das Sicherheitsprofil von Stribild ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8, Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen ). Bei den 50 mit Stribild behandelten Kindern und Jugendlichen nahm der mittlere BMD von Studienbeginn bis Woche 48 zu, um +0,68 % für die Lendenwirbelsäule und +0,77 % für den Gesamtkörper ohne Kopf. Die mittleren Veränderungen gegenüber den für Größe und Lebensalter adjustierten BMD Z-Scores bei Studienbeginn lagen bei –0,09 für die Lendenwirbelsäule und –0,12 für den Gesamtkörper ohne Kopf in Woche 48.

Studien mit Emtricitabin

Die Beurteilung der mit Emtricitabin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen stützt sich auf Erfahrungen aus drei Studien mit Kindern und Jugendlichen (n = 169), in denen nicht vorbehandelte (n = 123) und vorbehandelte (n = 46) HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren mit Emtricitabin in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen behandelt wurden. Zusätzlich zu den bei Erwachsenen berichteten Nebenwirkungen traten Anämie (9,5 %) und Hautverfärbungen (31,8 %) in Studien mit Kindern und Jugendlichen häufiger auf als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8, Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen ).

Studien mit Tenofovirdiso­proxil

Die Beurteilung der mit Tenofovirdisoproxil in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen stützt sich auf Erfahrungen aus zwei randomisierten Prüfungen (Studien GS-US-104–0321 und GS-US-104–0352) mit 184 HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von

2 bis < 18 Jahren), die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (n = 93) oder Placebo/aktivem Vergleichspräparat (n = 91) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen über 48 Wochen erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Die bei den mit Tenofovirdisoproxil behandelten Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit denjenigen überein, die in klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.8, Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen , und 5.1).

Bei Kindern und Jugendlichen wurden Abnahmen des BMD berichtet. Bei HIV-1-infizierten Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) lagen die BMD Z-Scores bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei HIV-1-infizierten Kindern (im Alter von 2 bis 15 Jahren) lagen die BMD Z-Scores bei Patienten, deren Behandlung auf Tenofovirdisoproxil umgestellt wurde, niedriger als bei Patienten, bei denen das Behandlungsregime mit Stavudin oder Zidovudin beibehalten wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der Studie GS-US-104–0352 wurden 89 Kinder und Jugendliche mit einem medianen Alter von

7 Jahren (Bereich 2 bis 15 Jahre) für einen medianen Zeitraum von 331 Wochen mit Tenofovirdisoproxil behandelt. Acht der 89 Patienten (9,0 %) brachen die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen ab. Fünf Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofovirdisoproxil ab. Sieben Patienten hatten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und 90 ml/min/1,73 m2. Von diesen erlitten 3 Patienten während der Behandlung eine klinisch bedeutsame Abnahme der geschätzten GFR, die sich nach Absetzen von Tenofovirdisoproxil besserte.

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren sind unzureichend. Stribild wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige besondere Patientengruppe(n)

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Stribild behandelten erwachsenen Patienten mit

Nierenfunktion­sstörungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Die Anwendung von Stribild bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktion­sstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hepatitis-Exazerbationen nach Beendigung der Behandlung

Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion traten nach Beendigung der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer Hepatitis auf (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardthera­piemaßnahmen eingeleitet werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Stribild. Da Elvitegravir und Cobicistat größtenteils proteingebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in nennenswertem Maße eliminiert werden. Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen. ATC-Code: J05AR09

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Elvitegravir ist ein HIV-1-Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI). Die Integrase ist ein von HIV-1 kodiertes Enzym, das für die Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung dieser Integrase verhindert den Einbau der HIV-1-DNA in die genomische Wirts-DNA und blockiert so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der Virusinfektion.

Cobicistat ist ein selektiver, mechanismusba­sierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie der Cytochrome P450. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Elvitegravir, deren Bioverfügbarkeit begrenzt ist und deren Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung verkürzt wird.

Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxil wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonop­hosphat-(Nukleotid)-Analogon von Adenosinmonop­hosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) sowie gegen das Hepatitis-B-Virus.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro -Studien belegen, dass eine vollständige Phosphorylierung sowohl von Emtricitabin als auch von Tenofovir in Zellen erfolgen kann, wenn Emtricitabin und Tenofovir kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Antivirale Aktivität in vitro

Die Zweifachkombi­nationen sowie die Dreifachkombination aus Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovir haben in Zellkultur synergistische Aktivität gezeigt. Die antivirale Synergie von Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovir blieb im Test auch in Gegenwart von Cobicistat erhalten. Bei keiner der Kombinationen wurde ein Antagonismus beobachtet.

Die antivirale Wirkung von Elvitegravir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zellen, Monozyten/Makrop­hagen und Lymphozyten des peripheren Blutes untersucht; die Werte der mittleren effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich von 0,02 bis 1,7 nM. In Zellkulturen zeigte Elvitegravir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich von 0,1 bis 1,3 nM) und gegen HIV-2 (EC50-Wert von 0,53 nM).

Cobicistat besitzt keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV und antagonisiert oder verstärkt nicht die antivirale Wirkung von Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir.

Die antivirale Wirkung von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI-CCR5-Zelllinie und an mononukleären Zellen des peripheren Blutes beurteilt. Die EC50-Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 |jM. In Zellkulturen zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 ^M) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 ^M).

Die antivirale Wirkung von Tenofovir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, primären Monozyten/Makrop­hagen und Lymphozyten des peripheren Blutes beurteilt. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,04 bis 8,5 ^M. In Zellkulturen zeigte Tenofovir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich von 0,5 bis 2,2 ^M) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 1,6 bis 5,5 ^M).

Resistenz

In Zellkulturen

In vitro und bei HIV-1-Isolaten einiger Patienten wurden Resistenzen gegen Emtricitabin oder Tenofovir beschrieben, wobei die Emtricitabin-Resistenz auf der Entwicklung einer M184V- oder M184I-Substitution in der Reversen Transkriptase und die Tenofovir-Resistenz auf der Entwicklung einer K65R-Substitution in der Reversen Transkriptase beruht. Darüber hinaus wurde klinisch durch Tenofovirdisoproxil eine K70E-Substitution in der Reversen Transkriptase von HIV-1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin.

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Substitution kann auch durch Abacavir, Stavudin oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil ist bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Substitution zeigt, zu vermeiden.

In Patienten zeigte HIV-1, das drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte-Mutationen (TAMs) exprimierte, darunter auch entweder die M41L-Mutation oder die L210W-Mutation in der Reversen Transkriptase, eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdiso­proxil.

In Zellkultur wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir war am häufigsten mit den Integrase-Substitutionen T66I, E92Q und Q148R assoziiert. Weitere Integrase-Substitutionen, die in der Zellkulturselektion identifiziert wurden, waren H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K. HIV-1 mit den durch Raltegravir selektierten Substitutionen T66A/K, Q148H/K und N155H zeigte eine Kreuzresistenz gegenüber Elvitegravir. Primärmutationen gegen Raltegravir/El­vitegravir haben als Einzelmutation keinen Effekt auf die In-vitro -Empfindlichkeit von Dolutegravir, und die zusätzliche Anwesenheit von Sekundärmutationen (außer Q148) in Experimenten mit zielgerichteten Mutanten führt ebenfalls nicht zu relevanten Veränderungen (Fold Changes).

Für Cobicistat ist bei HIV-1 in vitro keine Resistenzentwic­klung nachweisbar, da die Substanz keine antivirale Wirkung aufweist.

Erhebliche Kreuzresistenz wurde für die meisten Elvitegravir-resistenten HIV-1-Isolate und Raltegravir sowie für Emtricitabin-resistenten Isolate und Lamivudin festgestellt. Patienten, bei denen die Stribild-Therapie versagt hatte und bei denen sich HIV-1-Resistenz-Substitutionen gegen Stribild entwickelt hatten, wiesen Viren auf, die empfindlich gegenüber sämtlichen PI, NNRTI und den meisten anderen NRTI blieben.

Bei nicht vorbehandelten Patienten

Im Rahmen einer gepoolten Analyse von antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die in den Phase 3-Studien GS-US-236–0102 und GS-US-236–0103 bis einschließlich Woche 144 mit Stribild behandelt worden waren, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit bestätigtem virologischen Versagen oder mit einem HIV-1-RNA-Wert > 400 Kopien/ml eine Genotypisierung durchgeführt: zum Zeitpunkt des virologischen Versagens, in der 48. Woche, in der 96. Woche, in der 144. Woche oder bei vorzeitigem Studienabbruch. In der 144. Woche wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Stribild-Therapieversagen bei 18 der 42 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin-oder Tenofovir-Resistenz assoziierter Substitutionen festgestellt (2,6 %; 18/701 Patienten). Von diesen 18 Patienten, die eine Virusresistenz entwickelten, entwickelten 13 die Resistenz bis Woche 48, drei zwischen Woche 48 und Woche 96 und zwei zwischen Woche 96 und Woche 144 der Behandlung. Es traten folgende Substitutionen auf: M184V/I (n = 17) und K65R (n = 5) in der Reversen Transkriptase und E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) und T97A (n = 1) in der Integrase.

Weitere Substitutionen in der Integrase, die zusätzlich zu einer primären INSTI-Resistenz-Substitution jeweils in Einzelfällen auftraten, waren H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q und G163R. Die

meisten Patienten, die eine Resistenz-Substitution gegen Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Substitutionen gegen sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir. Die Phänotyp-Analyse der Isolate von Patienten in der Resistenzanaly­sepopulation ergab bei 13 Patienten (31 %) HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir, bei 17 Patienten (40 %) eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und bei 2 Patienten (5 %) eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir.

In der Studie GS-US-236–0103 wiesen 27 der mit Stribild behandelten Patienten zu Studienbeginn HIV-1 mit der NNRTI-assoziierten K103N-Substitution in der Reversen Transkriptase auf; bei ihnen wurde ein vergleichbarer virologischer Behandlungserfolg (82 % nach 144 Wochen) erzielt wie in der Gesamtpopulation (78 %), und es trat keine behandlungsbedingte Resistenz des HIV-1 gegen Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir auf.

Bei virologisch supprimierten Patienten

In klinischen Studien an virologisch supprimierten Patienten, die von einem Regime bestehend aus einem durch Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor (PI+RTV) (Studie GS-US-236–0115), einem NNRTI (Studie GS-US-236–0121) oder Raltegravir (RAL) (Studie GS-US-236–0123) umgestellt wurden, wurde keine Resistenzentwic­klung gegen Stribild festgestellt.

Zwanzig Patienten aus diesen Studien, die auf Stribild umgestellt wurden, wiesen eine NNRTI-assoziierte K103N-Substitution in ihrem anamnestischen Genotyp vor Beginn der initialen antiretroviralen Therapie auf. Bei 18 dieser 20 Patienten blieb die virologische Suppression bis Woche 48 erhalten. Aufgrund von Protokollverlet­zungen beendeten zwei Patienten mit K103N-Substitutionen in der Vorgeschichte die Studien vorzeitig mit einem HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml.

Klinische Erfahrung

Die Wirksamkeit von Stribild bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten basiert auf der Auswertung der 144-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelt verblindeten, aktiv kontrollierten Phase 3-Studien, GS-US-236–0102 und GS-US-236–0103 (n = 1.408). Die Wirksamkeit von Stribild bei HIV-1-infizierten, virologisch supprimierten erwachsenen Patienten basiert auf der Auswertung der 48-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, offenen Studien (Studie GS-US-236–0115 und GS-US-236–0121) und einer einarmigen, offenen Studie (Studie GS-US-236–0123) (n = 910; 628 Patienten erhielten Stribild).

Nicht vorbehandelte, HIV-1-infizierte erwachsene Patienten

In Studie GS-US-236–0102 wurden HIV-1-infizierte, nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten einmal täglich mit Stribild oder einmal täglich mit der Fixkombination

EFV/FTC/Tenofo­virdisoproxil behandelt. In Studie GS-US-236–0103 wurden HIV-1-infizierte, nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten einmal täglich mit Stribild oder einmal täglich mit durch Ritonavir geboostertem Atazanavir (ATV/r) plus der Fixkombination

(FTC)/Tenofovir­disoproxil behandelt. Bei beiden Studien wurde in der 48. Woche die virologische Ansprechrate in beiden Behandlungsgruppen ausgewertet. Das virologische Ansprechen war definiert als Erreichen einer Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, „Snapshot-Analyse“).

Die Merkmale zu Studienbeginn und die Behandlungser­gebnisse in den Studien GS-US-236–0102 und GS-US-236–0103 sind in den Tabellen 3 und 4 aufgeführt.

Tabelle 3: Demografische und sonstige Merkmale zu Studienbeginn von nicht antiretroviral vorbehandelten, HIV -1-infizierten Erwachsenen in den Studien GS -US -236 -0102 und GS -US -236 -0103

	Studie GS -US -236 -0102		Studie GS-US-236–0103
	Stribild n = 348	EFV/FTC/ Tenofovir-disoproxil n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/ Tenofovir-disoproxil n = 355
Demografische Merkmale
Alter in Jahren; Mittelwert (Spannweite)	38,0 (18–67)		38,0 (19–72)
Geschlecht
Männlich	89 %		90 %
Weiblich	11 %		10 %
Ethnische Zugehörigkeit
Kaukasisch	63 %		74 %
Farbig/Afroame­rikanisch	28 %		17 %
Asiatisch	2 %		5 %
Andere	7 %		4 %
Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn 3
Plasma-HIV-1-RNA logio Kopien/ml; Mittelwert (Spannweite)	4,8 (2,6–6,5)		4,8 (1,7–6,6)
Anteil Patienten mit Viruslast > 100.000 Kopien/ml in Prozent	33		40
CD4-Zellen zu Studienbeginn, x106 Zellen/l; Mittelwert (Spannweite)	386 (3–1.348)		370 (5–1.132)
Anteil Patienten mit CD4-Zellzahl < 200 Zellen/mm3 in Prozent	13		13

a Patienten beider Studien wurden nach HIV-1-RNA bei Studienbeginn stratifiziert.

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien GS-US-236–0102 und GS-US-236–0103 nach 48 Wochen („Snapshot-Analyse“)a und nach 144 Wochenb

	Woche 48				Woche 144
	Studie GS-US-236–0102		Studie GS-US-236–0103		Studie GS-US-236–0102		Studie GS-US-236–0103
	Stribild n = 348	EFV/ FTC/ Tenofovir-disoproxil n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/ Tenofovir-disoproxil n = 355	Stribild n = 348	EFV/ FTC/ Tenofovir-disoproxil n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/ Tenofovir-disoproxil n = 355
Virologischer Erfolg HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml	88 %	84 %	90 %	87 %	80 %	75 %	78 %	75 %
Unterschied zwischen Behandlungsgruppen	3,6 % (95-%-KI = –1,6 %, 8,8 %)		3,0 % (95-%-KI = –1,9 %, 7,8 %)		4,9 % (95-%-KI = –1,3 %, 11,1 %)		3,1 % (95-%-KI = –3,2 %, 9,4 %)
Virologisches Versagen c	7 %	7 %	5 %	5 %	7 %	10 %	8 %	7 %
Keine virologischen Daten im Woche-48-oder Woche-144-Fenster

	Woche 48				Woche 144
	Studie GS-US-236–0102		Studie GS-US-236–0103		Studie GS-US-236–0102		Studie GS-US-236–0103
	Stribild n = 348	EFV/ FTC/ Tenofovir-disoproxil n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/ Tenofovir-disoproxil n = 355	Stribild n = 348	EFV/ FTC/ Tenofovir-disoproxil n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/ Tenofovir-disoproxil n = 355
Studienmedikation wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod abgesetztd	3 %	5 %	3 %	5 %	6 %	8 %	6 %	8 %
Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/mle	2 %	3 %	2 %	3 %	5 %	7 %	8 %	9 %
Keine Daten aus dem Zeitfenster, aber weiter unter Studienmedikation	0 %	0 %	0 %	0 %	1 %	0 %	1 %	1 %

a Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 309 bis Tag 378 (einschließlich).

b Das Woche-144-Zeitfenster reicht von Tag 967 bis Tag 1.050 (einschließlich).

c Umfasst Patienten, die im Woche-48– oder Woche-144-Zeitfenster > 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oder ausbleibender/nachlas­sender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von > 50 Kopien/ml hatten.

d Umfasst Patienten, die wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorliegen.

e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oder ausbleibender/nachlas­sender Wirksamkeit ausschieden, z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar waren, usw.

Stribild erfüllte bei der Senkung der HIV-1-RNA-Last auf < 50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil und gegenüber Atazanavir/Ri­tonavir+Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil.

In der Studie GS-US-236–0102 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Wochen 239 Zellen/mm3 bei den mit Stribild behandelten Patienten und 206 Zellen/mm3 bei den mit EFV/FTC/Tenofo­virdisoproxil behandelten Patienten. Nach 144 Wochen betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert 321 Zellen/mm3 bei den mit Stribild behandelten Patienten und 300 Zellen/mm3 bei den mit EFV/FTC/Tenofo­virdisoproxil behandelten Patienten. In der Studie GS-US-236–0103 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Wochen 207 Zellen/mm3 bei den mit Stribild behandelten Patienten und 211 Zellen/mm3 bei den mit ATV/r+FTC/Teno­fovirdisoproxil behandelten Patienten. Nach 144 Wochen betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert 280 Zellen/mm3 bei den mit Stribild behandelten Patienten und 293 Zellen/mm3 bei den mit ATV/r+FTC/Teno­fovirdisoproxil behandelten Patienten.

Virologisch supprimierte, HIV-1-infizierte Patienten

In der Studie GS-US-236–0115 und der Studie GS-US-236–0121 mussten die Patienten entweder ihr erstes oder zweites antiretrovirales Regime ohne virologisches Versagen in der Vorgeschichte erhalten haben. Die Patienten durften keine aktuelle oder vorhergehende Resistenz gegen die antiretroviralen Bestandteile von Stribild aufweisen und mussten mindestens 6 Monate vor dem Screening unter einem PI+RTV oder einem NNRTI in Kombination mit FTC/Tenofovir­disoproxil supprimiert sein (HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml). Die Patienten wurden wie folgt im Verhältnis 2:1 randomisiert: Entweder Umstellung auf Stribild oder Verbleib auf ihrem antiretroviralen Regime zu Studienbeginn (stayed on baseline regimen ; SBR) für 48 Wochen. In der Studie GS-US-236–0115 waren die virologischen Erfolgsraten wie folgt: 93,8 % (272 von 290 Patienten) unter Stribild; 87,1 % (121 von 139 Patienten) unter SBR. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Wochen betrug 40 Zellen/mm3 bei den mit Stribild behandelten Patienten und 32 Zellen/mm3 bei den mit PI+RTV+FTC/Te­nofovirdisopro­xil behandelten Patienten. In der Studie GS-US-236–0121 waren die virologischen Erfolgsraten wie folgt: 93,4 % (271 von 290 Patienten) unter Stribild und 88,1 % (126 von 143 Patienten) unter SBR. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Wochen betrug 56 Zellen/mm3 bei den mit Stribild behandelten Patienten und 58 Zellen/mm3 bei den mit NNRTI+FTC/Teno­fovirdisoproxil behandelten Patienten.

In der Studie GS-US-236–0123 durften die Patienten zuvor ausschließlich RAL in Kombination mit FTC/Tenofovir­disoproxil als ihr erstes antiretrovirales Regime für mindestens 6 Monate erhalten haben. Die Patienten mussten mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss stabil supprimiert sein, durften keine aktuelle oder vorhergehende Resistenz gegen die antiretroviralen Bestandteile von Stribild aufweisen und mussten einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml beim Screening aufweisen. Alle 48 Patienten, die mindestens eine Dosis Stribild erhielten, blieben bis Woche 48 supprimiert (HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml). Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Wochen betrug 23 Zellen/mm3.

Kinder und Jugendliche

Studien mit Stribild

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Stribild bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren basiert auf der Analyse von 48-Wochen-Daten aus der einarmigen, offenen Studie GS-US-236–0112 (N = 50). Das mittlere Alter lag bei 15 Jahren (Bereich 12–17), 70 % waren männlich, 68 % schwarz, 28 % asiatisch. Zu Studienbeginn lag die mittlere HIV-1 RNA-Konzentration bei 4,60 log10 Kopien/ml, die mittlere CD4±Zellzahl bei 399 Zellen/mm3 (Bereich 133–734) und der mittlere CD4±Prozentanteil bei 20,9 % (Bereich 4,5 %-41,1 %). Zwanzig Prozent hatten zu Studienbeginn eine HIV-1-RNA-Plasmakonzentration von > 100.000 Kopien/ml.

In Woche 48 erreichten 44 von 50 (88 %) mit Stribild behandelte Jugendliche < 50 Kopien/ml HIV-1-RNA, und 4 erreichten > 50 Kopien/ml HIV-1-RNA; 1 Patient brach die Behandlung ab, und für 1 Patient lagen keine virologischen Daten für Woche 48 vor. Die mittlere Abnahme an HIV-1-RNA lag bei –3,16 log10 Kopien/ml, und die mittlere Zunahme an CD4±Zellen betrug 229 Zellen/mm3. Bis Woche 48 wurde keine Resistenzentwic­klung gegen Stribild entdeckt.

Studien mit Emtricitabin

Bei Babys und Kindern im Alter von über 4 Monaten konnte die Mehrzahl der Patienten, die Emtricitabin einnahmen, bis Woche 48 eine vollständige Suppression der HIV-1-RNA erreichen oder aufrechterhalten (89 % erreichten < 400 Kopien/ml und 77 % erreichten < 50 Kopien/ml).

Studien mit Tenofovirdiso­proxil

In der Studie GS-US-104–0321 wurden 87 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Placebo (n = 42) in Kombination mit einer optimierten Rahmenbehandlung (OBR, optimised background regimen) behandelt. Aufgrund von Beschränkungen der Studie wurde basierend auf den Plasma-HIV-1-RNA-Spiegeln in Woche 24 kein Vorteil von Tenofovirdisoproxil gegenüber Placebo gezeigt.

Bei Patienten, die mit Tenofovirdisoproxil oder Placebo behandelt wurden, lag zu Studienbeginn der mittlere BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule bei –1,004 bzw. –0,809 und der mittlere Gesamtkörper-BMD Z-Score bei –0,866 bzw. –0,584. Die mittleren Veränderungen in Woche 48

(Ende der doppelblinden Phase) betrugen für die Tenofovirdisoproxil- und Placebogruppe jeweils –0,215 und –0,165 beim BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule und –0,254 bzw. –0,179 beim Gesamtkörper-BMD Z-Score. Die mittlere BMD-Zunahmerate war in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringer als in der Placebogruppe. In Woche 48 zeigten sechs Jugendliche in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und ein Jugendlicher in der Placebogruppe eine signifikante BMD-Abnahme in der Lendenwirbelsäule (definiert als > 4 % Abnahme). Bei den 28 Patienten, die über 96 Wochen mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, nahmen die BMD Z-Scores für die Lendenwirbelsäule um –0,341 und für den Gesamtkörper um –0,458 ab.

In der Studie GS-US-104–0352 wurden 97 vorbehandelte Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit stabiler virologischer Suppression unter Stavudin- oder Zidovudin-haltigen Behandlungsregimes randomisiert, sodass über 48 Wochen entweder Stavudin oder Zidovudin gegen Tenofovirdisoproxil ausgetauscht (n = 48) oder das ursprüngliche Behandlungsregime beibehalten wurde (n = 49). In Woche 48 hatten 83 % der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 92 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Stavudin oder Zidovudin HIV-1-RNA-Konzentrationen von < 400 Kopien/ml. Der unterschiedliche Anteil von Patienten, die in Woche 48 < 400 Kopien/ml aufrechterhalten konnten, wurde hauptsächlich durch die höhere Anzahl an Studienabbrüchen in der Tenofovirdisoproxil-Behandlungsgruppe beeinflusst. Wenn fehlende Daten ausgeschlossen wurden, hatten 91 % der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Behandlungsgruppe und 94 % der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Behandlungsgruppe in Woche 48 eine HIV-1-RNA-Konzentration von < 400 Kopien/ml.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden Abnahmen des BMD berichtet. Bei mit Tenofovirdiso­proxil, Stavudin oder Zidovudin behandelten Patienten lag zu Studienbeginn der mittlere BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule bei –1,034 bzw. –0,498 und der Gesamtkörper-BMD Z-Score bei –0,471 bzw. –0,386. Die mittleren Veränderungen in Woche 48 (Ende der randomisierten Phase) betrugen für die Tenofovirdisoproxil- und Stavudin- oder Zidovudin-Gruppen jeweils 0,032 bzw. 0,087 für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule und –0,184 bzw. –0,027 für den Gesamtkörper-BMD Z-Score. Die mittlere Knochenzuwachsrate für die Lendenwirbelsäule in Woche 48 war zwischen der Tenofovirdisoproxil- und der Stavudin- oder Zidovudin-Behandlungsgruppe ähnlich. Der Gesamt-Knochenzuwachs war in der Tenofovirdisoproxil-Behandlungsgruppe geringer als in der Stavudin- oder Zidovudin-Behandlungsgruppe. Ein mit Tenofovirdisoproxil behandelter und kein mit Stavudin oder Zidovudin behandelter Patient zeigte in Woche 48 eine signifikante (> 4 %) BMD-Abnahme der Lendenwirbelsäule. Bei den 64 über 96 Wochen mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten nahmen die BMD Z-Scores für die Lendenwirbelsäule um –0,012 und für den Gesamtkörper um –0,338 ab. Die BMD Z-Scores waren nicht für Körpergröße und Körpergewicht adjustiert.

In der Studie GS-US-104–0352 brachen 8 von 89 Kindern und Jugendlichen (9,0 %), die mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen ab. Fünf Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofovirdisoproxil ab (mediane Tenofovirdisoproxil-Exposition: 331 Wochen).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stribild bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung von Stribild zum Essen an HIV-1-infizierte Patienten wurde der SpitzenPlasmas­piegel von Elvitegravir 4 Stunden nach der Einnahme gemessen, der von Cobicistat 3 Stunden nach der Einnahme, der von Emtricitabin 3 Stunden nach der Einnahme und der von Tenofovir, infolge schneller Umwandlung von Tenofovirdiso­proxil, nach 2 Stunden. Die mittlere Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SA) von Elvitegravir im Steady-State nach Mehrfachdosierung von Stribild bei HIV-1-infizierten Patienten betrugen 1,7 ± 0,39 ^g/ml, 23 ± 7,5 |Jg^h/ml bzw. 0,45 ± 0,26 ^g/ml, was einem inhibitorischen Quotienten von ~10 entspricht (Verhältnis Ctrough: um Proteinbindung bereinigte IC95 für Wildtyp-HIV-1). Für Cobicistat betrugen die entsprechenden mittleren Werte der Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SA) im Steady-State 1,1 ± 0,40 gg/ml, 8,3 ± 3,8 gg^h/ml und 0,05 ± 0,13 gg/ml, für Emtricitabin 1,9 ± 0,5 gg/ml, 13 ± 4,5 gg^h/ml und 0,14 ± 0,25 gg/ml und für Tenofovir 0,45 ± 0,16 gg/ml, 4,4 ± 2,2 gg^h/ml und 0,1 ± 0,08 gg/ml.

Verglichen mit dem Nüchternzustand bewirkte die Einnahme von Stribild zu einer leichten Mahlzeit (~373 kcal; 20 % Fett) oder zu einer fettreichen Mahlzeit (~800 kcal, 50 % Fett) eine höhere systemische Verfügbarkeit von Elvitegravir und Tenofovir. Die Cmax und AUC von Elvitegravir stiegen bei einer leichten Mahlzeit um 22 % bzw. 36 %, bei einer fettreichen Mahlzeit um 56 % bzw. 91 %. Die Cmax und AUC von Tenofovir stiegen bei einer leichten Mahlzeit um 20 % bzw. 25 %; bei einer fettreichen Mahlzeit blieb die Cmax unverändert und die AUC nahm um 25 % zu. Die Cobicistat-Exposition blieb von einer leichten Mahlzeit unbeeinflusst, und obwohl es nach einer fettreichen Mahlzeit zu einem leichten Rückgang der Cmax und AUC um 24 % bzw. 18 % kam, wurde hinsichtlich seiner pharmakologisch verstärkenden Wirkung auf Elvitegravir kein Unterschied beobachtet. Die Emtricitabin-Expositionen blieben nach einer leichten und einer fettreichen Mahlzeit gleichermaßen unverändert.

Verteilung

Elvitegravir wird zu 98–99 % durch humane Plasmaproteine gebunden; diese Bindung ist über den Bereich von 1 ng/ml bis 1.600 ng/ml unabhängig von der Wirkstoffkonzen­tration. Das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzen­trationen in Plasma und Blut beträgt 1,37. Cobicistat wird zu 97–98 % durch humane Plasmaproteine gebunden; das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzen­trationen in Plasma und Blut beträgt 2.

Nach der intravenösen Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Emtricitabin und Tenofovir bei ungefähr 1.400 ml/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag im Konzentration­sbereich von 0,02–200 gg/ml in vitro konzentration­sunabhängig bei < 4 %. Mit Erreichen des Spitzen-Plasmaspiegels betrug das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzen­trationen in Plasma und Blut ~1,0 und in Sperma und Plasma ~4,0. In vitro betrug die Proteinbindung von Tenofovir in einem Konzentration­sbereich zwischen 0,01 und 25 gg/ml weniger als 0,7 % bei Plasmaproteinen bzw. 7,2 % bei Serumproteinen.

Biotransformation

Elvitegravir wird oxidativ durch CYP3A metabolisiert (Hauptabbauweg) und durch UGT1A1/3-Enzyme glucuronidiert (Nebenabbauweg). Nach oraler Anwendung von geboostertem [14C]-Elvitegravir war Elvitegravir das vorherrschende Molekül im Plasma; hierauf entfielen ~94 % der zirkulierenden Radioaktivität. Aromatisch und aliphatisch hydroxylierte oder glucuronidierte Metabolite liegen in sehr geringen Mengen vor, zeigen erheblich geringere antivirale Aktivität gegen HIV und tragen nicht zur antiviralen Gesamtaktivität von Elvitegravir bei.

Cobicistat wird durch CYP3A- und/oder CYP2D6-vermittelte Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat entfielen 99 % der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat.

In-vitro -Studien deuten darauf hin, dass Emtricitabin kein Inhibitor der humanen CYP450-Enzyme ist. Nach Anwendung von [14C]-Emtricitabin wurde die gesamte Emtricitabin-Dosis mit dem Urin (~86 %) und der Fäzes (~14 %) ausgeschieden. Dabei lagen 13 % der Dosis im Urin in Form dreier mutmaßlicher Metabolite vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (~9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuronid (~4 % der Dosis). Darüber hinaus waren keine weiteren Metabolite zu identifizieren.

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Zudem bewirkte Tenofovir in vitro auch in Konzentrationen deutlich (ca. 300-fach) über den in vivo gemessenen Werten keine Inhibition der Wirkstoffmeta­bolisierung durch die wichtigsten CYP450-Isoformen, die beim Menschen an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxil hatte keinen Einfluss auf eine der CYP450-Isoformen mit Ausnahme von CYP1A1/2, bei dem eine geringfügige (6 %), aber statistisch signifikante Abnahme der Metabolisierung eines CYP1A1/2-Substrats beobachtet wurde.

Elimination

Nach oraler Anwendung von [14C]-Elvitegravir/Ri­tonavir wurden 94,8 % der Dosis mit der Fäzes ausgeschieden; dies deckt sich mit der hepatobiliären Elimination von Elvitegravir. 6,7 % der verabreichten Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Elvitegravir nach Einnahme von Stribild liegt im Median bei ca. 12,9 Stunden.

Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat wurden 86 % bzw. 8,2 % der Dosis mit der Fäzes und dem Urin ausgeschieden. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von Stribild liegt im Median bei ca. 3,5 Stunden; die damit verbundene Cobicistat-Exposition bewirkt eine Elvitegravir-Ctrough, die etwa das Zehnfache der um Proteinbindung bereinigten IC95 für das Wildtyp-HIV-1-Virus beträgt.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertszeit bei ca. 10 Stunden.

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive tubuläre Transportsystem (humaner organischer Anionentransporter [hOAT1]), wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70–80 % der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug ungefähr 210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertszeit von Tenofovir bei etwa 12–18 Stunden.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (über 65 Jahren) nicht untersucht.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Geschlechts für mit Cobicistat geboostertes Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil festgestellt.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund der ethnischen Zugehörigkeit für mit Cobicistat geboostertes Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Exposition mit Elvitegravir und Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die in der Studie GS-US-236–0112 Stribild erhielten, war im Vergleich mit historischen Kontrollen von Erwachsenen um 30 % bzw. 37 % erhöht. Die Tenofovir-Exposition lag im Bereich derjenigen, die in Behandlungsregimen mit Tenofovirdisoproxil-enthaltendem geboosterten Proteaseinhibitor beobachtet werden. Die Expositionen mit Cobicistat und Emtricitabin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren waren ähnlich wie die bei Erwachsenen erreichten Expositionen.

Die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat bei Kindern und Jugendlichen im Alter < 12 Jahren wurde nicht vollständig untersucht.

Nierenfunktion­sstörung

Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von durch Cobicistat geboostertem Elvitegravir durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung und gesunden Probanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat festgestellt. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Dosierung von Elvitegravir oder Cobicistat erforderlich. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir sind bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung verändert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz waren Cmax und AUC von Emtricitabin und Tenofovir erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Elvitegravir und Cobicistat werden beide hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von durch Cobicistat geboostertem Elvitegravir durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung und gesunden Probanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat festgestellt. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Dosierung von Elvitegravir oder Cobicistat erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde bisher nicht untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin wurden nicht bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung geprüft, allerdings wird Emtricitabin nicht wesentlich durch Leberenzyme metabolisiert, sodass die Auswirkungen einer Leberfunktion­sstörung begrenzt sein dürften. Klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir wurden bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung nicht beobachtet. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist daher keine Anpassung der Dosierung von Tenofovirdisoproxil erforderlich.

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei mit Hepatitis-B-und/oder -C-Virus koinfizierten Patienten nicht vollständig untersucht. Begrenzte Daten aus einer populationsphar­makokinetischen Analyse (n = 24) deuteten darauf hin, dass eine Hepatitis-B-und/oder -C-Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von geboostertem Elvitegravir hat.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die im Rahmen einer prospektiven Studie (IMPAACT P1026s) berichteten Ergebnisse zeigten, dass eine Behandlung mit Cobicistat- und Elvitegravir-haltigen Behandlungsregimen während der Schwangerschaft zu geringeren Elvitegravir- und Cobicistat-Expositionen führt (Tabelle 5).

Tabelle 5: Im Rahmen der Studie IMPAACT P1026s beobachtete Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Elvitegravir und Cobicistat bei Frauen, die Cobicistat-und Elvitegravir-haltige Behandlungsregime während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters erhielten, verglichen mit gepaarten post partum Daten

Vergleich mit gepaarten post partum Daten, n	Mittlere Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Elvitegravir in % a			Mittlere Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Cobicistat in % a
	AUC24	Cmax	C24	AUC24	Cmax	C24
2T/p.p., n = 14	j 24 %b	j 8 %	j 81 %b	j 44 %b	j 28 %b	j 60 %b
3T/p.p., n = 24	j 44 %b	j 28 %b	j 89 %b	j 59 %b	j 38 %b	j 76 %b

2T = zweites Trimester; 3T = drittes Trimester; p.p. = post partum a gepaarte Vergleiche

b p < 0,10 im Vergleich zur postpartalen Phase

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die Ergebnisse für Elvitegravir waren negativ in In-vitro -Tests zur bakteriellen Mutagenität (Ames-Test) und im In-vivo -Ratten-Mikronukleustest mit Dosen bis zu 2.000 mg/kg. In einem In-vitro -Test auf Chromosomenabe­rrationen war Elvitegravir mit metabolischer Aktivierung negativ; ohne Aktivierung war jedoch eine uneindeutige Reaktion zu beobachten.

Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Ex-vivo -Studien an Kaninchen und In-vivo- Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat bei Wirkstoffkonzen­trationen, die mindestens um das 11-Fache über der humanen Exposition nach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerung aufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion herabsetzen kann. In einer klinischen Studie mit 35 gesunden Probanden ergaben Echokardiogramme, die zu Studienbeginn und nach Verabreichung von 150 mg Cobicistat einmal täglich für mindestens 15 Tage durchgeführt wurden, keine klinisch signifikante Veränderung der linksventrikulären Funktion.

Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Cobicistat bei Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. Bei Ratten waren jedoch bei 125 mg/kg/Tag erhöhte fetale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fetalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.

Langzeit-Karzinogenitätsstu­dien zur oralen Verabreichung von Elvitegravir und Cobicistat an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxil keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten, Hunden und Affen nach Exposition über oder im humantherapeu­tischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schliessen Nieren- und Knochenverände­rungen sowie eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineral­dichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Studien zur Reproduktionsto­xizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Die Wirkstoffe Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovirdisoproxil persistieren in der Umwelt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose (E463)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Siliciumdioxid (E551)

Natriumdodecyl­sulfat

Filmüberzug

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Macrogol 3350 (E1521)

Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert) (E1203)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die 30 Filmtabletten und Silicagel-Trockenmittel enthält.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche, die 30 Filmtabletten enthält, und Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/13/830/001

EU/1/13/830/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Mai 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. April 2018