1.   bezeichnung des arzneimittels

Tamsublock Duo 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 0,5 mg Dutasterid und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlo­rid (entsprechend 0,367 mg Tamsulosin).

Dieses Arzneimittel enthält 299,46 mg Propylenglycol pro Hartkapsel, entsprechend

4,27 mg/kg.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel.

Tamsublock Duo sind längliche Hartgelatinekap­seln, etwa 24,2 mm x 7,7 mm groß, mit einer braunen Hülle und einer beigen Kappe, bedruckt mit C001 in schwarzer Tinte.

Jede Hartkapsel enthält Tamsulosinhydrochlo­rid-Pellets mit veränderter Wirkstofffrei­setzung und eine Dutasterid-Weichgelatine­kapsel.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Symptome der benignen Prostatahyperplasie

(BPH).

Zur Senkung des Risikos von akutem Harnverhalt (AHV) und operativen Eingriffen bei Patienten mit mittelschweren bis schweren BPH-Symptomen.

Zu Informationen über die Wirksamkeit der Behandlung und die in klinischen Studien untersuchten Patientenpopu­lationen, siehe Abschnitt 5.1.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die empfohlene Dosis für Tamsublock Duo beträgt eine Kapsel (0,5 mg/0,4 mg) täglich.

Gegebenenfalls kann Tamsublock Duo angewendet werden, um gleichzeitig verabreichtes Dutasterid und Tamsulosinhydrochlo­rid im Rahmen einer bestehenden Dualtherapie zur Vereinfachung der Behandlung zu ersetzen.

Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von einer Monotherapie mit Dutasterid oder Tamsulosinhydrochlo­rid auf Tamsublock Duo in Erwägung gezogen werden.

Die Auswirkung einer Nierenfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid/Tam­sulosin wurde nicht untersucht. Eine Dosierungsanpassung für Patienten mit Nierenfunktion­sstörung wird nicht für erforderlich gehalten (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Die Auswirkung einer Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid/Tam­sulosin wurde nicht untersucht, weshalb bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung Vorsicht angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Tamsublock Duo bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dutasterid/Tam­sulosin ist bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Kapsel im Ganzen zu schlucken, und zwar jeden Tag etwa 30 Minuten nach der gleichen Mahlzeit. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut oder geöffnet werden. Der Kontakt mit dem Inhalt der Dutasterid-Kapsel, die in der Hartkapsel enthalten ist, kann zu einer Reizung der Schleimhaut des Mund- und Rachenraums führen.

4.3    gegenanzeigen

Tamsublock Duo ist kontraindiziert bei:

– Patienten mit Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.6),

– Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Krankengeschichte,

– Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vor der Verschreibung einer Kombinationsthe­rapie sollte aufgrund des möglichen erhöhten Risikos für unerwünschte Ereignisse (einschließlich Herzinsuffizienz) eine genaue NutzenRisiko-Bewertung erfolgen und alternative Behandlungsmöglichke­iten, einschließlich Monotherapien, in Erwägung gezogen werden.

In der REDUCE-Studie, einer 4-jährigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie, wurde die Wirkung von täglich 0,5 mg Dutasterid bei Patienten mit hohem Risiko für Prostatakrebs (darunter Männer zwischen 50 bis 75 Jahren mit PSA-Spiegeln von 2,5 bis 10 ng/ml und negativer Prostatabiopsie 6 Monate vor Studienbeginn) im Vergleich zu Placebo untersucht. Die Studienergebnisse ergaben eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8–10 bei den mit Dutasterid behandelten Männern (n = 29; 0,9 %) im Vergleich zu Placebo (n = 19; 0,6 %). Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8–10 ist nicht klar. Daher sollten Männer, die Tamsublock Duo einnehmen, regelmäßig auf ein Prostatakarzinom untersucht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Serumkonzentration des prostataspezi­fischen Antigens (PSA) ist eine wichtige Komponente bei der Erkennung eines Prostatakarzinoms. Tamsublock Duo senkt nach 6-monatiger Behandlung die mittleren PSA-Spiegel im Serum um etwa 50 %.

Bei Patienten, die Tamsublock Duo erhalten, sollte nach 6-monatiger Behandlung mit Tamsublock Duo ein neuer PSA-Ausgangswert ermittelt werden. Es wird empfohlen, die PSA-Werte danach regelmäßig zu kontrollieren. Jeder bestätigte Anstieg vom niedrigsten PSA-Spiegel unter Tamsublock Duo kann ein Anzeichen sein für das Vorhandensein eines Prostatakarzinoms oder für mangelnde Therapietreue bei der Behandlung mit Tamsublock Duo und sollte sorgfältig abgeklärt werden, auch wenn diese Werte noch im Normalbereich für Männer liegen, die keinen 5-Alpha-Reduktase-Inhibitor einnehmen (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Interpretation eines PSA-Werts eines mit Dutasterid behandelten Patienten sind frühere PSA-Werte als Vergleich heranzuziehen.

Nach der Ermittlung eines neuen Ausgangswerts beeinträchtigt die Behandlung mit Tamsublock Duo die Anwendung von PSA als unterstützendes Hilfsmittel bei der Diagnose eines Prostatakarzi­noms nicht.

Die Gesamt-PSA-Spiegel kehren innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Das Verhältnis von freiem zu Gesamt-PSA bleibt auch unter der Behandlung mit Tamsublock Duo konstant. Wenn Ärzte sich dazu entscheiden, den prozentualen Anteil von freiem PSA als Hilfsmittel anzuwenden beim Nachweis eines Prostatakarzinoms bei Männern, die sich einer Therapie mit Tamsublock Duo unterziehen, scheint eine Anpassung des Werts nicht erforderlich zu sein.

Bei Patienten müssen vor Beginn der Therapie mit Tamsublock Duo und danach in regelmäßigen Abständen eine digital-rektale Untersuchung sowie weitere Untersuchungen zum Nachweis eines Prostatakarzinoms oder anderer Zustände, welche die gleichen Symptome wie eine BPH verursachen können, durchgeführt werden.

In zwei klinischen Studien über 4 Jahre war die Inzidenz von Herzinsuffizienz (ein zusammengesetzter Begriff aus berichteten Ereignissen, in erster Linie Herzinsuffizienz und kongestive Herzinsuffizienz) bei Studienteilnehmern, die die Kombination aus Dutasterid und einem Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten (in erster Linie Tamsulosin) einnahmen, geringfügig höher als bei Studienteilnehmern, welche die Kombination nicht einnahmen. Allerdings war die Inzidenz von Herzinsuffizienz in diesen Studien in allen aktiv behandelten Gruppen geringer als in der Placebo-Gruppe. Andere Daten, die für Dutasterid oder Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten vorliegen, lassen keine Schlussfolgerung von erhöhten kardiovaskulären Risiken zu (siehe Abschnitt 5.1).

In klinischen Studien sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über seltene Meldungen von Brustkrebs bei Männern, die Dutasterid einnahmen, berichtet. Allerdings haben epidemiologische Studien kein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Brustkrebs bei Männern durch die Anwendung von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, sie umgehend über jede Veränderung im Brustgewebe, wie etwa Knoten oder Ausfluss aus den Brustwarzen, zu informieren.

Die Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min) sollte mit Vorsicht durchgeführt werden, da diese bei diesen Patienten nicht untersucht wurde.

Orthostatische Hypotonie: Während der Behandlung mit Tamsulosin kann wie bei anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten ein Blutdruckabfall auftreten, der in seltenen Fällen zu einer Synkope führen kann. Patienten, die eine Behandlung mit Tamsublock Duo beginnen, sollten darauf hingewiesen werden, sich beim Auftreten erster Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (Schwindelgefühl, Schwäche) zu setzen oder hinzulegen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Um die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer lageabhängigen Hypotonie gering zu halten, sollte der Patient mittels eines Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten hämodynamisch stabil sein, bevor mit der Anwendung von PDE5-Hemmern begonnen wird.

Symptomatische Hypotonie: Vorsicht ist geboten, wenn Alpha-Rezeptorenblocker, einschließlich Tamsulosin, gleichzeitig mit PDE5-Hemmern (z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) angewendet werden. Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten und PDE5-Hemmer sind beide Vasodilatatoren, die den Blutdruck verringern können. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Arzneimittelklassen kann möglicherweise zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.5).

Während der operativen Behandlung eines Kataraktes wurde bei einigen Patienten, die mit Tamsulosin behandelt werden oder zuvor behandelt wurden, ein intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS, eine Variante des Small-Pupil-Syndroms) beobachtet. IFIS kann das Risiko für Augenkomplikationen während und nach dem operativen Eingriff erhöhen. Die Einleitung der

Therapie mit Tamsublock Duo bei Patienten, bei denen die operative Behandlung eines Kataraktes geplant ist, wird daher nicht empfohlen.

Während der Untersuchungen vor der Operation sollten Augenchirurgen und Augenärzte abklären, ob die für die operative Behandlung des Katarakts vorgesehenen Patienten mit Tamsublock Duo behandelt werden oder früher behandelt wurden, um sicherzustellen, dass geeignete Maßnahmen ergriffen werden können, um das IFIS während der Operation behandeln zu können.

Berichten zufolge kann es vorteilhaft sein, Tamsulosin 1–2 Wochen vor der operativen Behandlung eines Katarakts abzusetzen, wobei jedoch der Nutzen und die Dauer einer Therapieunter­brechung vor einer entsprechenden Operation noch nicht geklärt wurden.

Da Dutasterid über die Haut aufgenommen wird, müssen Frauen, Kinder und Jugendliche den Kontakt mit undichten Kapseln vermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Kommt es zum Kontakt mit undichten Kapseln, ist die betroffene Stelle sofort mit Seife und Wasser abzuwaschen.

CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulosinhydrochlo­rid mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol), oder in geringerem Ausmaß mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin), kann zu einer erhöhten Exposition gegenüber Tamsulosin führen (siehe Abschnitt 4.5). Daher wird Tamsulosinhydrochlo­rid nicht bei Patienten empfohlen, die einen starken CYP3A4-Inhibitor einnehmen, und sollte bei Patienten, die einen mittelstarken CYP3A4-Inhibitor, einen starken oder mittelstarken CYP2D6-Inhibitor oder eine Kombination von beiden Inhibitoren CYP3A4 und CYP2D6 einnehmen, oder bei Patienten, die als schlechte CYP2D6-Metabolisierer bekannt sind, mit Vorsicht angewendet werden.

Dutasterid/Tam­sulosin wurde nicht bei Patienten mit Lebererkrankungen untersucht. Bei der Anwendung von Tamsublock Duo bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.2, Abschnitt 4.3 und Abschnitt 5.2).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Für Dutasterid/Tam­sulosin wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechsel­wirkungen durchgeführt. Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die Einzelkomponenten.

Zu Informationen über die Abnahme von PSA-Serumspiegeln während der Behandlung mit Dutasterid und Empfehlungen zur Erkennung eines Prostatakarzinoms, siehe Abschnitt 4.4.

Die Elimination von Dutasterid erfolgt hauptsächlich metabolisch. In-vitro -Studien weisen darauf hin, dass dieser Stoffwechsel über CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Mit potenten CYP3A4-Inhibitoren wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Allerdings waren in einer pharmakokinetischen Populationsstudie die Serumkonzentra­tionen von Dutasterid bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil bzw. Diltiazem (mittelstarke Inhibitoren von CYP3A4 und Inhibitoren des P-Glycoproteins) behandelt wurden, im Durchschnitt jeweils um das 1,6– bis 1,8-Fache höher als bei den anderen Patienten.

Die langfristige Kombination von Dutasterid mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ritonavir, Indinavir, Nefazodon, Itraconazol, Ketoconazol oral angewendet), kann die Serumkonzentra­tionen von Dutasterid erhöhen. Eine weitere Hemmung der 5-Alpha-Reduktase bei höherer Dutasterid-Exposition ist unwahrscheinlich. Andererseits kann bei Feststellung von Nebenwirkungen eine Verringerung der Einnahmehäufigkeit erwogen werden. Es ist zu berücksichtigen, dass im Fall einer Enzymhemmung die lange Halbwertszeit weiter verlängert wird und es bei gleichzeitiger Therapie mehr als 6 Monate dauern kann, bevor ein neuer Steady state erreicht wird.

Die Gabe von 12 g Colestyramin eine Stunde nach einer 5-mg-Einzeldosis Dutasterid hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dutasterid.

In einer 2-wöchigen kleinen Studie (n = 24) mit gesunden Männern hatte Dutasterid (0,5 mg täglich) keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin oder Terazosin. In dieser Studie gab es auch keinen Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung.

Dutasterid hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Digoxin. Dies deutet darauf hin, dass Dutasterid CYP2C9 oder das Transporter-P-Glycoprotein nicht hemmt/induziert. In-vitro -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Dutasterid die Enzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 nicht hemmt.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulosinhydrochlo­rid mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie Anästhetika, PDE5-Hemmern und anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten könnte die blutdrucksenkenden Wirkungen verstärken. Dutasterid/Tam­sulosin sollte nicht in Kombination mit anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulosinhydrochlo­rid und Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor) führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Tamsulosinhydrochlo­rid um den Faktor 2,2 bzw. 2,8. Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulosinhydrochlo­rid und Paroxetin (ein starker CYP2D6-Inhibitor) führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Tamsulosinhydrochlo­rid um den Faktor 1,3 bzw. 1,6. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern kann ein ähnlicher Anstieg der Exposition wie bei der gleichzeitigen Anwendung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor bei Normal-Metabolisierern erwartet werden. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Tamsulosinhydrochlo­rid mit sowohl CYP3A4– als auch CYP2D6-Inhibitoren wurde nicht klinisch untersucht. Dennoch besteht die Möglichkeit eines signifikanten Anstiegs der Tamsulosin-Exposition (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulosinhydrochlo­rid (0,4 mg) und Cimetidin (6 Tage 400 mg alle 6 Stunden) führte zu einer Abnahme der Clearance (26 %) und einem Anstieg der AUC (44 %) von Tamsulosinhydrochlo­rid. Vorsicht ist angezeigt, wenn Dutasterid/Tam­sulosin in Kombination mit Cimetidin angewendet wird.

Eine maßgebliche Studie zu Arzneimittelwechsel­wirkungen zwischen Tamsulosinhydrochlo­rid und Warfarin wurde nicht durchgeführt. Ergebnisse aus limitierten In-vitro – und In-vivo -Studien sind nicht eindeutig. Diclofenac und Warfarin können die Eliminationsrate von Tamsulosin jedoch erhöhen. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Tamsulosinhydrochlo­rid.

Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt, wenn Tamsulosinhydrochlo­rid gleichzeitig mit entweder Atenolol, Enalapril, Nifedipin oder Theophyllin verabreicht wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Furosemid führt zu einer Abnahme der Plasmaspiegel von Tamsulosin. Da die Spiegel jedoch im Normalbereich bleiben, ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich.

In vitro verändern weder Diazepam noch Propranolol, Trichlormethiazid, Chlormadinon, Amitriptylin, Diclofenac, Glibenclamid und Simvastatin den freien Anteil von Tamsulosin in menschlichem Plasma. Tamsulosin übt ebenfalls keinen Einfluss auf die freien Anteile von Diazepam, Propranolol, Trichlormethiazid und Chlormadinon aus.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Die Einnahme von Tamsublock Duo bei Frauen ist kontraindiziert. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Dutasterid/Tam­sulosin auf Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität durchgeführt. Die folgenden Angaben beziehen sich auf vorhandene Informationen aus Studien mit den Einzelkomponenten (siehe Abschnitt 5.3).

Wie andere 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren hemmt auch Dutasterid die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron und kann, wenn schwangere Frauen damit in Kontakt kommen, die Entwicklung der äußeren Geschlechtsorgane bei männlichen Föten hemmen (siehe Abschnitt 4.4). Geringe Mengen Dutasterid wurden im Samen von Probanden gefunden, die mit Dutasterid behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fötus durch Kontakt der Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid behandelten Patienten nachteilig beeinflusst wird (dieses Risiko ist in den ersten 16 Wochen der Schwangerschaft am höchsten).

Wie bei allen 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren wird bei bestehender oder möglicher Schwangerschaft der Partnerin die Verwendung eines Kondoms empfohlen, um einen Kontakt der Partnerin mit dem Samen des Patienten zu vermeiden.

Bei trächtigen Ratten und Kaninchen, denen Tamsulosinhydrochlo­rid verabreicht wurde, wurden keine Anzeichen für eine Schädigung der Föten festgestellt.

Siehe Abschnitt 5.3 für Information zu präklinischen Da­ten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid oder Tamsulosin in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Es wurden Auswirkungen von Dutasterid auf Spermaeigenschaften (Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität) bei gesunden Männern berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Möglichkeit einer verringerten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Auswirkungen von Tamsulosinhydrochlo­rid auf Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Dutasterid/Tam­sulosin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, die Tamsublock Duo einnehmen, sollten dennoch auf das mögliche Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie wie Schwindelgefühl hingewiesen werden.

4.8    nebenwirkungen

Die hier präsentierten Daten beruhen auf der Auswertung der gemeinsamen Anwendung von Dutasterid und Tamsulosin in der 4-jährigen CombAT-Studie (Combination of Avodart and Tamsulosin ), in der 0,5 mg Dutasterid und 0,4 mg Tamsulosin einmal täglich 4 Jahre lang gemeinsam oder als Monotherapie angewendet wurden. Die Bioäquivalenz von Dutasterid/Tam­sulosin und gleichzeitig angewendetem Dutasterid und Tamsulosin ist nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Informationen zu den Profilen der unerwünschten Ereignisse der Einzelkomponenten (Dutasterid und Tamsulosin) werden ebenfalls angegeben. Es ist zu beachten, dass nicht alle unerwünschten Ereignisse, die mit den Einzelkomponenten berichtet wurden, auch bei Anwendung von Dutasterid/Tam­sulosin berichtet wurden, der Vollständigkeit halber für den Verschreiber jedoch aufgeführt werden.

Daten aus der 4-jährigen CombAT-Studie zeigten, dass die Inzidenz aller vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilten unerwünschten Ereignisse während des ersten, zweiten, dritten und vierten Behandlungsjahres für die Dutasterid+Tam­sulosin-Kombinationsthe­rapie 22 %, 6 %, 4 % und 2 %, für die Dutasterid-Monotherapie 15 %, 6 %, 3 % und 2 % und für die Tamsulosin-Monotherapie 13 %, 5 %, 2 % und 2 % betrug. Die größere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen im ersten Behandlungsjahr in der Gruppe der Kombinationsthe­rapie beruhte auf der größeren Inzidenz von Reproduktionsstörun­gen, insbesondere Ejakulationsstörun­gen, die in dieser Gruppe beobachtet wurden.

Die vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilten unerwünschten Ereignisse mit einer Inzidenz von mindestens 1 % während des ersten Behandlungsjahrs der CombAT-Studie, klinischer Studien zur Monotherapie von BPH und der REDUCE-Studie werden in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Zusätzlich beruhen die unten aufgeführten Nebenwirkungen von Tamsulosin auf öffentlichen Informationsqu­ellen. Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse können bei Anwendung der Kombinationsthe­rapie ansteigen.

Die Häufigkeiten von in klinischen Studien identifizierten Nebenwirkungen sind wie folgt:

häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder SOC-Gruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad angegeben.

Dutasterid+Tamsulo sina

Dutasterid

Tamsulosinc

Erkrankungen des

Nervensystems

Synkope

–

–

Selten

Schwindelgefühl

Häufig

–

Häufig

Kopfschmerz

–

–

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Herzinsuffizienz

(zusammengesetzter Begriff)

Gelegentlich

Gelegentlichd

–

Palpitationen

–

–

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Orthostatische Hypotonie

–

–

Gelegentlich

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Rhinitis

–

–

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Obstipation

–

–

Gelegentlich

Diarrhoe

–

–

Gelegentlich

Übelkeit

–

–

Gelegentlich

Erbrechen

–

–

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Angioödem

–

–

Selten

Stevens-Johnson-Syndrom

–

–

Sehr selten

Urtikaria

–

–

Gelegentlich

Ausschlag

–

–

Gelegentlich

Pruritus

–

–

Gelegentlich

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Priapismus

–

–

Sehr selten

Impotenz3

Häufig

Häufigb

–

Veränderung (Verminderung) der Libido3

Häufig

Häufigb

–

Ejakulationsstörun­gen3 ^

Häufig

Häufigb

Häufig

Erkrankungen der

Brust

Häufig

Häufigb

–

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

Asthenie

–

–

Gelegentlich

Dutasterid+Tamsulo sina

Dutasterid

Tamsulosinc

am Verabreichungsort

a. Dutasterid + Tamsulosin: Aus der CombAT-Studie – Die Häufigkeiten dieser unerwünschten

Ereignisse sinken im Behandlungsverlauf von Jahr 1 bis Jahr 4.

b. Dutasterid: Aus klinischen Studien zur Monotherapie von BPH.

c. Tamsulosin: Aus dem EU Core Safety Profile von Tamsulosin.

d. REDUCE-Studie (siehe Abschnitt 5.1).

1 Der zusammengesetzte Begriff Herzinsuffizienz umfasst dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Linksherzinsuf­fizienz, akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, akute Linksherzinsuf­fizienz, Rechtsherzinsuf­fizienz, akute Rechtsherzinsuf­fizienz, ventrikuläres Versagen, kardiopulmonales Versagen, kongestive Kardiomyopathie.

2 Einschließlich Druckempfindlichke­it der Brust und Brustvergrößerung.

3 Diese sexuellen unerwünschten Ereignisse stehen im Zusammenhang mit der Dutasterid-Behandlung (einschließlich Monotherapie und in Kombination mit Tamsulosin). Diese unerwünschten Ereignisse können nach dem Absetzen der Behandlung anhalten. Die Rolle von Dutasterid bei dieser Persistenz ist nicht bekannt.

^ Einschließlich verringertes Spermavolumen.

SONSTIGE DATEN

In der REDUCE-Studie zeigte sich bei mit Dutasterid behandelten Männern im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8–10 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Ob die Prostatavolumen-verringernde Wirkung von Dutasterid oder studienbezogene Faktoren die Ergebnisse dieser Studie beeinflusst haben, wurde nicht geklärt.

In klinischen Studien sowie nach Markteinführung wurde über folgende Nebenwirkung berichtet: Brustkrebs bei Männern (siehe Abschnitt 4.4).

Daten nach Markteinführung

Unerwünschte Ereignisse aus weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung werden aus Spontanberichten nach Markteinführung ermittelt. Die tatsächliche Häufigkeit ist daher nicht bekannt.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Allergische Reaktionen, einschließlich Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, lokale Ödeme und Angioödem.

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Alopezie (hauptsächlich Verlust der Körperbehaarung), Hypertrichose.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Hodenschmerz und Hodenschwellung

Bei Beobachtungen nach der Markteinführung wurde über das Auftreten eines intraoperativen Floppy-Iris-Syndroms (IFIS), einer Variante des Small-Pupil-Syndroms, während operativer Behandlungen von Katarakten berichtet, das in Verbindung mit Alpha-1-AdrenozeptorAn­tagonisten, einschließlich Tamsulosin, gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzlich wurden Vorhofflimmern, Arrhythmie, Tachykardie, Dyspnoe, Epistaxis, verschwommenes Sehen, Sehverschlechte­rung, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Ejakulationsstörun­g, retrograde Ejakulation, ausbleibende Ejakulation und Mundtrockenheit in Verbindung mit der Anwendung von Tamsulosin berichtet. Die Häufigkeit der Ereignisse und die Rolle von Tamsulosin bei deren Entstehung können nicht verlässlich bestimmt werden.

Sojalecithin kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zur Überdosierung von Dutasterid/Tam­sulosin liegen keine Daten vor. Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die Einzelkomponenten.

In Studien mit Freiwilligen wurde Dutasterid 7 Tage lang in täglichen Einzeldosen von bis zu 40 mg/Tag (dem 80-Fachen der therapeutischen Dosis) angewendet, ohne dass sich signifikante Sicherheitsbedenken ergaben. In klinischen Studien erhielten Probanden über 6 Monate hinweg Dosen von 5 mg täglich, ohne dass dabei weitere Nebenwirkungen als die auftraten, die bei therapeutischen Dosen von 0,5 mg beobachtet wurden. Es gibt kein spezielles Antidot gegen Dutasterid, weshalb bei Verdacht auf eine Überdosierung die üblichen symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen anzuwenden sind.

Berichte über eine akute Überdosierung mit 5 mg Tamsulosinhydrochlo­rid liegen vor. Akute Hypotonie (systolischer Blutdruck 70 mmHg), Erbrechen und Diarrhoe wurden beobachtet, die mit Flüssigkeitsersatz behandelt wurden. Der Patient konnte am selben Tag wieder entlassen werden. Im Falle einer akuten Hypotonie nach einer Überdosierung sollten herzkreislaufun­terstützende Maßnahmen ergriffen werden. Der Blutdruck und die Herzfrequenz können durch Hinlegen des Patienten wieder normalisiert werden. Hilft dies nicht, können Volumenexpander, und bei Bedarf Vasopressoren, eingesetzt werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht und allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen, da Tamsulosin zu einem sehr hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden ist.

Um eine weitere Resorption zu verhindern, können Maßnahmen wie Erbrechen eingeleitet werden. Sind größere Mengen aufgenommen worden, können eine Magenspülung durchgeführt sowie Aktivkohle und ein osmotisch wirkendes Laxativum, wie z. B. Natriumsulfat, gegeben werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Die Bioäquivalenz von Dutasterid/Tam­sulosin und der gemeinsamen Gabe einzelner Dutasterid-und Tamsulosin-Kapseln wurde gezeigt.

Die Bioäquivalenzstudie für die Einzeldosis wurde in nüchternem und nicht nüchternem Zustand durchgeführt. In nicht nüchternem Zustand wurde für die Tamsulosinkom­ponente von Dutasterid/Tam­sulosin eine Verringerung des Cmax-Wertes um 30 % im Vergleich zum nüchternen Zustand beobachtet. Nahrung zeigte keine Wirkung auf die AUC von Tamsulosin.

Resorption

Dutasterid

Nach oraler Gabe einer 0,5-mg-Dutasterid-Einzeldosis beträgt die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentra­tionen 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 60 %. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Tamsulosin

Tamsulosin wird aus dem Darm resorbiert und ist fast vollständig bioverfügbar. Sowohl die Resorptionsrate als auch das Ausmaß der Resorption von Tamsulosin sind verringert, wenn es innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen wird. Eine gleichmäßige Resorption kann durch den Patienten begünstigt werden, indem er Tamsublock Duo nach der gleichen Mahlzeit einnimmt. Tamsulosin weist eine dosisproportionale Plasmaspiegel auf.

Nach der Gabe einer Einzeldosis Tamsulosin auf nicht nüchternen Magen werden maximale Plasmakonzentra­tionen von Tamsulosin nach ungefähr 6 Stunden erreicht, und im Steady state, der an Tag 5 nach Beginn der Mehrfachdosisgabe erreicht wird, ist der mittlere Cmax-Wert im Steady state bei Patienten ungefähr um zwei Drittel höher als derjenige, der nach der Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Obwohl dies bei älteren Patienten beobachtet wurde, kann man die gleiche Beobachtung auch bei jüngeren Patienten erwarten.

Verteilung

Dutasterid

Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 l) und weist eine ausgeprägte Plasmaprotein­bindung (> 99,5 %) auf. Nach täglicher Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzentration nach 1 Monat 65 % der Steady-state-Konzentration und nach 3 Monaten ungefähr 90 %.

Nach 6-monatiger Gabe der Tagesdosis von 0,5 mg werden Steady-state-Konzentrationen im Serum (Css) von etwa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen 11,5 % des Dutasterid aus dem Serum in die Samenflüssigke­it über.

Tamsulosin

Beim Menschen ist Tamsulosin zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist gering (etwa 0,2 l/kg).

Biotransformation

Dutasterid

In vivo wird Dutasterid in großem Umfang metabolisiert. In vitro wird Dutasterid durch die Cytochrome P450 3A4 und 3A5 in drei monohydroxylierte Metaboliten und einen dihydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt.

Nach oraler Gabe von 0,5 mg Dutasterid pro Tag werden bis zum Erreichen des Steady state 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) der verabreichten Dosis als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form von 4 Hauptmetaboliten, die jeweils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % der abgebauten Substanz ausmachen, und von 6 Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 %) mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschlichen Urin sind nur sehr geringe Mengen unverändertes Dutasterid (weniger als 0,1 % der Dosis) nachweisbar.

Tamsulosin

Im Menschen findet keine enantiomere Biokonversion von Tamsulosinhydrochlo­rid [R(-)-Isomer] in das S(+)-Isomer statt. Tamsulosinhydrochlo­rid wird in der Leber in großem Umfang durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert, und weniger als 10 % der Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Das pharmakokinetische Profil der Metaboliten wurde beim Menschen allerdings nicht untersucht. In-vitro -Ergebnisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2D6 sowie auch in geringerem Umfang andere CYP-Isoenzyme an der Metabolisierung von Tamsulosin beteiligt sind. Eine Hemmung von Arzneimittel verstoffwechselnden Leberenzymen kann zu einer größeren Exposition gegenüber Tamsulosin führen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Die Metaboliten von Tamsulosinhydrochlo­rid werden vor der renalen Ausscheidung in großem Umfang an Glucuronide oder Sulfate konjugiert.

Elimination

Dutasterid

Die Elimination von Dutasterid ist dosisabhängig und scheint auf zwei parallelen Wegen abzulaufen, wobei der eine Eliminationsweg bei klinisch relevanten Konzentrationen sättigbar ist und der andere nicht. Bei niedrigen Serumkonzentra­tionen (weniger als 3 ng/ml) erfolgt eine

schnelle Clearance von Dutasterid sowohl über den konzentration­sabhängigen als auch über den konzentration­sunabhängigen Eliminationsweg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weniger war eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 Tagen kurze Halbwertszeit nachweisbar.

Bei therapeutischen Konzentrationen dominiert nach wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag der langsamere lineare Eliminationsweg, und die Halbwertszeit beträgt etwa 3–5 Wochen.

Tamsulosin

Tamsulosin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, wobei der Anteil, der als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden wird, ungefähr 9 % einer Dosis beträgt.

Nach intravenöser oder oraler Gabe einer Formulierung mit schneller Freisetzung beträgt die Eliminationshal­bwertzeit von Tamsulosin im Plasma 5 bis 7 Stunden. Aufgrund der durch die Resorptionsrate kontrollierten Pharmakokinetik von Tamsulosin-Kapseln mit veränderter Wirkstofffrei­setzung beträgt die scheinbare Eliminationshal­bwertszeit von Tamsulosin nach Nahrungsaufnahme ungefähr 10 Stunden und im Steady state ungefähr 13 Stunden.

Ältere Patienten

Dutasterid

Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bei 36 gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid untersucht. Es wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Dutasterid-Exposition beobachtet, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer. Die Halbwertszeit bei der Gruppe der 50– bis 69-Jährigen unterschied sich nicht signifikant von derjenigen, die man bei der Gruppe der über 70-Jährigen gesehen hatte.

Tamsulosin

Der Vergleich der Gesamtexposition (AUC) und der Halbwertszeit von Tamsulosinhydrochlo­rid über mehrere Studien hinweg deutet darauf hin, dass die pharmakokinetische Disposition von Tamsulosinhydrochlo­rid bei älteren Männern im Vergleich zu jungen, gesunden männlichen Freiwilligen leicht verlängert ist. Die intrinsische Clearance ist unabhängig von der Bindung von Tamsulosinhydrochlo­rid an AAG, nimmt jedoch mit dem Alter ab, was verglichen mit Probanden im Alter von 20 bis 32 Jahren bei Patienten von 55 bis 75 Jahren zu einer 40 % höheren Gesamtexposition (AUC) führt.

Nierenfunktion­sstörung

Dutasterid

Die Auswirkung einer Nierenfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Allerdings finden sich im menschlichen Urin weniger als 0,1 % einer Steady-state-Dosis von 0,5 mg Dutasterid wieder, sodass bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung kein klinisch signifikanter Anstieg der Dutasterid-Plasmakonzentra­tionen zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Tamsulosin

Die Pharmakokinetik von Tamsulosinhydrochlo­rid wurde bei 6 Probanden mit leichter bis mittelschwerer (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) oder mittelschwerer bis schwerer (10 ≤ Clcr < 30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktion­sstörung und 6 Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2) verglichen. Während eine Änderung der Gesamtkonzentration von Tamsulosinhydrochlo­rid im Plasma aufgrund der veränderten Bindung an AAG festgestellt wurde, blieb die Konzentration des ungebundenen (aktiven) Tamsulosinhydrochlo­rids, wie auch die intrinsische Clearance, relativ konstant. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

für Kapseln mit Tamsulosinhydrochlo­rid keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2) wurden allerdings nicht untersucht.

Leberfunktion­sstörung

Dutasterid

Die Wirkung einer Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3). Da Dutasterid überwiegend über den Stoffwechsel eliminiert wird, ist davon auszugehen, dass die Plasmaspiegel bei diesen Patienten erhöht sind und die Halbwertszeit von Dutasterid verlängert ist (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Tamsulosin

Die Pharmakokinetik von Tamsulosinhydrochlo­rid wurde bei 8 Probanden mit mittelschwerer hepatischer Dysfunktion (Child-Pugh-Klassifikation: Schweregrade A und B) und 8 Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Während eine Änderung der Gesamtkonzentration von Tamsulosinhydrochlo­rid im Plasma aufgrund der veränderten Bindung an AAG festgestellt wurde, wurde keine signifikante Änderung der Konzentration des ungebundenen (aktiven) Tamsulosinhydrochlo­rids bei einer moderaten (32 %) Veränderung der intrinsischen Clearance des ungebundenen Tamsulosinhydrochlo­rids festgestellt. Daher ist bei Patienten mit mittelschwerer hepatischer Dysfunktion für Tamsulosinhydrochlo­rid keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Tamsulosinhydrochlo­rid wurde nicht bei Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Studien mit Dutasterid/Tam­sulosin wurden nicht durchgeführt. Dutasterid und

Tamsulosinhydrochlo­rid wurden in toxikologischen Untersuchungen an Tieren einzeln

ausgiebig untersucht, und die Ergebnisse waren konsistent mit pharmakologischen Wirkungen von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren Adrenozeptor-Antagonisten. Die folgenden Angaben reflektieren

den bekannten und Alpha-1-die über die

Einzelkomponenten verfügbaren Informationen.

Die vorliegenden Untersuchungen zur allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität haben keine besonderen Risiken für den Menschen gezeigt.

In Studien zur Reproduktionsto­xizität an männlichen Ratten wurde ein geringeres Gewicht der Prostata und der Samenbläschen, eine verminderte Sekretion aus den akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie eine Reduktion der Fertilitätsindizes (aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Dutasterid) festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Wie bei anderen 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren wurde nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Ratten und Kaninchen eine Feminisierung von männlichen Föten beobachtet. Nach Paarung mit männlichen Ratten, die mit Dutasterid behandelt worden waren, wurde Dutasterid im Blut der weiblichen Tiere nachgewiesen. Nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Primaten wurde bei Blutkonzentra­tionen, die mit ausreichendem Abstand über denjenigen lagen, die beim Menschen auf dem Weg der Insemination zu erwarten sind, keine Feminisierung der männlichen Föten beobachtet. Eine Beeinträchtigung des männlichen Fötus nach Übertragung von Dutasterid mit dem Samen ist unwahrscheinlich.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Bioäquivalenz von Dutasterid/Tam­sulosin und der gemeinsamen Gabe einzelner Dutasterid-und Tamsulosin-Kapseln wurde gezeigt.

Die Bioäquivalenzstudie für die Einzeldosis wurde in nüchternem und nicht nüchternem Zustand durchgeführt. In nicht nüchternem Zustand wurde für die Tamsulosinkom­ponente von Dutasterid/Tam­sulosin eine Verringerung des Cmax-Wertes um 30 % im Vergleich zum nüchternen Zustand beobachtet. Nahrung zeigte keine Wirkung auf die AUC von Tamsulosin.

Dutasterid

Nach oraler Gabe einer 0,5-mg-Dutasterid-Einzeldosis beträgt die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentra­tionen 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 60 %. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Tamsulosin

Tamsulosin wird aus dem Darm resorbiert und ist fast vollständig bioverfügbar. Sowohl die Resorptionsrate als auch das Ausmaß der Resorption von Tamsulosin sind verringert, wenn es innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen wird. Eine gleichmäßige Resorption kann durch den Patienten begünstigt werden, indem er Tamsublock Duo nach der gleichen Mahlzeit einnimmt. Tamsulosin weist eine dosisproportionale Plasmaspiegel auf.

Nach der Gabe einer Einzeldosis Tamsulosin auf nicht nüchternen Magen werden maximale Plasmakonzentra­tionen von Tamsulosin nach ungefähr 6 Stunden erreicht, und im Steady state, der an Tag 5 nach Beginn der Mehrfachdosisgabe erreicht wird, ist der mittlere Cmax-Wert im Steady state bei Patienten ungefähr um zwei Drittel höher als derjenige, der nach der Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Obwohl dies bei älteren Patienten beobachtet wurde, kann man die gleiche Beobachtung auch bei jüngeren Patienten erwarten.

Dutasterid

Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 l) und weist eine ausgeprägte Plasmaprotein­bindung (> 99,5 %) auf. Nach täglicher Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzentration nach 1 Monat 65 % der Steady-state-Konzentration und nach 3 Monaten ungefähr 90 %.

Nach 6-monatiger Gabe der Tagesdosis von 0,5 mg werden Steady-state-Konzentrationen im Serum (Css) von etwa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen 11,5 % des Dutasterid aus dem Serum in die Samenflüssigke­it über.

Tamsulosin

Beim Menschen ist Tamsulosin zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist gering (etwa 0,2 l/kg).

Dutasterid

In vivo wird Dutasterid in großem Umfang metabolisiert. In vitro wird Dutasterid durch die Cytochrome P450 3A4 und 3A5 in drei monohydroxylierte Metaboliten und einen dihydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt.

Nach oraler Gabe von 0,5 mg Dutasterid pro Tag werden bis zum Erreichen des Steady state 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) der verabreichten Dosis als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form von 4 Hauptmetaboliten, die jeweils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % der abgebauten Substanz ausmachen, und von 6 Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 %) mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschlichen Urin sind nur sehr geringe Mengen unverändertes Dutasterid (weniger als 0,1 % der Dosis) nachweisbar.

Tamsulosin

Im Menschen findet keine enantiomere Biokonversion von Tamsulosinhydrochlo­rid [R(-)-Isomer] in das S(+)-Isomer statt. Tamsulosinhydrochlo­rid wird in der Leber in großem Umfang durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert, und weniger als 10 % der Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Das pharmakokinetische Profil der Metaboliten wurde beim Menschen allerdings nicht untersucht. In-vitro -Ergebnisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2D6 sowie auch in geringerem Umfang andere CYP-Isoenzyme an der Metabolisierung von Tamsulosin beteiligt sind. Eine Hemmung von Arzneimittel verstoffwechselnden Leberenzymen kann zu einer größeren Exposition gegenüber Tamsulosin führen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Die Metaboliten von Tamsulosinhydrochlo­rid werden vor der renalen Ausscheidung in großem Umfang an Glucuronide oder Sulfate konjugiert.

Dutasterid

Die Elimination von Dutasterid ist dosisabhängig und scheint auf zwei parallelen Wegen abzulaufen, wobei der eine Eliminationsweg bei klinisch relevanten Konzentrationen sättigbar ist und der andere nicht. Bei niedrigen Serumkonzentra­tionen (weniger als 3 ng/ml) erfolgt eine

schnelle Clearance von Dutasterid sowohl über den konzentration­sabhängigen als auch über den konzentration­sunabhängigen Eliminationsweg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weniger war eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 Tagen kurze Halbwertszeit nachweisbar.

Bei therapeutischen Konzentrationen dominiert nach wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag der langsamere lineare Eliminationsweg, und die Halbwertszeit beträgt etwa 3–5 Wochen.

Tamsulosin

Tamsulosin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, wobei der Anteil, der als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden wird, ungefähr 9 % einer Dosis beträgt.

Nach intravenöser oder oraler Gabe einer Formulierung mit schneller Freisetzung beträgt die Eliminationshal­bwertzeit von Tamsulosin im Plasma 5 bis 7 Stunden. Aufgrund der durch die Resorptionsrate kontrollierten Pharmakokinetik von Tamsulosin-Kapseln mit veränderter Wirkstofffrei­setzung beträgt die scheinbare Eliminationshal­bwertszeit von Tamsulosin nach Nahrungsaufnahme ungefähr 10 Stunden und im Steady state ungefähr 13 Stunden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Hartkapselhülle:

Eisen(II, III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid‑oxid x H2O (E172)

Gelatine

Inhalt der Dutasterid-Weichkapsel:

Propylenglycol­monocaprylat, Typ II (Monoester 90%, Diester 10%)

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E321)

Weichkapselhülle:

Gelatine

Glycerin

Titandioxid (E171)

Mittelkettige Triglyceride

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (kann Sojaöl enthalten).

Tamsulosin-Pellets:

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)-Dispersion 30 % (Ph.Eur.) (enthält

Natriumdodecyl­sulfat, Polysorbat 80)

Mikrokristalline Cellulose

Dibutyldecandioat

Polysorbat 80

Siliciumdioxid-Hydrat

Calciumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Schwarze Drucktinte:

Schellack (E904)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol (E1520)

Konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527)

Kaliumhydroxid (E525)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

HDPE-Flasche mit Siliciumdioxid-Gel-Trockenmittel in Polypropylen-Verschlusskappe.

7 Hartkapseln in einer 35-ml-Flasche

30 Hartkapseln in einer 100-ml-Flasche

90 Hartkapseln in einer 250-ml-Flasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Da Dutasterid über die Haut aufgenommen wird, muss der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Kommt es trotzdem zum Kontakt mit undichten Kapseln, ist die betroffene Stelle sofort mit Seife und Wasser abzuwaschen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Dr. Pfleger Arzneimittel GmbH

D-96045 Bamberg

Telefon: 0951/6043–0

Telefax: 0951/604329.

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

2204918.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

03.04.2020