Sufentanil Kalceks 5 Mikrogramm/ml Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Sufentanil Kalceks 5 Mikrogramm/ml Injektions-/Infusionslösung

Sufentanil Kalceks 50 Mikrogramm/ml Injektions-/Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Sufentanil Kalceks 5 Mikrogramm/ml

1 ml Lösung enthält 5 Mikrogramm Sufentanil als Sufentanilcitrat.

2 ml Lösung enthalten 10 Mikrogramm Sufentanil als Sufentanilcitrat.

10 ml Lösung enthalten 50 Mikrogramm Sufentanil als Sufentanilcitrat.

Sufentanil Kalceks 50 Mikrogramm/ml

1 ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Sufentanil als Sufentanilcitrat.

5 ml Lösung enthalten 250 Mikrogramm Sufentanil als Sufentanilcitrat.

10 ml Lösung enthalten 500 Mikrogramm Sufentanil als Sufentanilcitrat.

20 ml Lösung enthalten 1 000 Mikrogramm Sufentanil als Sufentanilcitrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1 ml Lösung enthält 3,54 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,5–6,0

Die Osmolalität beträgt 270–310 mOsmol/kg

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Anwendung bei Erwachsenen

Die intravenöse Anwendung von Sufentanil ist indiziert zur Anästhesie bei allen medizinischen Maflnahmen, bei denen endotracheale Intubation und Beatmung durchgeführt werden:

Die epidurale Anwendung von Sufentanil ist indiziert als ergänzendes analgetisches Arzneimittel zu epidural angewendetem Bupivacain,

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Intravenöses Sufentanil ist indiziert als Analgetikum während der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung von balancierten Allgemeinanästhe­sien bei Kindern über 1 Monat.

Epidurales Sufentanil ist indiziert für die postoperative Behandlung von Schmerzen nach allgemeinchirur­gischen, thorakalen oder orthopädischen Eingriffen bei Kindern, die 1 Jahr und älter sind.

4.2    dosierung und art der anwendung

Sufentanil darf nur von Anästhesisten oder Ärzten, die Erfahrung mit dessen Anwendung und Wirkung haben oder unter deren Aufsicht angewendet werden. Die epidurale Anwendung darf nur durch einen Arzt erfolgen, der hinreichend erfahren in der Technik der epiduralen Anwendung ist. Die korrekte Position der Nadel oder des Katheters muss vor der Anwendung überprüft werden.

Die Dosierung richtet sich individuell nach Alter und Körpergewicht des Patienten und nach der klinischen Situation (klinischer Befund, Begleitmedikation, Narkoseverfahren, Dauer und Art des operativen Eingriffs). Die Wirkung der Initialdosis muss bei Gabe weiterer Dosen berücksichtigt werden.

Zur Vermeidung einer Bradykardie wird die Injektion einer kleinen Dosis eines Anticholinergikums unmittelbar vor Narkoseeinleitung empfohlen. Übelkeit und Erbrechen können durch die Gabe eines Antiemetikums verhindert werden. Abhängig von den verschiedenen Indikationen sollten Anwendung und Dosierung folgendermaflen erfolgen:

Dosierung

Als analgetische Komponente bei balancierten Allgemeinanästhe­sien unter Anwendung mehrerer Anästhetika zur Einleitung und Aufrechterhaltung

Initialdosis: als langsamer i.v.-Bolus oder als Infusion über 2–10 Minuten: 0,5–2 Mikrogramm Sufentanil/kg Körpergewicht. Die Wirkdauer ist von der Dosis abhängig. Die Wirkdauer von 0,5 Mikrogramm Sufentanil/kg Körpergewicht beträgt ungefähr 50 Minuten.

Erhaltungsdosis: i.v. bei Anzeichen nachlassender Anästhesie: 10–50 Mikrogramm Sufentanil (ca. 0,15–0,7 Mikrogramm/kg Körpergewicht).

Respiratorentwöhnung (Weaning): In dieser Phase muss die Dosis sehr langsam reduziert werden.

Als Anästhetikum zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Narkose

Initialdosis: als langsame i.v.-Injektion oder als Kurzinfusion über 2–10 Minuten:

7–20 Mikrogramm Sufentanil/kg Körpergewicht.

Erhaltungsdosis: i.v. bei Anzeichen nachlassender Anästhesie: 25–50 Mikrogramm Sufentanil (ca. 0,36–0,7 Mikrogramm/kg Körpergewicht). Erhaltungsdosis von 25–50 Mikrogramm Sufentanil ist normalerweise ausreichend zur Erhaltung der kardiovaskulären Stabilität während der Anästhesie.

Hinweis:

Die Erhaltungsdosen sind individuell auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten und auf die erwartete Restdauer der Operation abzustimmen.

Kinder ≤ 1 Monat (Neugeborene)

Durch die grofle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter bei Neugeborenen können keine verlässlichen Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden. Siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2.

Dosierung bei Kindern > 1 Monat

Soweit keine Kontraindikation besteht, wird die Prämedikation mit einem Anticholinergikum wie Atropin für alle Dosierungen empfohlen.

Einleitung der Anästhesie

Sufentanil kann als langsame Bolusinjektion mit 0,2–0,5 Mikrogramm/kg Körpergewicht über 30 Sekunden oder länger in Kombination mit einem Anästhetikum zur Anästhesieein­leitung verabreicht werden. Bei gröfleren operativen Eingriffen (z. B. am Herzen) können Dosen bis zu 1 Mikrogramm/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten Patienten

Sufentanil kann im Rahmen einer Kombinationsnarkose verabreicht werden. Die Dosierung hängt von der Dosis begleitender Anästhetika sowie der Art und Dauer des Eingriffs ab. Einer Initialdosis von 0,3–2 Mikrogramm/kg Körpergewicht als langsame Bolusinjektion über mindestens 30 Sekunden können bei Bedarf weitere Bolusgaben von 0,1–1 Mikrogramm/kg Körpergewicht bis zu einem Maximum von 5 Mikrogramm/kg Körpergewicht bei kardialen Eingriffen folgen.

Hinweis:

Die Erhaltungsdosen sind individuell auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten und auf die erwartete Restdauer der Operation abzustimmen. Aufgrund einer stärkeren Clearance können Kinder höhere Dosen oder eine häufigere Verabreichung benötigen. Bolusgaben von Sufentanil als Monoanästhetikum führten nicht zu einer ausreichenden Narkosetiefe und machten die Gabe zusätzlicher Anästhetika erforderlich.

Epidurale Anwendung als ergänzendes analgetischesAr­zneimittel zu epidural angewendetem Bupivacain:

Für die postoperative Behandlung von Schmerzen nach allgemeinchirur­gischen, thorakalen oder orthopädischen Eingriffen und nach einem Kaiserschnitt

Intraoperativ kann eine epidurale Aufsättigungsdosis gegeben werden: 10–15 ml Bupivacain 0,25 % plus 1 Mikrogramm Sufentanil/ml.

In der postoperativen Phase sollte eine kontinuierliche epidurale Infusion von Bupivacain 0,175 % plus 1 Mikrogramm Sufentanil/ml als Basisinfusion zur Analgesie mit einer Infusionsrate von anfänglich 5 ml/Stunde und zur Aufrechterhaltung mit einer individuell patientenadap­tierten Infusionsrate von 4–14 ml/Stunde erfolgen. Bei Bedarf des Patienten sollten zusätzliche Bolusinjektionen von 2 ml verabreicht werden. Eine Sperrzeit von 20 Minuten wird empfohlen.

Für die Behandlung von Schmerzen während der Wehen und vaginaler Entbindung Ein Zusatz von 10 Mikrogramm Sufentanil in Verbindung mit epidural angewendetem Bupivacain (0,125 % – 0,25 %) führt zu einer länger andauernden und besseren Analgesie. Ein Injektionsvolumen von 10 ml hat sich als optimal bewährt. Um eine bessere Durchmischung zu erreichen, sollte zuerst Sufentanil und dann Bupivacain im gewünschten Verhältnis aufgezogen werden.

Falls notwendig kann das optimale Gesamtvolumen von 10 ml durch Verdünnung mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) erreicht werden. Zwei weitere Injektionen dieser Kombination können nötigenfalls verabreicht werden. Eine Gesamtdosis von 30 Mikrogramm Sufentanil sollte nicht überschritten werden.

Sufentanil darf Kindern epidural nur durch Anästhesisten verabreicht werden, die in der Epiduralanästhesie bei Kindern und im Management atemdepressiver Wirkungen von Opioiden speziell geschult sind. Entsprechende Geräte zur Reanimation, einschliefllich Hilfsmitteln zur Atemwegssicherung und Opioidantagonisten müssen unmittelbar verfügbar sein.

Pädiatrische Patienten müssen mindestens 2 Stunden nach epiduraler Verabreichung von Sufentanil auf Anzeichen einer Atemdepression überwacht werden.

Die Anwendung von epidural verabreichtem Sufentanil ist bei Kindern lediglich in einer begrenzten Anzahl von Fällen dokumentiert worden.

Kinder > 1 Jahr

Eine einzelne intra-operativ verabreichte Bolusgabe von 0,25–0,75 Mikrogramm/kg

Körpergewicht Sufentanil führt zu einer Schmerzlinderung für einen Zeitraum zwischen 1 und 12 Stunden. Die Dauer der tatsächlichen Analgesie wird durch den chirurgischen Eingriff und die gleichzeitige Verabreichung epiduraler Amid-Lokalanästhetika beeinflusst.

Kinder < 1 Jahr

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sufentanil bei Kindern jünger als 1 Jahr ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die derzeit verfügbaren Daten für Kinder älter als 3 Monate sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, Empfehlungen zu Dosierungen können jedoch nicht gegeben werden.

Für Neugeborene und Säuglinge jünger als 3 Monate sind keine Daten verfügbar.

Besondere Dosierungshinweise

Ältere und geschwächte Patienten benötigen in der Regel geringere Dosen. Bei älteren Patienten ist die Eliminationshal­bwertszeit von Sufentanil nicht verlängert, aber es besteht ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Unregelmäflig­keiten.

Die beabsichtigte Gesamtdosis ist bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen vorsichtig zu titrieren: nicht kompensierte Hypothyreose, pulmonale Erkrankungen, vor allem solche mit verminderter Vitalkapazität, Übergewicht, Alkoholismus. Bei diesen Patienten ist auch eine länger dauernde postoperative Überwachung angezeigt.

Bei Leber- und / oder Niereninsuffizienz ist eine mögliche verminderte Ausscheidung zu berücksichtigen und gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren.

Patienten unter langfristiger Opioid-Behandlung oder mit anamnestisch bekanntem Opioidabusus benötigen möglicherweise höhere Dosen.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Dauer des Eingriffes.

Die Anwendungsdauer bei epiduraler Anwendung richtet sich nach dem klinischen Verlauf. Hinsichtlich einer postoperativen Anwendung von mehr als fünf Tagen sind keine ausreichenden klinischen Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Intravenöse oder epidurale Anwendung

Sufentanil kann als Einzeldosis oder in wiederholten Dosen angewendet werden.

Schnelle Bolusinjektionen sind zu vermeiden.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Sedativums sollten beide Substanzen in getrennten Spritzen verabreicht werden.

Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Opioide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Krankheitszustände, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss.

– Akute hepatische Porphyrie.

– Gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern oder Behandlung mit MAO-Hemmern innerhalb der letzten 14 Tage (siehe Abschnitt 4.5).

– Gleichzeitige Behandlung mit gemischten Morphin-Agonisten/Anta­gonisten (z. B. Nalbuphin, Buprenorphin, Pentazocin).

– Intravenöse Anwendung während der Geburt oder während eines Kaiserschnitts vor dem Abklemmen der Nabelschnur.

– Generelle Gegenanzeigen im Zusammenhang mit Regionalanästhesie müssen bei der epiduralen Anwendung von Sufentanil berücksichtigt werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaflnahmen für die anwendung

Wie bei allen potenten Opioiden, ist eine Atemdepression dosisabhängig und kann durch spezifische Opioidantagonisten (Naloxon) aufgehoben werden, wobei wiederholte Dosen von letzterem notwendig werden können, da die Atemdepression länger als die Wirkung des Opioidantagonisten dauern kann. Eine profunde Analgesie wird von ausgeprägter Atemdepression begleitet. Diese kann in der postoperativen Phase anhalten und nach intravenöser Gabe von Sufentanil wiederkehren. Daher müssen die Patienten unter geeigneter Überwachung bleiben. Eine Reanimationsau­sstattung und Opioidantagonisten müssen jederzeit zur Verfügung stehen. Hyperventilation während der Anästhesie kann das Ansprechen des Patienten auf CO2 verändern und auf diese Weise postoperativ die Atmung beeinflussen.

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Sufentanil Kalceks und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verordnung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verordnung von Sufentanil Kalceks zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch oder Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit sowie eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln.

Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung von Sufentanil Kalceks kann Überdosierungen und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrau­chsstörungen (einschliefllich Alkoholgebrau­chsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeit­sstörungen) in der Anamnese.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Absetzen der Therapie und Entzugssyndrom

Die wiederholte Gabe in kurzen Abständen über längere Zeiträume kann nach Absetzen der Therapie zur Entstehung eines Entzugssyndroms führen. Nach dem Absetzen von Sufentanil Kalceks wurden in seltenen Fällen Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitiertheit bei plötzlicher Beendigung der Infusion berichtet, insbesondere nach längerer Verabreichung über mehr als drei Tage. In diesen Fällen waren eine Wiederaufnahme und ein Ausschleichen der Infusion vorteilhaft. Die Anwendung von Sufentanil Kalceks bei künstlich beatmeten intensivmedizinisch betreuten Patienten über einen Zeitraum länger als drei Tage wird nicht empfohlen.

Die folgenden Empfehlungen sind zu beachten:

– Die Sufentanil-Dosis sollte nicht höher als nötig sein.

– Die Dosis ist langsam über mehrere Tage zu reduzieren.

– Zur Unterdrückung von Entzugsersche­inungen sollte bei Bedarf Clonidin angewendet werden.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschliefllich zentraler Schlafapnoe (CSA – central sleep apnea) und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Opioidinduzierte Hyperalgesie

Wie bei anderen Opioiden sollte im Falle einer unzureichenden Schmerzkontrolle als Reaktion auf eine Erhöhung der Sufentanildosis die Möglichkeit einer opioidinduzierten Hyperalgesie in Betracht gezogen werden. Eventuell können eine Verminderung der Sufentanildosis, ein Abbruch der Sufentanilbehan­dlung oder eine Überprüfung der Behandlung angezeigt sein.

Wirkungen auf den Gastrointesti­naltrakt

Als μ-Opioidrezepto­ragonist kann Sufentanil die Motilität des Gastrointesti­naltrakts verlangsamen. Sufentanil Kalceks sollte bei Patienten mit einem Risiko für Ileus daher mit Vorsicht angewendet werden.

Als μ-Opioidrezepto­ragonist kann Sufentanil einen Spasmus des Musculus sphincter Oddi verursachen. Sufentanil Kalceks sollte daher bei Patienten mit einer Erkrankung des Gallengangs, einschliefllich einer akuter Pankreatitis, mit Vorsicht angewendet werden.

Sonstiges

Die intravenöse Anwendung von Sufentanil darf nur bei Patienten erfolgen, die intubiert sind und mechanisch beatmet werden.

Bei Atemdepression oder beeinträchtigter respiratorischer Funktion und Gefährdung des Fötus ist bei der epiduralen Anwendung Vorsicht angebracht. Der Patient ist nach jeder Dosis für mindestens eine Stunde engmaschig zu überwachen, da eine frühe Atemdepression auftreten kann.

Die Anwendung schneller Bolusinjektionen von Opioiden muss bei Patienten mit beeinträchtigter zerebraler Compliance vermieden werden; bei diesen Patienten ging gelegentlich der vorübergehende Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks mit einer kurz dauernden Verminderung des zerebralen Perfusionsdrucks einher.

Es wird empfohlen, die Dosis bei älteren und geschwächten Patienten zu reduzieren. Opioide sind bei Patienten mit folgenden Erkrankungen mit Vorsicht zu titrieren: unkontrollierte Hypothyreose, pulmonale Erkrankungen, verminderte respiratorische Reserve, Alkoholismus, eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion. Für diese Patienten ist auch eine längere postoperative Überwachung erforderlich.

Es ist zu erwarten, dass Neugeborene besonders empfindlich auf die atemdepressive Wirkung von Sufentanil reagieren, wie dies auch bei anderen Opioiden der Fall ist. Bezüglich der intravenösen Anwendung bei Kleinkindern liegen nur begrenzte Daten zu Sufentanil vor.

Durch die grofle Variabilität pharmakokinetischer Parameter bei Neugeborenen besteht das Risiko einer Über- oder Unterdosierung bei intravenös verabreichtem Sufentanil während der Neugeborenenphase. Siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von epiduralem Sufentanil bei Kindern jünger als 1 Jahr ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).

Daher sollte vor der Anwendung von Sufentanil bei Neugeborenen und Kleinkindern sorgfältig das Nutzen/Risiko-Verhältnis abgewogen werden.

Nicht-epileptische (myo) klonische Bewegungen können auftreten.

Muskelrigidität, die auch die Thorakalmuskulatur betrifft, kann auftreten und durch folgende Maflnahmen vermieden werden: langsame i.v. Injektion (normalerweise bei niedrigen Dosen ausreichend), Prämedikation mit Benzodiazepinen und Gabe von Muskelrelaxantien.

Myasthenia gravis: Sufentanil kann nach intravenöser Anwendung Muskelsteifheit verursachen, was die Anwendung von Muskelrelaxanzien erfordern kann. Daher sollte Sufentanil bei Patienten mit Myasthenia gravis nicht angewendet werden, da die Anwendung von Muskelrelaxanzien für diese Patienten nicht geeignet ist.

Bei ungenügender Dosierung von Anticholinergika oder wenn Sufentanil in Kombination mit nicht-vagolytischen Muskelrelaxantien angewendet wird, kann es zum Auftreten von Bradykardie und möglicherweise zum Herzstillstand kommen. Die Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden.

Die tachykarden Wirkungen, die durch die Anwendung von Pancuronium hervorgerufen werden, können die induzierte Bradykardie möglicherweise übersteigen.

Opioide können, vor allem bei hypovolämischen Patienten, Hypotonie hervorrufen. Es sind geeignete Maflnahmen zur Aufrechterhaltung eines stabilen arteriellen Druckes zu treffen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 3,54 mg Natrium pro ml Lösung, entsprechend 0,18 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige Behandlung mit gemischten Morphin-Agonisten/Anta­gonisten (z. B. Nalbuphin, Buprenorphin, Pentazocin, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Serotonerge Arzneimittel einschliefllich Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Die gleichzeitige Anwendung von Sufentanil mit serotonergen Wirkstoffen, wie Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRI) oder Monoaminoxidase-Hemmern (MAOI), kann das Risiko für ein Serotonin-Syndrom, einen potenziell lebensbedrohlichen Zustand, erhöhen. Monoaminooxidase-Inhibitoren dürfen in den 2 Wochen vor oder gleichzeitig mit der Anwendung von Sufentanil nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Gabapentinoide

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) erhöht das Risiko für Opioid-Überdosierung, Atemdepression und Tod.

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven das zentrale Nervensystem (ZNS)-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen kann zu einem Blutdruckabfall führen.

Andere ZNS-dämpfende Arzneimittel

Arzneimittel, wie Barbiturate, Opioide, Neuroleptika, Allgemeinanästhe­tika und andere nicht selektiv zentral dämpfende Substanzen (z. B. Alkohol) können die atemdepressive Wirkung von Opioiden potenzieren.

Wenn Patienten andere ZNS-dämpfende Arzneimittel erhalten haben, kann die erforderliche Dosis von Sufentanil geringer sein als üblich. Die gleichzeitige Anwendung mit Sufentanil bei spontan atmenden Patienten kann das Risiko für Atemdepression, starke Sedierung, Koma und Tod erhöhen.

Wirkung von Sufentanil auf andere Arzneimittel

Nach Gabe von Sufentanil sollte die Dosis anderer zentral dämpfender Substanzen verringert werden. Dies ist besonders nach der Operation wichtig, da eine tiefe Analgesie von ausgeprägter Atemdepression begleitet wird, die bis in die postoperative Phase andauern oder dort wieder auftreten kann.

Die Anwendung eines ZNS-dämpfenden Arzneimittels, wie eines Benzodiazepins, während dieser Phase könnte das Risiko einer Atemdepression unverhältnismäflig erhöhen (siehe oben).

Cytochrom-P450–3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren

Sufentanil wird hauptsächlich über das humane Enzym Cytochrom P450 3A4 metabolisiert.

In vivo wurde jedoch keine Inhibition durch Erythromycin (einen bekannten Cytochrom P450 3A4-Inhibitor) beobachtet. Auch wenn es keine klinischen Daten gibt, weisen in vitro -Daten auf eine mögliche Inhibition des Abbaus von Sufentanil durch andere potente Cytochrom P450 3A4-Enzyminhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) hin. Dies könnte das Risiko einer verlängerten oder verzögert einsetzenden Atemdepression erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel erfordert besondere Sorgfalt und Beobachtung des Patienten; insbesondere kann eine Dosisreduktion von Sufentanil erforderlich sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sufentanil in hoher Dosierung und von Distickstoffmonoxid (Lachgas) kann es zu einem Abfall von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzzeitvolumen kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Sufentanil und Vecuronium oder Suxamethonium kann zu einer Bradykardie führen, insbesondere wenn der Puls bereits verlangsamt ist (z. B. unter einer Therapie mit Calcium-Kanalblockern oder fl-Blockern). In diesen Fällen muss die Dosis von einem oder von beiden Arzneimitteln reduziert werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von intravenös angewendetem Sufentanil bei Schwangeren ist nicht eriesen, aber in Tierstudien zeigten sich keinerlei teratogene Wirkungen. Wie bei anderen Arzneimitteln sollte das Risiko gegen den möglichen Nutzen für den Patienten abgewogen werden.

Sufentanil passiert die menschliche Plazenta schnell mit einem linearen Anstieg bei steigender mütterlicher Konzentration. Ein Verhältnis von 0,81 wurde für das Verhältnis der umbilikal venösen zur maternal venösen Konzentration bestimmt.

Die intravenöse Anwendung während der Geburt oder vor dem Abklemmen der Nabelschnur während eines Kaiserschnitts ist kontraindiziert, da die Möglichkeit einer Atemdepression beim Neugeborenen besteht. Dies steht im Gegensatz zur epiduralen Anwendung während der Geburt.

Kontrollierte klinische Studien während Entbindungen haben gezeigt, dass Sufentanil als Zusatz zu epidural angewendetem Bupivacain bis zu einer Gesamtdosis von 30 Mikrogramm keine schädlichen Auswirkungen auf die Mutter oder das Neugeborene hat. Nach epiduraler Gabe einer Gesamtdosis von maximal 30 Mikrogramm wurden in der Umbilikalvene durchschnittliche Plasmakonzentra­tionen von 0,016 Nanogramm/ml gemessen. Ein Antidot für die Behandlung des Kindes soll stets verfügbar sein.

Stillzeit

Sufentanil wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Sufentanil verzichtet werden soll / die Behandlung mit Sufentanil zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Mit dem Stillen kann 24 Stunden nach der letzten Anwendung von Sufentanil wieder begonnen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Sufentanil auf die Fertilität vor. Studien an Ratten haben eine reduzierte Fertilität und eine erhöhte Embryomortalität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Sufentanil Kalceks hat groflen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten dürfen erst wieder ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, wenn nach Anwendung von Sufentanil ausreichend Zeit verstrichen ist. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben und angewiesen werden, keinen Alkohol zu konsumieren.

4.8    nebenwirkungen

Die Sicherheit von Sufentanil wurde an 650 Patienten in 6 klinischen Studien untersucht. Davon nahmen 78 Patienten an 2 klinischen Studien teil, bei denen Sufentanil intravenös als Anästhetikum zur Induktion und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei groflen chirurgischen Eingriffen (Bypass- oder Operationen am offenen Herz) angewendet wurde. Die übrigen 572 Patienten nahmen an 4 Studien teil, bei denen epidurales Sufentanil als postoperatives Analgetikum oder als analgetischer Zusatz zu epiduralem Bupivacain während der Wehen und vaginaler Entbindungen angewendet wurde. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis Sufentanil und lieferten Sicherheitsdaten.

Basierend auf zusammengefassten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 5 % Inzidenz): Sedierung (19,5 %), Pruritus (15,2 %), Übelkeit (9,8 %) und Erbrechen (5,7 %).

Nebenwirkungen (einschliefllich der oben angeführten) entweder in klinischen Studien oder während der Postmarketing-Erfahrung mit Sufentanil berichtet, sind in der folgenden Tabelle (Tabelle 1) zusammengefasst.

Die angezeigten Häufigkeitska­tegorien verwenden die folgende Konvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Kinder und Jugendliche

Ein Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen ist nicht zu erwarten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grofler Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Anzeichen und Symptome

Eine Sufentanil-Überdosierung manifestiert sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen. Abhängig von der individuellen Empfindlichkeit wird das klinische Erscheinungsbild vor allem durch das Ausmafl der Atemdepression, die von Bradypnoe bis Apnoe variieren kann, charakterisiert.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Sufentanil kann eine Atemdepression bereits im therapeutischen Dosisbereich (i.v.: > 0,3 Mikrogramm/kg Körpergewicht) auftreten. Da Sufentanil unter kontrollierten Bedingungen angewendet wird, sollten entsprechende Sicherheitsvor­kehrungen für die Beherrschung solcher Symptome sichergestellt se­in.

Behandlung

Im Falle einer Hypoventilation oder einer Apnoe ist Sauerstoff zu verabreichen und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung durchzuführen. Ein spezifischer Antagonist (wie Naloxon) ist nach Erfordernis anzuwenden, um die Atemdepression zu beheben. Das schlieflt die Anwendung von rascher greifenden Gegenmaflnahmen nicht aus. Die Atemdepression kann länger anhalten als die Wirkung des Opioidantagonisten, sodass zusätzliche Dosen des letzteren erforderlich sein können.

Sollte die Atemdepression zusammen mit einer Muskelrigidität auftreten, könnte ein intravenös anzuwendendes neuromuskulär blockierendes Arzneimittel erforderlich werden, um eine assistierte oder kontrollierte Beatmung zu ermöglichen.

Der Patient ist sorgfältig zu überwachen. Körpertemperatur und ausreichende Flüssigkeitszufuhr sind aufrechtzuerhalten. Falls eine starke und/oder anhaltende Hypotonie auftritt, ist die Möglichkeit einer Hypovolämie in Erwägung zu ziehen und gegebenenfalls durch entsprechende parenterale Flüssigkeitszufuhr zu behandeln.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anästhetika, Opioidanästhetika, ATC-Code: N01AH03

Sufentanil, ein hochpotentes Opioidanalgetikum, ist ein spezifischer μ-Agonist mit einer im Vergleich zu Fentanyl 7–10-mal höheren Affinität zu den μ-Rezeptoren. Sufentanil weist eine mehrfach stärkere analgetische Wirkung als Fentanyl auf, wobei hämodynamische Stabilität und gute Sauerstoffver­sorgung des Myokards in Gegenwart von Sufentanil aufrechterhalten werden.

Nach intravenöser Anwendung wird das Wirkmaximum innerhalb weniger Minuten erreicht. Pharmakologische Studien berichten kardiovaskuläre Stabilität und EEG-Muster ähnlich wie für Fentanyl. Es gab keine immunsuppressiven oder hämolytischen Wirkungen, auch wurde die Histaminfreisetzung nicht stimuliert. Wie andere Opioide kann Sufentanil durch mögliche Wirkungen auf den zentralen Vaguskern eine Bradykardie hervorrufen.

Herzfrequenzste­igerungen durch Pancuronium werden durch Sufentanil nicht oder nur teilweise unterdrückt.

Sufentanil besitzt eine hohe Sicherheitsbreite (LD50/ED50 für den niedrigsten Analgesiegrad) bei Ratten; mit 25 211 ist dieser Quotient höher als der von Fentanyl (277) oder Morphin (69,5). Aufgrund einer begrenzten Akkumulation und schnellen Elimination aus den Speicherkompar­timenten kommt es zu einer schnellen Erholung. Die Analgesietiefe ist dosisabhängig und kann während der Operation dem Schmerzniveau entsprechend angepasst werden.

Viele durch Sufentanil ausgelöste Wirkungen (insbesondere Atemdepression) können durch Gabe eines Antagonisten wie Naloxon aufgehoben werden.

Kinder und Jugendliche

Epidurale Anwendung

Nach der epiduralen Anwendung von 0,75 Mikrogramm Sufentanil/kg Körpergewicht bei 15 Kindern zwischen 4 und 12 Jahren betrug der Beginn und die Dauer der Analgesie im Mittel 3,0 ± 0,3 bzw. 198 ± 19 Minuten.

Epidurales Sufentanil zur postoperativen Schmerzkontrolle wurde nur einer begrenzten Zahl von Kindern im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr als einzelne Bolusgabe von 0,25–0,75 Mikrogramm/kg Körpergewicht verabreicht.

Bei Kindern älter als 3 Monate wurde durch eine epidurale Bolusgabe von 0,1 Mikrogramm Sufentanil/kg Körpergewicht, gefolgt von einer epiduralen Infusion von

0,03–0,3 Mikrogramm/kg/h in Kombination mit einem Amid-Lokalanästhetikum eine effektive postoperative Analgesie für bis zu 72 Stunden nach einem subumbilikalen Eingriff erreicht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Maximale Plasmakonzentra­tionen von Sufentanil werden innerhalb von 10 Minuten nach epiduraler Anwendung erreicht und liegen 4–6-mal niedriger als jene nach intravenöser Anwendung. Der Zusatz von Epinephrin (50–75 Mikrogramm) vermindert die anfängliche Resorptionsrate von Sufentanil um 25–50 %.

Verteilung

Studien mit intravenösen Dosen von 250–1 500 Mikrogramm Sufentanil, in denen über einen längeren Zeitraum Messungen der Serumkonzentra­tionen durchgeführt wurden, zeigten folgende Ergebnisse: Die Halbwertszeiten der Verteilungsphase betrugen 2,3–4,5 Minuten und 35–73 Minuten, das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (VC) 14,2 Liter, das Verteilungsvolumen im Steady state (VdSS) 344 Liter. Aufgrund der methodisch bedingten Nachweisgrenze ergab sich nach der 250-Mikrogramm-Dosis eine signifikant kürzere Eliminationshal­bwertszeit (240 Minuten) als nach Dosen von 500–1 500 Mikrogramm (10–16 Stunden). Für den Abfall der Plasmakonzentration vom therapeutischen in den subtherapeutischen Bereich sind die Halbwertszeiten der Verteilungsphase bestimmend, nicht die Eliminationshal­bwertszeit.

Im untersuchten Dosisbereich zeigte die Pharmakokinetik von Sufentanil einen linearen Verlauf. Die Plasmaprotein­bindung von Sufentanil beträgt 92,5 %.

Biotransformation

Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich in Leber und Dünndarm. Sufentanil wird hauptsächlich über das humane Enzym Cytochrom P450 3A4 metabolisiert.

Elimination

Die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit (Bereich) von Sufentanil beträgt 784 (656–938) Minuten. Die Eliminationshal­bwertszeit war nach einer 250-Mikrogramm-Dosis signifikant kürzer (240 Minuten) als nach einer 1 500-Mikrogramm-Dosis. Die Plasmaclearance beträgt 917 ml/min. Annähernd 80 % der zugeführten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, nur 2 % der Dosis als unveränderte Substanz.

Spezielle Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist im Vergleich zu Kontrollpersonen das Verteilungsvolumen leicht erhöht und die totale Clearance leicht erniedrigt. Dies resultiert in einer signifikant verlängerten Halbwertszeit von ca. 30 %, welche eine längere postoperative Überwachungszeit erfordert (siehe Abschnitt 4.4).

Niereninsuffi­zienz

Das Verteilungsvolumen im Steady state, die totale Clearance und die terminale Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten während der Dialyse und bei Patienten, die sich einer Nierentransplan­tation unterziehen, unterscheiden sich nicht von gesunden Kontrollpersonen. Die Fraktion an freiem Sufentanil in dieser Population unterscheidet sich nicht von gesunden Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Informationen für Kinder sind begrenzt.

Intravenöse Anwendung

Die Plasmaprotein­bindung ist bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen niedriger und steigt mit dem Alter an. Bei Neugeborenen ist ca. 80,5 % von Sufentanil an Proteine gebunden im Vergleich zu 88,5 % bei Säuglingen, 91,9 % bei Kindern und 92,5 % bei Erwachsenen.

Nach Verabreichung eines intravenösen Sufentanil-Bolus von 10–15 Mikrogramm/kg Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten in der Herzchirurgie kann die Pharmakokinetik von Sufentanil durch eine triexponentielle Kurve wie bei Erwachsenen beschrieben werden (Tabelle 2). Die Plasmaclearance bezogen auf das Körpergewicht war bei Säuglingen und Kindern im Vergleich zu Jugendlichen höher, wobei deren Plasmaclearance-Raten vergleichbar mit denen von Erwachsenen waren. Bei Neugeborenen war die Clearance signifikant geringer und wies eine grofle Variabilität auf (Bereich 1,2 bis 8,8 ml/min/kg; ein einzelner Wert lag bei 21,4 ml/min/kg). Neugeborene zeigten ein gröfleres Verteilungsvolumen im Steady state und eine verlängerte Halbwertszeit. Pharmakodynamische Unterschiede, beruhend auf Unterschieden pharmakokinetischer Parameter, können gröfler sein, wenn die ungebundene Fraktion berücksichtig­t wird.

Cl = Clearance, bezogen auf das Körpergewicht; N = Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Patienten; SD = Standardabweichung; T1/2β = Eliminationshal­bwertszeit; VdSS = Verteilungsvolumen im Steady state. Die genannte Altersspanne entspricht derjenigen der pädiatrischen Studienteilnehmer.

Epidurale Anwendung

Nach epiduraler Anwendung von 0,75 Mikrogramm Sufentanil/kg Körpergewicht bei

15 Kindern im Alter von 4 bis 12 Jahren bewegten sich die Plasmaspiegel, die 30, 60, 120 und 240 min nach der Injektion gemessen wurden, im Bereich von 0,08 ± 0,01 bis 0,10 + 0,01 Nanogramm/ml.

Bei 6 Kindern im Alter zwischen 5 und 12 Jahren, die einen Bolus von 0,6 Mikrogramm Sufentanil/kg Körpergewicht erhielten, gefolgt von einer kontinuierlichen epiduralen Infusion mit 0,08 Mikrogramm/kg Körpergewicht/h Sufentanil und 0,2 mg/kg Körpergewicht/h Bupivacain über 48 Stunden, wurde die maximale Konzentration ca. 20 min nach der Bolusinjektion erreicht und wies ein Intervall von unterhalb der Nachweisgrenze (< 0,02 Nanogramm/ml) bis 0,074 Nanogram­m/ml auf.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Auswirkungen auf die Reproduktion (verminderte Fertilität, embryotoxische Wirkungen, fetotoxische Wirkungen, Neugeborenenster­blichkeit) wurden bei Ratten und Kaninchen nur nach der Anwendung von Dosen festgestellt, die toxisch für die Muttertiere waren (das 2,5-fache der Dosis beim Menschen für 10–30 Tage). Teratogene Wirkungen wurden nicht berichtet. Langzeitunter­suchungen am Tier zum karzinogenen Potential von Sufentanil wurden nicht publiziert.

6.    pharmazeutsiche angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Citronensäure-Monohydrat (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, aufler mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch der Ampulle

Das Arzneimittel ist sofort zu verwenden.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für

72 Stunden bei 20 °C-25 °C und 2 °C-8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C-8 °C aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch der Ampulle und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

2 ml, 5 ml, 10 ml oder 20 ml Ampullen (Klarglas Typ I) mit Sollbruchstelle (One-Point-Cut). Die Ampullen sind in Linern verpackt. Die Liner sind in Umkartons verpackt.

Packungsgröflen:

Sufentanil Kalceks 5 Mikrogramm/ml

5 oder 10 Ampullen zu 2 ml

5 oder 10 Ampullen zu 10 ml

Sufentanil Kalceks 50 Mikrogramm/ml

5 oder 10 Ampullen zu 5 ml

5 oder 10 Ampullen zu 10 ml

5 oder 10 Ampullen zu 20 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgröflen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösung ist zu beseitigen.

Vor der Anwendung ist das Arzneimittel einer Sichtprüfung zu unterziehen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn sichtbare Anzeichen einer

Qualitätsbeein­trächtigung feststellen (z. B. Partikel oder Verfärbung).

Kann verdünnt werden mit:

– Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung,

– Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung,

– Ringerlösung,

– Ringer-Laktat-Lösung.

Zur epiduralen Anwendung kann das Arzneimittel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) und/oder Bupivacain-Lösung gemischt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

AS „Kalceks“

Krustpils iela 71E

1057 Rīga

Lettland

Mitvertrieb:

EVER Pharma GmbH

Oppelner Strafle 5

82194 Gröbenzell

Deutschland

8.    zulassungsnummern

7007189.00.00

7007190.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

9 August 2023

10.    stand der information

12/2023