Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Tapentadol Libra-Pharm® 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen

1 ml Lösung zum Einnehmen enthält 20 mg Tapentadol (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält Propylenglykol, Natriumbenzoat und Natrium.

Siehe Abschnitt 4.4

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Lösung zum Einnehmen

Klare, farblose Lösung.

pH-Wert 3,5 bis 4,5.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen ist indiziert für die Behandlung mäßig starker bis starker, akuter Schmerzen bei Kindern ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht über 16 kg und bei Erwachsenen, die nur mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Anwendung von Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen bei Kindern ist auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt, wo geeignete Geräte zur Unterstützung der Atmung verfügbar sind.

Die Dosierung sollte individuell dem Schweregrad der zu behandelnden Schmerzen, der bisherigen Behandlungser­fahrung und der Möglichkeit, den Patienten zu überwachen, angepasst werden.

Erwachsene

Zu Beginn der Behandlung sollte der Patient eine Einzeldosis von 50 mg Tapentadol als Lösung zum Einnehmen alle 4 bis 6 Stunden einnehmen. Höhere Initialdosen können je nach Schmerzintensität und vorausgegangener Therapie des Patienten notwendig sein.

Am ersten Tag der Behandlung kann bereits 1 Stunde nach der ersten Dosis eine weitere eingenommen werden, wenn keine Kontrolle des Schmerzes erreicht wird. Anschließend sollte die Dosis unter engmaschiger Überwachung des verschreibenden Arztes individuell so eingestellt werden, dass eine adäquate Analgesie erreicht wird und die Nebenwirkungen -minimiert werden.

Eine Initialdosis von insgesamt mehr als 700 mg Tapentadol am ersten Tag und eine Erhaltungsdosis von mehr als 600 mg Tapentadol täglich wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Berechnungstabelle für Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen:

Therapiedauer

Die orale Lösung ist für die Behandlung akuter Schmerzen indiziert. Wenn bei Erwachsenen eine längere Schmerzbehandlun­gsdauer voraussehbar ist oder notwendig wird und eine effektive Schmerzlinderung ohne Auftreten von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen mit Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen erreicht wurde, sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, den Patienten auf eine Therapie mit Tapentadol Libra-Pharm Retardtabletten umzustellen. Wie bei allen symptomatischen Behandlungen muss eine Fortführung der Therapie mit Tapentadol regelmäßig erneut überprüft werden.

Therapieabbruch

Nach einem plötzlichen Abbruch der Behandlung mit Tapentadol können Entzugssymptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wenn ein Patient die Therapie mit Tapentadol nicht weiter benötigt, wird empfohlen, die Dosis schrittweise ausschleichen zu lassen, um Symptome eines Entzugs zu vermeiden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden mit Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen keine kontrollierten Wirksamkeitsstudien durchgeführt. Daher wird eine Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen mit Vorsicht angewendet und die Behandlung initial mit 25 mg Tapentadol als Lösung zum Einnehmen begonnen werden. Die Einnahme soll nicht häufiger als einmal alle 8 Stunden erfolgen. Zu Beginn einer Therapie wird eine tägliche Dosis von mehr als 150 mg Tapentadol nicht empfohlen. Die weitere Behandlung sollte eine Analgesie aufrechterhalten bei einer akzeptablen Verträglichkeit, was entweder durch eine Verkürzung oder durch eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wurde an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Daher wird empfohlen, Tapentadol bei dieser Patientengruppe nicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (Personen ab 65 Jahre)

Im Allgemeinen ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Da bei älteren Patienten jedoch eher eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion vorliegt, sollte die Dosis vorsichtig gewählt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche hängt vom Alter und dem Körpergewicht ab.

Für Kinder und Jugendliche von 2 Jahren bis unter 18 Jahren beträgt die empfohlene Einzeldosis 1,25 mg pro kg Körpergewicht alle 4 Stunden.

Die maximale Dosis pro Tag beträgt 7,5 mg pro kg Körpergewicht (≙ 6 x Einzeldosis).

Die maximale Dosis für Kinder und Jugendliche mit einem hohen BMI (Body-Mass-Index) sollte die maximale Dosis für ein Körpergewicht beim 97,5 Perzentil für das angegebene Alter nicht überschreiten.

Dosisreduktionen können im Laufe der Zeit berücksichtigt werden, wenn die akuten Schmerzen abnehmen.

Dosierungsempfeh­lung für Kinder mit einem Körpergewicht von mehr als 16 kg (Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen):

2 Jahre bis unter 18 Jahre. Körpergewicht von mehr als 16 kg

1.25 mg/kg alle 4 Stunden

Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen →(Dosierung mit 5 ml Dosierpipette)

Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen wird wegen der hohen Konzentration von Tapentadol für Kinder mit einem Körpergewicht von 16 kg oder weniger nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen bei Kindern unter 2 Jahren sind noch nicht nachgewiesen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben. Jedoch kann keine Dosierungsempfeh­lung für Kinder unter 2 Jahren gegeben werden.

Dauer der Behandlung

Die Lösung zum Einnehmen ist zur Anwendung bei akuten Schmerzsituationen vorgesehen. Wie bei allen symptomatischen Behandlungen muss die Fortsetzung der Anwendung von Tapentadol kontinuierlich überprüft werden.

Bei Kindern darf die Behandlungsdauer 3 Tage nicht überschreiten, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit für eine längere Behandlung noch nicht verfügbar sind.

Abbruch der Behandlung

Entzugssymptome können nach einem abrupten Absetzen der Behandlung mit Tapentadol auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wenn ein Patient die Behandlung mit Tapentadol nicht länger benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugssymptome zu vermeiden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktion­sstörungen nicht untersucht, daher wird die Verwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktion­sstörungen nicht untersucht, daher wird die Verwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen kann entweder unverdünnt oder verdünnt mit Wasser oder jedem anderen nicht alkoholischen Getränk eingenommen werden. In der Verpackung wird eine mit einem Adapter verbundene Dosierpipette mitgeliefert, deren Verwendung empfohlen wird, um das exakt benötigte Volumen entsprechend der verordneten Einzeldosis von Tapentadol aus der Flasche zu entnehmen.

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen kann über eine Nasensonde aus Polyurethan, Silikon oder Polyvinylchlorid verabreicht werden (diese Materialien wurden getestet und zeigten keine Wechselwirkungen mit Tapentadol oder einen Abbau von Tapentadol).

4.3    gegenanzeigen

Tapentadol Libra-Pharm ist kontraindiziert

wirksame Analgetika oder psychotrope Substanzen (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit sowie eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung von Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrau­chsstörungen (einschließlich Alkoholgebrau­chsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeit­sstörungen) in der Anamnese. Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Risiko der gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen und sedierenden Arzneimitteln, wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Substanzen, kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verordnung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei Patienten angebracht, für die keine alternative Behandlungsmöglichke­iten bestehen. Wenn dennoch eine gleichzeitige Behandlung von Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen zusammen mit sedierenden Arzneimitteln für notwendig erachtet wird, sollte eine Dosisreduktion der Arzneimittel in Betracht gezogen werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression oder Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen Patienten und ggf. ihre Bezugspersonen zu informieren, auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Atemdepression

Bei hoher Dosierung oder bei Patienten, die empfindlich auf µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten reagieren, kann Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen zu einer dosisabhängigen Atemdepression führen. Aus diesem Grund sollte Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen bei Patienten mit eingeschränkter respiratorischer Funktion mit Vorsicht verabreicht werden. Alternativ sollten Nicht-µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten in Betracht gezogen wer-

den und Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen sollte bei diesen Patienten nur unter sorgfältiger medizinischer Überwachung in der niedrigsten effektiven Dosierung angewendet werden. Eine eintretende Atemdepression ist wie jede andere durch µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten induzierte Atemdepression zu behandeln (siehe Abschnitt 4.9).

Schädelverlet­zungen und erhöhter intrakranieller Druck

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die besonders empfindlich gegenüber den intrakraniellen Auswirkungen einer Kohlendioxid-Retention sind, wie beispielsweise Patienten mit Anzeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks, herabgesetztem Bewusstsein oder komatöse Patienten. Analgetika mit µ-Opioid-Rezeptor-Agonismus können bei Patienten mit Schädelverletzung den klinischen Verlauf verschleiern. Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen sollte bei Patienten mit Schädelverletzungen und Hirntumoren mit Vorsicht angewendet werden.

Krampfanfälle

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wurde bei Patienten mit Anfallsleiden nicht systematisch untersucht. Derartige Patienten wurden von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wird jedoch – wie andere Analgetika mit µ-Opioid-Rezeptor-agonistischer Wirkung – für Patienten mit einem Anfallsleiden in der Vorgeschichte oder einer Erkrankung, die mit einem erhöhten Anfallsrisiko einhergeht, nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen, kann Tapentadol das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden mit Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen keine kontrollierten Wirksamkeitsstudien durchgeführt. Daher wird eine Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit leichter bzw. mäßig eingeschränkter Leberfunktion zeigten einen zweifachen beziehungsweise viereinhalbfachen Anstieg bei systemischer Gabe verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen sollte bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2), besonders zu Beginn der Behandlung.

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wurde an Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Aus diesem Grund wird eine Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Anwendung bei Pankreas- und Gallenwegserkran­kungen

Wirkstoffe mit µ-Opioid-Rezeptor-Agonistenaktivität können zu Spasmen des Sphinkter Oddi führen. Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen sollte bei Patienten mit Gallenwegserkran­kung, einschließlich akuter Pankreatitis, mit Vorsicht angewendet werden.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Gemischte Opioid-Rezeptor-Agonisten/-Antagonisten

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen sollte nur mit Vorsicht mit gemischten µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten/-Antagonisten (wie Pentazocin, Nalbuphin) oder partiellen µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten (wie Buprenorphin) kombiniert werden. Wenn durch akute Schmerzsituationen bei Patienten, die Buprenorphin zur Behandlung von Opioidabhängigkeit erhalten, die Behandlung mit reinen µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten (wie Tapentadol) notwendig wird, sollten Behandlungsal­ternativen (z. B. vorübergehende Unterbrechung der

Buprenorphin Gabe) in Betracht gezogen werden. Nach Berichten ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Buprenorphin der Dosierungsbedarf von reinen µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten höher, und unter diesen Umständen ist eine engmaschige Überwachung von Nebenwirkungen wie Atemdepression notwendig.

Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält Natriumbenzoat, Propylenglykol und Natrium.

Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält 5,9 mg Natriumbenzoat pro 5 ml Lösung (maximale Einzeldosis), entsprechend 1,18 mg/ml. Natriumbenzoat kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält 10 mg Propylenglykol pro 5 ml Lösung (maximale Einzeldosis), was 2,0 mg/ml entspricht.

Tapentadol Libra-Pharm 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro maximaler Einzeldosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Die oben genannten besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen gelten auch für Kinder und Jugendliche, mit folgenden zusätzlichen Hinweisen:

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht und die Anwendung wird daher bei diesen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die Anwendung von Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wird bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.1).

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wird bei Kindern mit einem Körpergewicht von 16 kg oder weniger nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Adipositas nicht systematisch untersucht, daher sollten adipöse pädiatrische Patienten umfassend überwacht werden und die altersabhängige empfohlene Höchstdosis sollte nicht überschritten werden.

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen ist zur Anwendung bei akuten Schmerzen vorgesehen und wurde daher bei Kurzzeitbehandlung untersucht. Somit sind keine Langzeitdaten zur Sicherheit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (z.B. hinsichtlich Wachstum oder Entwicklung) verfügbar.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Zentralwirkende Arzneimittel/Zen­tralnervensys­tem (ZNS)-Depressiva, einschließlich Alkohol und ZNS-dämpfende Betäubungsmittel

Die gleichzeitige Anwendung von Tapentadol Libra-Pharm und sedierenden Arzneimitteln, wie Benzodiazepinen oder verwandten Substanzen, die dämpfend auf das ZNS oder die Atmung wirken (andere Opioide, Antitussiva oder Substitutionsbe­handlungen, Barbiturate, Antipsychotika, H1-Antihistaminika, Alkohol), erhöht aufgrund der zusätzlichen zentral dämpfenden Wirkung das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Wenn eine kombinierte Therapie aus Tapentadol Libra-Pharm und einem Arzneimittel, das die Atmung oder das ZNS dämpft, erwogen wird, sollte deshalb die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) erhöht das Risiko für Überdosierung, Atemdepression und Tod.

Gemischte Opioid-Rezeptor-Agonisten/-Antagonisten

Tapentadol Libra-Pharm sollte nur mit Vorsicht mit gemischten µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten/-Antagonisten (wie Pentazocin, Nalbuphin) oder partiellen µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten (wie Buprenorphin) kombiniert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tapentadol Libra-Pharm kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRIs), Serotonin-NoradrenalinWi­ederaufnahmehem­mern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln erhöhen.

Es wurde bei erwachsenen Patienten im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tapentadol in Kombination mit serotoninergen Arzneimitteln wie z. B. selektiven Serotonin- Wiederaufnahme­hemmern (SSRIs), Serotonin-NoradrenalinWi­ederaufnahmehem­mern (SNRIs) und trizyklischen Antidepressiva über ein SerotoninSyndrom berichtet. Ein Serotonin-Syndrom ist wahrscheinlich, wenn eines der folgenden Symptome oder eine der folgenden Symptomgruppen beobachtet werden kann:

Das Absetzen der serotoninergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung. Gegenmaßnahmen richten sich nach Art und Schwere der Symptome.

Die Elimination von Tapentadol läuft hauptsächlich über die Konjugation mit Glucuronsäure, die über Uridin-Diphosphat-Transferase (UGT) und dabei vor allem über die Isoformen UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 vermittelt wird. Daher kann eine gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren dieser Isoenzyme (z.B. Ketoconazol, Fluconazol und Meclofenamin-säure) zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tapentadol führen (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund der vorrangigen Elimination über die Konjugation mit Glucuronsäure, ist das Potenzial für Arzneimittelwechsel­wirkungen bei Erwachsenen gering.

Zusätzlich wurde in vitro festgestellt, dass Tapentadol keines der wesentlichen CYP-Enzyme, einschließlich CYP3A4, induziert oder hemmt.

Bei Patienten, die mit Tapentadol behandelt werden, sollte der Beginn oder das Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit starken Enzyminduktoren (z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) mit Vorsicht durchgeführt werden, weil das zu einer veränderten Wirksamkeit führen beziehungsweise das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen kann.

Eine Behandlung mit Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen sollte bei Patienten vermieden werden, die Monoaminooxidase-Hemmer (MAO Hemmer) erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet haben. Eine gleichzeitige Behandlung kann zu möglichen additiven Wirkungen auf den synaptischen Noradrenalinspiegel führen, die in kardiovaskulären Nebenwirkungen wie einer hypertensiven Krise resultieren können.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund der vorrangigen Elimination über die Konjugation mit Glucuronsäure, ist das Potenzial für Arzneimittelwechsel­wirkungen bei Kindern im Alter von mehr als 5 Monaten gering (siehe Abschnitt 4.2).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Tapentadol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogene Wirkung aufgezeigt. Es wurden jedoch eine verzögerte Entwicklung und Embryotoxizität bei Dosierungen beobachtet, die zu übersteigerten pharmakodynamischen Effekten führten (µ-Opioid bezogene ZNS-Effekte, die in Zusammenhang mit der Dosierung oberhalb des therapeutischen Bereichs stehen). Wirkungen auf die postnatale Entwicklung wurden bereits bei einer Exposition beobachtet, die dem mütterlichen NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) entsprach (siehe Abschnitt 5.3).

Tapentadol Libra-Pharm sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Eine Langzeitanwendung von Opioiden durch die Mutter während der Schwangerschaft exponiert auch den Fötus. In der Folge kann das Neugeborene ein Neonatales Entzugssyndrom (NOWS) entwickeln. Das Neonatale Entzugssyndrom kann lebensbedrohlich sein, wenn es nicht erkannt und behandelt wird. Ein Gegenmittel zur Behandlung des Neugeborenen sollte jederzeit verfügbar sein.

Wehen und Entbindung

Der Einfluss von Tapentadol auf Wehen und Entbindung beim Menschen ist unbekannt. Die Anwendung von Tapentadol Libra-Pharm bei Frauen während und unmittelbar vor den Wehen und der Entbindung wird nicht empfohlen. Aufgrund des µ-Opioid-Rezeptor-Agonismus von Tapentadol sollten Neugeborene, deren Mütter Tapentadol eingenommen haben, hinsichtlich einer Atemdepression überwacht werden.

Stillzeit

Es gibt keine Information über die Ausscheidung von Tapentadol in die menschliche Milch. Aus Studien mit neugeborenen Ratten, die von Tapentadol-behandelten Muttertieren gesäugt wurden, wurde geschlossen, dass Tapentadol über die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Daher kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Tapentadol Libra-Pharm sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Tapentadol Libra-Pharm auf die Fertilität beim Menschen vor. In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwic­klung wurden bei männlichen oder weiblichen Ratten keine Auswirkungen auf die Reproduktionspa­rameter beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Tapentadol Libra-Pharm kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da es eine dämpfende Wirkung auf die Funktion des zentralen Nervensystems haben kann (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist vor allem zu Beginn der Behandlung, wenn die Dosis geändert wird, sowie in Verbindung mit der Anwendung von Alkohol oder Beruhigungsmitteln zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sollten informiert werden, ob das Fahren und das Bedienen von Maschinen erlaubt ist.

4.8    nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen in placebokontro­llierten Studien mit Tapentadol Libra-Pharm auftraten, waren vorwiegend von geringem bis mäßigem Schweregrad. Die häufigsten Nebenwirkungen betrafen den Gastrointesti­naltrakt und das zentrale Nervensystem (Übelkeit, Erbrechen, Somnolenz, Schwindel und Kopfschmerzen).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Sedierung, Atemdepression und allergische Reaktionen.

Die nachfolgende Tabelle führt Nebenwirkungen auf, die in klinischen Studien bei Erwachsenen mit einer anderen schnell freisetzenden Formulierung von Tapentadol (Tapentadol Libra-Pharm Filmtabletten) durchgeführt wurden und die nach Markteinführung von Tapentadol Libra-Pharm bei Erwachsenen beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Klasse und Häufigkeit aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

Nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Organsystem

Häufigkeit

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlich-keit gegenüber dem Arzneimittel

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Verminderter

Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Angst, Verwirrtheitszus­tände, Halluzinationen, Schlafstörungen, abnorme Träume

Depressive Stimmung, Desorientiertheit, Agitiertheit, Nervosität, Ruhelosigkeit , euphorische Stimmung

Anomales Denken

Delirium

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerz

Tremor

Aufmerksam-keitsstörun-gen, Beeinträchtigung des Erinnerungsver­mögens, Präsynkope, Sedierung, Ataxie, Dysarthrie, Hypästhesie, Parästhesie, unwillkürliche Muskelkon-

Krampfanfall, herabgesetztes Bewusstsein, Koordina-tions-störungen

Klinische Studien bei Erwachsenen, die mit einer anderen schnell freisetzenden Formulierung von Tapentadol (Tapentadol Libra-Pharm Filmtabletten) an Patienten über einen Zeitraum von bis zu 90 Tagen durchgeführt wurden, ergaben nach plötzlichem Absetzen des Arzneimittels nur einen geringen Hinweis auf Entzugssymptome. Wenn diese auftraten, waren sie in der Regel nur leicht ausgeprägt. Dennoch sollten die behandelnden

Ärzte aufmerksam auf Entzugssymptome achten (siehe Abschnitt 4.2) und die Patienten bei Auftreten entsprechend behandeln.

Das Risiko von suizidalen Gedanken und Suiziden ist bekanntlich erhöht bei Patienten, die unter chronischen Schmerzen leiden. Zusätzlich werden Stoffe mit ausgeprägter Wirkung auf das monoaminerge System mit einem erhöhten Suizidrisiko bei Patienten, die unter Depressionen leiden, in Verbindung gebracht, besonders zu Beginn einer Behandlung. Für Ta-pentadol zeigten die Ergebnisse klinischer Studien und Berichte von der Anwendung nach der Zulassung kein solches erhöhtes Risiko.

Kinder und Jugendliche

Häufigkeit, Art und Schwergrad der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen, die mit Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, sind erwartungsgemäß die gleichen wie bei Erwachsenen, die mit Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen behandelt wurden. In den durchgeführten klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen aller Altersgruppen wurden keine neuen Nebenwirkungen identifiziert.

Es sind keine klinischen Daten über Entzugssymptome bei Kindern, die mit der nichtretardierten Arzneiform von Tapentadol behandelt wurden, verfügbar. Ärzte sollten jedoch auf Entzugssymptome nach wiederholter Verabreichung von Tapentadol und nach abruptem Absetzen der Therapie achten (siehe Abschnitt 4.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Hinsichtlich einer Überdosierung von Tapentadol bei Menschen liegen sehr begrenzte Erfahrungen vor. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass nach einer Intoxikation mit Tapen-tadol ähnliche Symptome wie bei anderen zentral wirksamen Analgetika mit µ-Opioid-Rezep-tor-Agonismus zu erwarten sind. Prinzipiell umfassen diese Symptome bezogen auf die klinische Situation insbesondere Miosis, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Kollaps, Bewusstseinsstörun­gen bis hin zum Koma, Krämpfe und Atemdepression bis hin zum Atemstillstand.

Behandlung

Bei einer Überdosierung sollten vornehmlich durch den µ-Opioid-Rezeptor-Agonismus hervorgerufene Symptome behandelt werden.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung mit Tapentadol müssen vorrangig die Atemwege frei gemacht werden. Anschließend muss eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung eingeleitet werden.

Reine µ-Opioid-Rezeptor–Antagonisten wie Naloxon sind spezifische Antidote bei der durch Opioidüberdosierung bedingten Atemdepression. Die nach einer Überdosierung entstehende Atemdepression kann länger als die Wirkung des Opioid-Rezeptor -Antagonisten anhalten. Die Verabreichung eines Opioid-Rezeptor-Antagonisten ersetzt nach einer Opioidüberdosierung nicht die kontinuierliche Überwachung der Atemwege, der Atmung und des Kreislaufs. Bei suboptimalem oder nur kurzzeitigem Ansprechen auf einen Opioid-Rezeptor-Antagonisten sollte nach Vorgaben des jeweiligen Herstellers eine zusätzliche Dosis eines Antagonisten (z. B. Naloxon) verabreicht werden.

Eine Entgiftung des Gastrointesti­naltrakts kann hilfreich sein, um nicht absorbierten Wirkstoff zu entfernen. Diese kann mit Aktivkohle oder über eine Magenspülung innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme erfolgen. Vor der Entgiftung muss die Atmung sichergestellt se­in.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika; Opioide; andere Opioide

ATC-Code: N02AX06

Tapentadol ist ein starkes Analgetikum mit Eigenschaften eines µ-agonistischen Opioids und zusätzlich eines Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmers. Tapentadol entwickelt seine analgetische Wirkung direkt ohne pharmakologisch aktive Metabolite.

Tapentadol erwies sich in präklinischen Modellen für nozizeptive, neuropathische, viszerale und entzündliche Schmerzen als wirksam. Die Wirksamkeit von Tapentadol wurde in klinischen Studien bei Erwachsenen mit Tapentadol Filmtabletten bei nozizeptiven Schmerzzuständen einschließlich postoperativer orthopädischer und abdominaler Schmerzen genauso wie bei chronischen Schmerzen aufgrund von Arthrose der Hüfte oder der Knie verifiziert. Generell war der analgetische Effekt von Tapentadol bei nozizeptiven Schmerzstudien bei Erwachsenen ähnlich dem, der bei einem starken Opioid als Vergleichssubstanz beobachtet wurde.

Wirkungen auf das kardiovaskuläre System: In einer QT-Studie bei Erwachsenen konnte auch nach wiederholter Gabe therapeutischer und supratherapeu­tischer Tapentadol-Dosen keine Wirkung auf das QT-Intervall nachgewiesen werden. In ähnlicher Weise hatte Tapentadol keinen relevanten Einfluss auf andere EKG-Parameter (Herzfrequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer, T-Wellen- oder U-Wellen-Morphologie).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit der Tapentadol-Lösung zum Einnehmen wurde bei Kindern und Jugendlichen (Alter zwischen 2 Jahren und <18 Jahren) mit postoperativen Schmerzen, die Tapentadol für bis zu 72 Stunden eingenommen haben, nachgewiesen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Bioverfügbarkeit, bewertet anhand Cmax und AUC und allen anderen pharmakokinetischen Parametern, die für Tapentadol nach Einnahme von 100 mg Tapentadol als Lösung zum Einnehmen bestimmt wurden, waren vergleichbar mit einer 100 mg Filmtablette (eine andere schnell freisetzende Formulierung zum Einnehmen). Demnach ist die unten angegebene Information, die auf Studien mit Filmtabletten basiert, auch für die Lösung zum Einnehmen anwendbar.

Resorption

Nach oraler Gabe von Tapentadol Libra-Pharm wird Tapentadol schnell und vollständig resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit nach einer Einfachdosis (nüchtern) liegt bei ungefähr 32 % aufgrund des extensiven First-Pass-Metabolismus. Maximale Serumkonzentra­tionen von Tapentadol werden typischerweise etwa 1,25 Stunden nach Einnahme der Filmtabletten beobachtet. Dosisproportionale Anstiege der Cmax- und AUC-Werte von Tapentadol wurden nach Einnahme der Filmtabletten über den therapeutischen Dosierungsbereich hinweg beobachtet.

Eine Studie mit mehreren Dosierungen zwischen 75 mg und 175 mg Tapentadol als Filmtabletten (alle 6 Stunden) zeigte eine Akkumulationsrate zwischen 1,4 und 1,7 für die aktive Muttersubstanz und zwischen 1,7 und 2,0 für den Hauptmetaboliten Tapentadol-O-Glucuronid, die in erster Linie durch das Dosierungsintervall und die apparente Halbwertszeit von Tapentadol und seinen Metaboliten bestimmt wurde. Am zweiten Tag der Behandlung mit Tapentadol wurden Steady State Serumkonzentra­tionen erreicht.

Effekte durch Nahrungsmittel

Die AUC und Cmax nahmen um 25 % beziehungsweise 16 % zu, wenn die Filmtabletten nach einem kalorienreichen Frühstück mit hohem Fettgehalt verabreicht wurden. Unter diesen Bedingungen wurde die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 1,5 Stunden verzögert. Auf Grundlage von Wirksamkeitsdaten, die zu frühen Zeitpunkten der Phase-II/III-Stu-dien gewonnen wurden, scheint die Wirkung von Nahrung keine klinische Relevanz zu haben. Tapentadol Libra-Pharm kann mit und ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Tapentadol wird im gesamten Körper verteilt. Nach der intravenösen Applikation beträgt das Verteilungsvolumen (V) für Tapentadol 540 +/ 98 l. Die Serumproteinbindung ist niedrig und beträgt ca. 20 %, hauptsächlich an Albumin gebunden.

Metabolismus

Ungefähr 97 % der Muttersubstanz werden metabolisiert. Der wichtigste Stoffwechselweg bei Tapentadol besteht in der Konjugation mit Glucuronsäure zu Glucuroniden. Nach oraler Anwendung werden ungefähr 70 % der Dosis als konjugierte Form in den Urin ausgeschieden (55 % als Glucuronid und 15 % als Sulfat von Tapentadol). Uridin-Diphosphat-Glucuronyl-Transferase (UGT) ist das primäre an der Glucuronidierung beteiligte Enzym (hauptsächlich UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 Isoformen). Insgesamt werden 3 % der aktiven Substanz in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden. Tapentadol wird zusätzlich durch CYP2C9 und CYP2C19 zu N-Desmethyl-Tapentadol (13 %) und durch CYP2D6 zu Hydroxy-Tapentadol (2 %) metabolisiert. Diese werden durch Konjugation weiter verstoffwechselt. Daher ist der durch das Cytochrom-P450-System vermittelte Wirkstoffmeta­bolismus weniger bedeutend als die Glucuronidierung. Keiner der Metabolite ist an der analgetischen Wirkung beteiligt.

Elimination

Tapentadol und seine Metabolite werden fast ausschließlich (99 %) über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamt-Clearance nach intravenöser Gabe beträgt 1530 +/- 177 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen

Die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Tapentadol war bei älteren Patienten (65–78 Jahre) ähnlich wie bei jungen Erwachsenen (19–43 Jahre). In der älteren Patientengruppe war die mittlere Cmax um 16 % niedriger als bei jungen Erwachsenen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die AUC- und Cmax-Werte von Tapentadol waren bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktion (von normal bis stark eingeschränkt) vergleichbar. Im Gegensatz dazu wurde bei zunehmender Nierenfunktion­sstörung eine erhöhte Exposition (AUC) gegenüber Tapentadol-O-Glucuronid beobachtet. Bei Patienten mit leicht, mäßig und stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die AUC von Tapentadol-O-Glucuronid 1,5-, 2,5– beziehungsweise 5,5-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kam es nach Anwendung von Tapentadol im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion zu einer höheren Exposition gegenüber Tapentadol und zu höheren Serumspiegeln. Das Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter für Tapentadol in der Gruppe mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion betrug im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion 1,7 beziehungsweise 4,2 für die AUC; 1,4 beziehungsweise 2,5 für Cmax und 1,2 beziehungsweise 1,4 für t1/2. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Rate der Tapentadol-O-Glucuronid-Bil-dung niedriger.

Pharmakokinetische Interaktionen

Tapentadol wird in erster Linie über die Glucuronidierung metabolisiert und nur ein kleiner Teil über oxidative Stoffwechselwege.

Da die Glucuronidierung ein System mit hoher Kapazität und niedriger Affinität ist, das auch im Krankheitsfall nicht leicht zu sättigen ist, und die therapeutischen Wirkstoffkonzen­trationen im Allgemeinen deutlich unterhalb der Konzentrationen liegen, die für eine potenzielle Hemmung der Glucuronidierung notwendig sind, ist die Wahrscheinlichkeit klinisch relevanter Wechselwirkungen durch die Glucuronidierung sehr gering. Im Rahmen von ArzneimittelIn­teraktionsstu­dien mit Paracetamol, Naproxen, Acetylsalicylsäure und Probenecid wurde ein möglicher Einfluss dieser Wirkstoffe auf die Glucuronidierung von Tapentadol untersucht. Die Studien mit den Wirkstoffen Naproxen (500 mg zweimal täglich für zwei Tage) und Probenecid (500 mg zweimal täglich für zwei Tage) zeigten einen Anstieg der AUC von Tapentadol um 17 % beziehungsweise um 57 %. Insgesamt konnte in diesen Studien keine klinisch relevante Wirkung auf die Serumkonzentra­tionen von Tapentadol beobachtet werden.

Zusätzlich wurden Studien zur Wechselwirkung von Tapentadol mit Metoclopramid und Omeprazol durchgeführt, um einen möglichen Einfluss dieser Wirkstoffe auf die Resorption von Tapentadol zu untersuchen. Auch diese Studien zeigten keine klinisch relevante Wirkung auf die Serumkonzentra­tionen von Tapentadol.

In-vitro-Studien zeigten weder einen hemmenden noch einen induzierenden Einfluss von Tapentadol auf Cytochrom-P450-Enzyme. Deshalb sind klinisch relevante Interaktionen, die durch das Cytochrom-P450-System vermittelt werden, unwahrscheinlich.

Die Plasmaprotein­bindung von Tapentadol ist gering (ungefähr 20 %). Daher ist die Wahrscheinlichkeit für pharmakokinetische Arzneimittelin­teraktionen durch Verdrängung aus der Proteinbindun­gsstelle gering.

Kinder und Jugendliche

Resorption

Bei Kindern und Jugendlichen wurden die maximalen Serumkonzentra­tionen zu einer ähnlichen Zeit wie für Erwachsene beobachtet, ohne altersbedingte Veränderungen.

Effekte durch Nahrungsmittel

Eine spezielle Studie zum Nahrungsmitte­leffekt wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt. In der Phase-III-Studie bei Kindern und Jugendlichen und bei Erwachsenen wurde Tapentadol Lösung zum Einnehmen unabhängig von der Nahrungsaufnahme gegeben.

Auf Grundlage von Wirksamkeitsdaten, die in der Phase-III-Studie bei Kindern und Jugendlichen gewonnen wurden, scheint die Wirkung von Nahrung keine klinische Relevanz zu haben. Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen kann mit und ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen pro Altersgruppe bei Kindern nach oraler Verabreichung von Tapentadol und abgeleitet aus populationsba­sierter pharmakokinetischer Modellierung (Pop PK) ist in der folgenden Tabelle gezeigt:

Parameter basieren auf einem neuen kombinierten Modell

Metabolismus

Bei Menschen im Alter von 5 Monaten oder mehr besteht ein ausgeprägter Metabolismus von Tapentadol.

Elimination

Die pädiatrische Clearance von Tapentadol nach oraler Verabreichung und abgeleitet aus Pop-PK-Modellierung für die verschiedenen Altersgruppen ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Parameter basieren auf einem neuen kombinierten Modell

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion und Leberfunktion

Tapentadol Libra-Pharm Lösung zum Einnehmen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion und Leberfunktion nicht untersucht.

Pharmakokinetische Interaktionen

Spezielle Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Tapentadol zeigte keine Genotoxizität bei Bakterien im Ames-Test. Widersprüchliche Ergebnisse wurden in einem In-vitro -Chromosomenabe­rrationstest beobachtet, aber nach Wiederholung dieses Tests waren die Ergebnisse eindeutig negativ. In vivo war Tapentadol bei Bestimmung der beiden Endpunkte – Chromosomenabe­rration und außerplanmäßige DNASynthese – bei Untersuchungen bis zur maximal tolerierten Dosis, nicht genotoxisch. Langzeitstudien bei Tieren zeigten kein potenzielles kanzerogenes Risiko, das von Bedeutung für den Menschen ist.

Tapentadol hat keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten, aber die In-utero -Überlebensrate war bei hohen Dosen reduziert. Es ist nicht bekannt, ob diese Wirkung über das Männchen oder das Weibchen verursacht wurde. Tapentadol zeigte keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen nach intravenöser und subkutaner Exposition. Es wurde jedoch eine verzögerte Entwicklung und Embryotoxizität nach Anwendung von Dosierungen, die zu übersteigerten pharmakodynamischen Effekten führten, beobachtet (µ-Opioid bezogene ZNS-Effekte, die in Zusammenhang mit der Dosierung oberhalb des therapeutischen Bereichs stehen). Nach intravenöser Gabe bei Ratten wurde eine verminderte In-utero- Überlebensrate beobachtet. Tapentadol führte bei Ratten bereits bei Dosierungen, die keine Toxizität bei den Muttertieren hervorriefen, zu einer erhöhten Mortalität von F1-Jungtieren, die zwischen Tag 1 und Tag 4 post partum, direkt über die Milch exponiert waren. Es wurden keine Wirkungen auf neurologische Verhaltensparameter festgestellt.

Die Ausscheidung über die Muttermilch wurde bei gesäugten Rattenjungtieren, deren Mütter mit Tapentadol behandelt wurden, untersucht. Die Jungtiere waren dosisabhängig Tapen-tadol und Tapentadol-O-Glucuronid ausgesetzt. Hieraus wird geschlossen, dass Tapentadol über die Muttermilch ausgeschieden wird.

Juvenile Ratten wurden vom Tag 6 nach der Geburt bis zum Tag 90 behandelt, was die Entwicklungszeit abdeckte, die der Frühkindheit, der Kindheit und der Adoleszenz beim Menschen entsprach. Während der ersten 3 Behandlungstage wurde eine zahlenmäßig

höhere Mortalitätsrate beobachtet bei Dosierungen ≥ 25 mg/kg/Tag mit Tapentadol-Plasmaexposition am LOAEL vergleichbar mit der vorhergesagten klinischen Plasmaexposition bei Kindern. Tapentadol wurde bei Jungtieren, die älter als 10 Tage waren, gut vertragen. Es gab keine behandlungsbe­dingten klinischen Symptome, Auswirkungen auf das Körpergewicht, die Nahrungsaufnahme, die frühe Entwicklung oder die Fortpflanzungsen­twicklung, das Knochenlängen­wachstum, die motorische Aktivität, das Verhalten oder Lernen und Gedächtnis. Organgewichte und makroskopische oder mikroskopische Auswertungen zeigten keine behandlungsbe­dingten Veränderungen. Tapentadol beeinflusste bei den behandelten Tieren die Parameter der Geschlechtsen­twicklung, der Paarung oder der Schwangerschaf­t nicht.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumbenzoat (E 211)

Citronensäure-Monohydrat

Sucralose (E 955)

Himbeer-Aroma (enthält Propylenglykol) (E 1520)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) Gereinigtes Wasser

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

Nach Anbruch der Flasche darf die Lösung nicht länger als 6 Wochen verwendet werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Nach Anbruch: Die Flasche in aufrechter Position stehend lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Flaschen aus HDPE, mit Aluminiumfolie versiegelt und mit kindergesichertem Verschluss aus HDPE / PP.

Jede Packung enthält eine Dosierpipette und einen an der Dosierpipette angebrachten Adapter.

Die Skala der 5 ml Dosierpipette ist in 0,1 ml-Intervalle unterteilt. Darüber hinaus zeigt die rechte Skala die Einzeldosen für Erwachsene.

Flaschen mit 100 ml und Flaschen mit 200 ml

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und weitere handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Für weitere Handhabung siehe Abschnitt 4.2.

7.    inhaber der zulassung

Libra-Pharm GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen

Tel.: 0241 569–1111 Fax: 0241 569–1112

8.    zulassungsnummern

85579.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung 04. Oktober 2012

Datum der Verlängerung der Zulassung 28. Juli 2015

10.    stand der information

10/2022