Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Takhzyro
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung
TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Eine Einheit (Durchstechflasche oder Fertigspritze) enthält 300 mg Lanadelumab* in 2 ml Lösung.
*Lanadelumab wird in der Ovarienzelllinie des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary , CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Injektionslösung.
Injektionslösung in einer Fertigspritze.
Die Lösung ist farblos bis leicht gelb und erscheint klar oder leicht opaleszent.
Die Lösung hat einen pH-Wert von ca. 6,0 und eine Osmolarität von ca. 300 mOsm/kg.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
TAKHZYRO wird bei Patienten ab 12 Jahren zur routinemäßigen Prophylaxe von wiederkehrenden Attacken des hereditären Angioödems (HAE) angewendet.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte nur durch einen in der Behandlung von Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE) erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 300 mg Lanadelumab alle 2 Wochen. Bei Patienten, die unter einer Behandlung attackenfrei sind, kann eine Dosisreduktion auf 300 mg Lanadelumab alle 4 Wochen in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit geringem Körpergewicht.
TAKHZYRO ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).
Versäumte Dosen
Wenn eine TAKHZYRO-Dosis versäumt wird, ist der Patient anzuweisen, die Injektion so schnell wie möglich nachzuholen, wobei ein Abstand zwischen den Injektionen von mindestens 10 Tagen zu gewährleisten ist.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es ist nicht zu erwarten, dass das Alter Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Lanadelumab hat. Für Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Lanadelumab hat. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Lanadelumab oder auf das Sicherheitsprofil hat. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
TAKHZYRO ist ausschließlich zur subkutanen (s.c.) Anwendung vorgesehen.
Jede Einheit (Durchstechflasche oder Fertigspritze) TAKHZYRO ist nur für den einmaligen Gebrauch vorgesehen (siehe Abschnitt 6.6).
Die Injektion ist auf die empfohlenen Injektionsstellen zu beschränken: das Abdomen, die Oberschenkel und die äußeren Oberarme (siehe Abschnitt 5.2). Es wird empfohlen, die Injektionsstellen turnusmäßig zu wechseln.
TAKHZYRO darf nur vom Patienten selbst oder von einer Betreuungsperson angewendet werden, nachdem eine Schulung in der Technik zur s.c. Injektion durch einen Angehörigen der Gesundheitsberufe erfolgt ist.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. Im Falle einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion muss die Anwendung von TAKHZYRO unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Allgemein
TAKHZYRO ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen. Bei einer trotz Behandlung auftretenden Durchbruchs-HAE-Attacke ist eine individuell auf den Patienten abgestimmte Behandlung mit einer zugelassenen Bedarfsmedikation einzuleiten.
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Lanadelumab bei HAE-Patienten mit normaler C1-INH-Aktivität vor.
Beeinflussung von Gerinnungstests
Lanadelumab kann die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) aufgrund einer Wechselwirkung von Lanadelumab mit dem aPTT-Assay erhöhen. Die im aPTT-Labortest verwendeten Reagenzien initiieren durch die Aktivierung von Plasmakallikrein im Kontaktsystem die intrinsische Gerinnung. Die Hemmung von Plasma-Kallikrein durch Lanadelumab kann die aPTT in diesem Assay erhöhen. Keine der aPTT-Erhöhungen bei mit TAKHZYRO behandelten Patienten war mit anomalen unerwünschten Blutungsereignissen assoziiert. Zwischen den Behandlungsgruppen bestanden keine Unterschiede im Hinblick auf die International Normalized Ratio (INR).
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine speziellen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Auf der Grundlage der Merkmale von Lanadelumab sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln zu erwarten.
Wie erwartet führt die gleichzeitige Anwendung der Bedarfsmedikation C1-Esterase-Inhibitor, basierend auf dem Wirkmechanismus von Lanadelumab und C1-Esterase-Inhibitor, zu einer additiven Wirkung auf die Lanadelumab-cHMWK-Reaktion (siehe Abschnitt 5.1).
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lanadelumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Lanadelumab während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lanadelumab in die Muttermilch übergeht. Humane IgG gehen bekanntermaßen während der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch über, welche kurz danach auf geringe Konzentrationen absinken; während dieses kurzen Zeitraums kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Anschließend könnte Lanadelumab während der Stillzeit angewendet werden, wenn eine klinische Notwendigkeit dazu besteht.
Fertilität
Die Wirkung von Lanadelumab auf die Fertilität wurde beim Menschen nicht untersucht. Bei JavaAffen hatte Lanadelumab keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
TAKHZYRO hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten (52,4 %) im Zusammenhang mit TAKHZYRO beobachteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection Site Reactions , ISR), einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und blaue Flecken an der Injektionsstelle. Von diesen ISR waren 97 % leicht, und 90 % klangen innerhalb von 1 Tag nach Beginn ab, wobei die mediane Dauer 6 Minuten betrug.
Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (leichter und mittelschwerer Pruritus, Unbehagen und Kribbeln auf der Zunge) beobachtet (1,2 %), siehe Abschnitt 4.4.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 1 sind die in der HELP-Studie beobachteten Nebenwirkungen zusammengefasst; in diese Studie wurden 84 Teilnehmer mit HAE aufgenommen, die mindestens eine TAKHZYRO-Dosis erhielten.
Die Häufigkeit der in der Tabelle 1 aufgelisteten unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10); häufig > 1/100, <1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
| System organklasse | Unerwünschte Arzneimittelwirkung | Häufigkeit |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit* | Häufig |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindelgefühl | Häufig |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | makulopapulöser Ausschlag | Häufig |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Myalgie | Häufig |
| System organklasse | Unerwünschte Arzneimittelwirkung | Häufigkeit |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Reaktionen an der Injektionsstelle | Sehr häufig |
| Untersuchungen | Alaninaminotransferase erhöht | Häufig |
| Aspartataminotransferase erhöht | Häufig |
*Überempfindlichkeit umfasst: Pruritus, Unbehagen und Kribbeln auf der Zunge.
Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen: Schmerz, Erythem, blaue Flecken, Unbehagen, Hämatom, Blutung, Pruritus, Schwellung, Induration, Parästhesie, Reaktion, Wärmegefühl, Ödem und Ausschlag.
Die vorliegenden Sicherheitsdaten aus der Erweiterungsstudie zu HELP stimmen mit den Sicherheitsdaten aus der HELP-Studie überein (siehe Tabelle 1).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von TAKHZYRO wurde an einer Untergruppe von 23 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht. Die Ergebnisse der Analyse der Untergruppe stimmten mit den Gesamtstudienergebnissen für alle Studienteilnehmer überein.
Immunogenität
Die Behandlung mit Lanadelumab wurde mit der Bildung behandlungsbedingter Anti-WirkstoffAntikörper (Anti-Drug Antibodies , ADA) bei 11,9 % (10/84) der Studienteilnehmer in Verbindung gebracht. Alle Antikörpertiter waren niedrig. Die ADA-Reaktion war bei 20 % (2/10) der ADA-positiven Studienteilnehmer vorübergehend. 2,4 % (2/84) der mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmer wurden positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.
Die Entwicklung von ADA gegen TAKHZYRO, einschließlich neutralisierender Antikörper, schien die pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Profile bzw. das klinische Ansprechen nicht negativ zu beeinflussen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Es liegen keine Informationen zur Identifizierung möglicher Anzeichen und Symptome einer Überdosierung vor. Falls Symptome auftreten, wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige hämatologische Mittel, Mittel zur Behandlung des Hereditären Angioödems, ATC-Code: B06AC05
Wirkmechanismus
Lanadelumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper (IgG1/K-Leichtkette).
Lanadelumab hemmt die proteolytische Aktivität von aktivem Plasmakallikrein. Eine erhöhte Plasmakallikrein-Aktivität führt bei Patienten mit HAE durch die Proteolyse von hochmolekularem Kininogen (HMWK), bei der gespaltenes HMWK (cHMWK) und Bradykinin entstehen, zu Angioödem-Attacken. Lanadelumab ermöglicht eine anhaltende Kontrolle der PlasmakallikreinAktivität und beschränkt daher die Bradykinin-Bildung bei Patienten mit HAE.
Pharmakodynamische Wirkungen
Nach s.c. Gabe von TAKHZYRO 150 mg alle 4 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle 2 Wochen bei Studienteilnehmern mit HAE wurde eine konzentrationsabhängige Hemmung von Plasmakallikrein, gemessen als Reduktion der cHMWK-Spiegel, nachgewiesen.
Die PK-PD-Beziehung zwischen TAKHZYRO und cHMWK wird durch ein pharmakologisches Modell der indirekten Beziehung zwischen Exposition und Reaktion beschrieben. Die Bildungsgeschwindigkeit von cHMWK wurde maximal um 53,7 % reduziert, mit einer IC50 von 5.705 ng/ml.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
HELP-Studie
Die HELP-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie bei 125 Studienteilnehmern (115 Erwachsene und 10 Jugendliche) mit symptomatischem HAE Typ I oder II. Die Studienteilnehmer wurden für die 26-wöchige Behandlungsphase zu 1 von 4 parallelen Behandlungsarmen randomisiert, stratifiziert nach Attacken-Rate zum Ausgangszeitpunkt, in einem Verhältnis von 3:2:2:2 (Placebo, Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen [q4wks], Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen [q4wks] oder Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen [q2wks] mittels s.c. Injektion).
Das mediane (Bereich) Alter der Studienpopulation betrug 42 (12 bis 73) Jahre, wobei 88 Studienteilnehmer (70 %) weiblich waren. Bei 65 % (81/125) der Studienteilnehmer wurden laryngeale Angioödem-Attacken in der Anamnese berichtet, und 56 % (70/125) hatten zuvor eine Langzeitprophylaxe erhalten. Während der Einleitungsphase der Studie betrug die mittlere Attacken-Rate 3,7 Attacken/Monat, wobei 52 % (65/125) der Studienteilnehmer > 3 Attacken/Monat erlitten.
Alle TAKHZYRO-Behandlungsarme erreichten im Vergleich zu Placebo für alle primären und sekundären Endpunkte in der Intention-to-treat (ITT)-Population statistisch signifikante Reduktionen der mittleren Rate der HAE-Attacken (Tabelle 2).
Tabelle 2. Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte – ITT-Population
| Endpunktstatistik a | Placebo (N = 41) | Lanadelumab | ||
| 150 mg q4wks (N = 28) | 300 mg q4wks (N = 29) | 300 mg q2wks (N = 27) | ||
| Primärer Endpunkt – Anzahl der HAE-Attacken von Tag 0 bis Tag 182 | ||||
| Mittlere (95 %-KI) monatliche AttackenRate (LS)b | 1,97 (1,64; 2,36) | 0,48 (0,31; 0,73) | 0,53 (0,36; 0,77) | 0,26 (0,14; 0,46) |
| %-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95 %-KI)c | 76 (61, 85) | 73 (59, 82) | 87(76,93) | |
| Endpunktstatistik3 | Placebo (N = 41) | Lanadelumab | ||
| 150 mg q4wks (N = 28) | 300 mg q4wks (N = 29) | 300 mg q2wks (N = 27) | ||
| Adjustierte p-Werte d | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | |
| Sekundärer Endpunkt – Anzahl der HAE-Attacken, die eine akute Behandlung erforderten, von Tag 0 bis Tag 182 | ||||
| Mittlere (95 %-KI) monatliche AttackenRate (LS)b | 1,64 (1,34; 2,00) | 0,31 (0,18; 0,53) | 0,42 (0,28; 0,65) | 0,21 (0,11; 0,40) |
| %-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95 %-KI)c | 81 (66, 89) | 74 (59, 84) | 87(75,93) | |
| Adjustierte p-Werte d | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | |
| Sekundärer Endpunkt – Anzahl der mittelschweren oc Tag 182 | er schweren H | AE-Attacken von Tag 0 bis | ||
| Mittlere (95 %-KI) monatliche AttackenRate (LS)b | 1,22 (0,97; 1,52) | 0,36 (0,22; 0,58) | 0,32 (0,20; 0,53) | 0,20 (0,11; 0,39) |
| %-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95 %-KI)c | 70 (50,83) | 73 (54, 84) | 83 (67, 92) | |
| Adjustierte p-Werte d | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | |
Hinweis: KI = Konfidenzintervall; LS = kleinste Quadrate.
a Die Ergebnisse stammen aus einem Poisson-Regressionsmodell unter Berücksichtigung der Überdispersion mit festen Effekten für Behandlungsgruppe (kategorisch) und normalisierte AttackenRate zum Ausgangszeitpunkt (kontinuierlich) und dem Logarithmus der Zeit in Tagen, an denen jeder Studienteilnehmer während der Behandlungsphase beobachtet wurde, als Offset-Variable im Modell.
b Modellbasierte Rate von HAE-Attacken in der Behandlungsphase (Attacken/4 Wochen).
c %-Reduktion im Verhältnis zu Placebo entspricht 100 % x (1-Ratenverhältnis). Das Ratenverhältnis ist das Verhältnis der modellbasierten Raten von HAE-Attacken in der Behandlungsphase.
d Adjustierte p-Werte für Mehrfachtests.
Die mittlere Reduktion der Rate von HAE-Attacken war in allen TAKHZYRO-Behandlungsarmen beständig höher als bei Placebo, und zwar unabhängig von folgenden Faktoren zum Ausgangszeitpunkt: Langzeitprophylaxe in der Anamnese, laryngeale Attacken oder Attackenrate während der Einleitungsphase. Der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, bei denen keine Attacken auftraten, ist in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3. Prozentualer Anteil der Studienteilnehmer, bei denen während der gesamten Behandlung keine Attacken auftraten*
| Kriterien | Placebo | Lanadelumab | ||
| 150 mg q4wks | 300 mg q4wks | 300 mg q2wks | ||
| Behandlungsphase (Tag 0 bis Tag 182, 26 Wochen) | ||||
| n | 41 | 28 | 29 | 27 |
| Keine Attacken | 2 % | 39 % | 31 % | 44 % |
Der prozentuale Anteil der Patienten, die während der letzten 16 Wochen (Tag 70 bis Tag 182) der Studie keine Attacken hatten, betrug in der Gruppe mit 300 mg alle zwei Wochen 77 %, verglichen mit 3 % der Patienten in der Placebogruppe.
100 % der Studienteilnehmer unter 300 mg alle zwei Wochen oder alle vier Wochen und 89 % unter 150 mg alle vier Wochen erreichten im Vergleich zur Einleitungsphase mindestens eine 50%ige Reduktion der HAE-Attackenrate.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In allen TAKHZYRO-Behandlungsgruppen wurde eine Verbesserung der Punktwerte (Scores) im Angioedema Quality of Life Questionnaire (Fragebogen zur Lebensqualität von Patienten mit Angioödem, AE-QoL), sowohl im Hinblick auf die Gesamtpunktezahl als auch auf die einzelnen Domänen (Funktionsfähigkeit, Erschöpfung/Gemütslage, Ängste/Schamgefühl und Ernährung), im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet; die größte Verbesserung wurde im Score „Funktionsfähigkeit“ beobachtet, wie in Tabelle 4 gezeigt. Eine Reduktion von 6 Punkten gilt als klinisch bedeutsame Verbesserung. Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine klinisch bedeutsame Verbesserung des AE-QoL-Gesamtscore erreichten, betrug in den TAKHZYRO-Gruppen 150 mg alle vier Wochen, 300 mg alle vier Wochen und 300 mg alle zwei Wochen 65 % (Chancenverhältnis vs. Placebo, [95 %-KI]= 3,2 [1,1; 9,2]), 63 % (2,9 [1,1; 8,1]) bzw. 81 % (7,2 [2,2; 23,4]), verglichen mit 37 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.
Tabelle 4. Veränderung des AE-QoL-Scorea – Placebo vs. TAKHZYRO in Woche 26 in der HELP-Studie.
| Mittlere Veränderung, LS (SD) gegenüber Baseline in Woche 26 | Placebo | TAKHZYRO gesamt |
| AE-QoL-Gesamtscore | –4,7 (18,8) | –19,5 (18,6) |
| Funktionsfähigkeit-Score | –5,4 (22,7) | –29,3 (22,9) |
| Erschöpfung/Gemütslage-Score | –1,8 (23,3) | –13,0 (23,1) |
| Ängste/Schamgefühl-Score | –9,0 (24,0) | –18,8 (23,7) |
| Ernährung-Score | 0,5 (22,5) | –17,0 (22,3) |
Hinweis: AE-QoL = Angioedema Quality of Life -Fragebogen; LS = kleinste Quadrate; SD = Standardabweichung.
a Niedrigere Scores stehen für eine geringere Beeinträchtigung (oder eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität).
Erweiterungsstudie zu HELP
Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit, Pharmakokinetik (PK) und Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL) von TAKHZYRO zur Prophylaxe von HAE-Attacken wurden in einer offenen, unkontrollierten Erweiterungsstudie zu HELP untersucht.
Insgesamt 212 erwachsene und jugendliche (> 12 Jahre) Studienteilnehmer mit symptomatischem HAE Typ I oder Typ II erhielten in dieser Studie mindestens eine Dosis Lanadelumab (300 mg alle 2 Wochen), einschließlich 109 Studienteilnehmer, die aus der HELP-Studie übernommen wurden. Übernommene Teilnehmer (Rollovers ) erhielten, unabhängig von ihrer Randomisierungsgruppe in der HELP-Studie, bei Eintritt in die Studie eine Einzeldosis mit 300 mg Lanadelumab und anschließend keine weitere Behandlung bis zum Auftreten einer HAE-Attacke. Nach der ersten HAE-Attacke erhielten alle Rollovers eine unverblindete Behandlung mit 300 mg Lanadelumab alle 2 Wochen. An der Studie nahmen außerdem 103 neue oder nicht-übernommene Studienteilnehmer (Non-Rollovers ) (einschließlich 19 Studienteilnehmer aus der Phase-1b-Studie) teil, die zum Ausgangszeitpunkt eine Attackenrate in der Anamnese von > 1 Attacke pro 12 Wochen aufwiesen. Die Non-Rollovers erhielten beim Eintritt in die Studie alle 2 Wochen 300 mg Lanadelumab. Die Studienteilnehmer durften mit der Selbstinjektion beginnen, nachdem sie die ersten 2 Dosen von einem Angehörigen der Gesundheitsberufe in der Klinik erhalten sowie eine entsprechende Schulung abgeschlossen hatten.
Die meisten Teilnehmer (173/212; 81,6 %), die in der Studie behandelt wurden, schlossen eine mindestens 30-monatige Behandlung ab (entweder als Rollovers oder als Non-Rollovers ). Die mittlere (SD) Zeit in der Erweiterungsstudie zu HELP betrug 29,6 (8,20) Monate. Die meisten Teilnehmer injizierten sich Lanadelumab selbst (60,6 % von 8.018 Injektionen).
In der Erweiterungsstudie zu HELP wurde eine anhaltende Reduktion der Attackenrate im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt, mit einem ähnlichen Ansprechen auf TAKHZYRO in der Gruppe der Rollovers (92,4 %) und Non-Rollovers (82,0 %). Die Rate der Reduktion insgesamt betrug 87,4 %. Obwohl das Ausmaß der Reduktion der Attackenrate in der HELP-Studie das Potenzial für eine weitere Reduktion in der HELP-Erweiterungsstudie begrenzte, sanken die mittleren Attackenraten für die Rollovers zum Zeitpunkt der finalen Analyse weiter und lagen zwischen 0,08 und 0,26 Attacken pro Monat. Des Weiteren lag der mittlere (SD) prozentuale Anteil der attackenfreien Tage bei 97,7 (6,0) % und die mittlere (SD) Dauer der attackenfreien Phase bei 415,0 (346,1) Tagen. Der Anteil der Patienten mit einer maximalen attackenfreien Phase von 6 Monaten oder mehr bzw. 12 Monaten oder mehr lag bei jeweils 81,8 % bzw. 68,9 %.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TAKHZYRO eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Vorbeugung von Attacken des hereditären Angioödems gewährt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Lanadelumab bei einfacher und mehrfacher Dosisgabe wurde bei Patienten mit HAE untersucht. Die Pharmakokinetik von Lanadelumab zeigte bei Dosen von bis zu 400 mg ein lineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition sowie eine reproduzierbare Exposition nach subkutaner Gabe über bis zu 12 Monate. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lanadelumab nach subkutaner Gabe wurde nicht bestimmt. In der HELP-Studie wiesen mit 300 mg alle zwei Wochen behandelte Patienten eine mittlere (SD) Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall hinweg im Steady-State (AUCtau,ss), eine maximale Konzentration im Steady-State (Cmax,ss) und eine minimale Konzentration im Steady-State (Cmin,ss) von 408 gg*Tag/ml (138), 34,4 gg/ml (11,2) bzw.
25,4 gg/ml (9,18) auf. Die erwartete Dauer bis zum Erreichen der Steady-State-Konzentration betrug ca. 70 Tage.
Resorption
Nach s.c. Anwendung beträgt die Zeit bis zur maximalen Konzentration ca. 5 Tage. Die Stelle der s.c. Injektion (Oberschenkel, Arm oder Abdomen) sowie die Selbstinjektion hatten keine Auswirkungen auf die Resorption von Lanadelumab.
Verteilung
Das mittlere (SD) Verteilungsvolumen von Lanadelumab bei Patienten mit HAE beträgt 14,5 Liter (4,53). Lanadelumab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper, und es wird nicht davon ausgegangen, dass er an Plasmaproteine bindet.
Elimination
Lanadelumab hat eine mittlere (SD) Gesamtkörper-Clearance von 0,0297 l/h (0,0124) und eine terminale Eliminationshalbwertszeit von ca. 14 Tagen.
Besondere Patientengruppen
Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Lanadelumab bei besonderen Patientengruppen wie Geschlecht, Alter, Schwangeren oder Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war, nach Bereinigung um das Körpergewicht, kein Einfluss von Geschlecht oder Alter (12 Jahre bis 75 Jahre) auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Lanadelumab ersichtlich.
Zwar wurde das Körpergewicht als wichtige Kovariate zur Beschreibung der Variabilität der Clearance identifiziert, jedoch war durch das Dosisschema 300 mg alle zwei Wochen eine ausreichende Exposition für das Anwendungsgebiet gewährleistet (siehe Abschnitt 5.1).
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Da monoklonale IgG-Antikörper hauptsächlich über den intrazellulären Stoffabbau eliminiert werden, ist nicht davon auszugehen, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung Einfluss auf die Clearance von Lanadelumab hat.
Dementsprechend hatte in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [GFR]: 60 bis 89 ml/min/1,73 m2 [leicht, N = 98] und 30 bis 59 ml/min/1,73 m2 [mittelschwer, N = 9]) keine Auswirkungen auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Lanadelumab.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
In Studien mit wiederholter Dosisgabe zur Bewertung einer einmal wöchentlichen s.c. Injektion bei Ratten (bis zu 28 Tage) und Java-Affen (bis zu 6 Monate) wurde Lanadelumab in Dosen von bis zu 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) gut vertragen, ohne dass von Toxizität betroffene Organe identifiziert wurden. Die Expositionen bei Java-Affen nach 6-monatiger Gabe waren ca. 23-mal höher als jene, die beim Dosisschema 300 mg alle zwei Wochen basierend auf der AUC festgestellt wurden.
Es wird nicht davon ausgegangen, dass Lanadelumab direkt in Interaktion mit DNA- oder anderem Chromosomenmaterial tritt, da es vollständig aus natürlich vorkommenden Aminosäuren besteht und keine anorganischen oder synthetischen Linker oder anderen Nicht-Protein-Anteile enthält; daher wurde keine Untersuchung der Genotoxizität durchgeführt.
Die Karzinogenität wurde nicht an Tieren untersucht, da man der Auffassung ist, dass Lanadelumab basierend auf dem „evidenzbasierten Bewertungsansatz“ (Weight of Evidence ) ein geringes Karzinogenitätsrisiko aufweist.
Die Auswirkungen von Lanadelumab auf die Fertilität wurden an geschlechtsreifen Java-Affen untersucht. Im Rahmen einer 13-wöchigen Studie hatte die einmal wöchentliche s.c. Anwendung von Lanadelumab in Dosen von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Die Expositionen bei den geschlechtsreifen Java-Affen in der Fertilitätsstudie waren ca. 20– und 22-mal höher als jene, die beim Dosierungsschema 300 mg alle zwei Wochen basierend auf der Cmax bzw. der AUC festgestellt wurden.
In der ePPND-Studie an trächtigen Java-Affen, denen einmal wöchentlich Dosen von 10 mg/kg oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) gegeben wurden, wurden keine durch Lanadelumab bedingten Auswirkungen auf die Trächtigkeit und den Geburtsvorgang, die embryofetale Entwicklung, das Überleben, das Wachstum und/oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Die Expositionen in der ePPND-Studie waren ca. 32-mal höher als jene, die beim Dosisschema 300 mg alle zwei Wochen basierend auf der AUC festgestellt wurden.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Dinatriumphosphat-Dihydrat
Citronensäure-Monohydrat
Histidin
Natriumchlorid
Polysorbat 80
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche
2 Jahre
Die Injektion sollte innerhalb von 2 Stunden nach Vorbereitung der Applikationsspritze angewendet werden. Wenn die Anwendung nicht unmittelbar nach der Vorbereitung erfolgt, kann die Spritze im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) lichtgeschützt aufbewahrt und innerhalb von 8 Stunden angewendet werden.
Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für einen Zeitraum von 2 Stunden bei 25 °C sowie für einen Zeitraum von 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, durch die Zubereitungsmethode werden die Risiken einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen. Sollte es nicht umgehend verwendet werden, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zum Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders.
TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze 2 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Lösung (Durchstechflasche oder Fertigspritze) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die Lösung (Durchstechflasche oder Fertigspritze) kann für eine einmalige Zeitdauer von 14 Tagen unterhalb von 25 °C aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus. Bewahren Sie TAKHZYRO nach der Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder im Kühlschrank auf.
Wenn eine Fertigspritze aus einer Bündelpackung aus dem Kühlschrank entnommen wird, legen Sie die verbleibenden Fertigspritzen bis zur späteren Verwendung in den Kühlschrank zurück.
Lagerungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Präparats in der Durchstechflasche, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche
2 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem beschichteten Butylkautschukstopfen mit Aluminiumsiegel und violettfarbener Flip-off-Kappe. TAKHZYRO ist als Einzelpackung mit einer 2-ml-Durchstechflasche und als Bündelpackung zu 2 bzw. 6 Kartons, die jeweils eine Durchstechflasche enthalten, erhältlich.
Jede Einzelpackung enthält außerdem Folgendes:
Eine leere 3-ml-Spritze Eine 18-G-Aufziehkanüle zur Entnahme aus der Durchstechflasche Eine 27 G x 13 mm-InjektionskanüleTAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
2 ml Lösung in einer Fertigspritze mit Butylkautschukstopfen, fester (eingeklebter) 27 G x 13 mm-Kanüle und festem Nadelschutz (rigid needle shield, RNS). TAKHZYRO ist als Einzelpackungen mit 1 oder 2 Fertigspritzen und als Bündelpackungen mit 6 (3 Packungen á 2) Fertigspritzen erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Lanadelumab ist in Einweg-Durchstechflaschen und -Fertigspritzen erhältlich.
Vor der Anwendung ist das Aussehen der TAKHZYRO-Lösung visuell zu überprüfen. Die Lösung sollte klar oder leicht gelb sein. Lösungen, die verfärbt sind oder Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.
Kräftiges Schütteln vermeiden.
Anwendungsschritte
TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche
Die verschriebene TAKHZYRO-Dosis unter Anwendung aseptischer Verfahren aus der Durchstechflasche mithilfe einer 18-G-Aufziehkanüle in die Spritze aufziehen.
Die Kanüle auf der Spritze durch eine 27-G-Injektionskanüle oder eine andere für die s.c. Injektion geeignete Kanüle austauschen. TAKHZYRO subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injizieren (siehe Abschnitt 4.2).
Die Durchstechflasche mit nicht verbrauchtem Inhalt entsorgen.
TAKHZYRO 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Warten Sie nach dem Herausnehmen der Fertigspritze aus dem Kühlschrank 15–30 Minuten vor der Injektion, damit die Lösung Raumtemperatur erreichen kann. TAKHZYRO subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injizieren (siehe Abschnitt 4.2).
Jede Fertigspritze ist für die einmalige Anwendung bestimmt. Entsorgen Sie die Fertigspritze nach abgeschlossener Injektion.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Alle Kanülen und Spritzen sind in einem durchstichsicheren Behälter für spitze Gegenstände zu entsorgen.
7. inhaber der zulassung
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50–58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Irland
Tel.: +800 66838470
E-Mail:
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/18/1340/001
EU/1/18/1340/002
EU/1/18/1340/003
EU/1/18/1340/004
EU/1/18/1340/005
EU/1/18/1340/006
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2018