Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Tecovirimat SIGA
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tecovirimat SIGA 200 mg Hartkapseln
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Hartkapsel enthält Tecovirimat-Monohydrat entsprechend 200 mg Tecovirimat.
Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung
Jede Kapsel enthält 31,5 mg Lactose (als Monohydrat) und 0,41 mg Gelborange S (E110).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Hartkapsel (Kapsel)
Opake Kapseln aus Gelatine mit orangefarbenem Unterteil und schwarzem Oberteil, die ein weißes bis cremefarbenes Pulver enthalten. Das Kapselunterteil ist in weißer Tinte mit dem Aufdruck „SIGA“ und dem SIGA-Logo (ein gewölbtes Dreieck mit Buchstaben im Inneren), auf das das Zeichen „®“ folgt, versehen. Das Kapseloberteil ist mit dem Aufdruck „ST-246®“ in weißer Tinte versehen. Die Kapseln sind 21,7 Millimeter lang und haben einen Durchmesser von 7,64 Millimeter.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Tecovirimat SIGA ist zur Behandlung der folgenden Virusinfektionen bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 13 kg angezeigt: o Pocken
o Affenpocken
o Kuhpocken
Tecovirimat SIGA ist auch zur Behandlung von Komplikationen infolge der Replikation des VacciniaVirus nach der Pockenimpfung bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 13 kg angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Die Anwendung von Tecovirimat SIGA muss in Übereinstimmung mit den offiziellen Empfehlungen erfolgen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Die Behandlung mit Tecovirimat sollte so bald wie möglich nach der Diagnose eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.1).
Erwachsene und Kinder mit mindestens 13 kg Körpergewicht Die empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1: Empfohlene Dosierung nach Körpergewicht
| Körpergewicht | Dosierung | Anzahl Kapseln |
| 13 kg bis weniger als 25 kg | 200 mg alle 12 Stunden über 14 Tage | Eine Kapsel Tecovirimat 200 mg |
| 25 kg bis weniger als 40 kg | 400 mg alle 12 Stunden über 14 Tage | Zwei Kapseln Tecovirimat 200 mg |
| 40 kg und mehr | 600 mg alle 12 Stunden über 14 Tage | Drei Kapseln Tecovirimat 200 mg |
Erneute Gabe nach Erbrechen
Wenn innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Tecovirimat Hartkapseln Erbrechen auftritt, kann sofort eine weitere Dosis angewendet werden. Wenn später als 30 Minuten nach der Einnahme von Tecovirimat Hartkapseln Erbrechen auftritt, sollte keine weitere Dosis angewendet werden und die Einnahme sollte nach 12 Stunden wie gewohnt fortgesetzt werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Tecovirimat sollte Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 13 kg nicht gegeben werden. Es wurden keine Dosierungsempfehlungen festgelegt.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Tecovirimat Hartkapseln sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer mäßig oder stark fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten, die Tecovirimat Hartkapseln nicht schlucken können, können die Kapseln geöffnet und der Inhalt mit etwa 30 ml Flüssigkeit (z. B. Milch) oder weicher Nahrung (z. B. Joghurt) gemischt und innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit geschluckt werden (siehe Abschnitte 5.2 und 6.3).
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Repaglinid und Tecovirimat kann zu einer leichten bis mäßigen Hypoglykämie führen (siehe Abschnitt 4.5). Bei der Anwendung von Tecovirimat zusammen mit Repaglinid sollten Blutzucker und Hypoglykämiesymptome überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam und Tecovirimat kann die Wirksamkeit von Midazolam verringern (siehe Abschnitt 4.5). Die Wirksamkeit von Midazolam sollte bei der Anwendung von Tecovirimat zusammen mit Midazolam überwacht werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Tecovirimat sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, da für diese Patientengruppe nur begrenzte klinische Daten vorliegen und die Konzentrationen des ungebundenen Arzneimittels und der Metaboliten möglicherweise erhöht sind (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Tecovirimat sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, da für diese Patientengruppe nur begrenzte klinische Daten vorliegen und die Konzentrationen des ungebundenen Arzneimittels und der Metaboliten möglicherweise erhöht sind (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patientengruppe mit Immunschwäche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecovirimat wurde bei immungeschwächten Personen nicht untersucht. Präklinische Studien an Tiermodellen deuten darauf hin, dass Tecovirimat bei immungeschwächten Personen eine verminderte Wirksamkeit haben könnte. (Siehe Abschnitt 5.1).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält Gelborange S (E110). Kann allergische Reaktionen hervorrufen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Tecovirimat
Tecovirimat ist ein Substrat von UGT1A1, 1A3 und 1A4. Eine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Exposition gegenüber Tecovirimat ist bei einer gleichzeitigen Anwendung von Tecovirimat und starken Inhibitoren und Induktoren dieser UGTs nicht zu erwarten.
Wirkung von Tecovirimat auf andere Arzneimittel
Tecovirimat und sein M4-Metabolit sind Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)3A und CYP2B6. Die gleichzeitige Anwendung mit Tecovirimat kann zu einer verminderten Plasmaexposition von sensitiven CYP3A4– oder CYP2B6-Substraten führen, was Wirkungsminderungen zur Folge haben kann. Während der gleichzeitigen Anwendung von Tecovirimat und CYP3A4– und CYP2B6-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite ist eine Überwachung ratsam. In Tabelle 2 finden Sie einige Beispiele.
Tecovirimat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8 und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung mit Tecovirimat kann zu einer erhöhten Plasmaexposition von sensitiven CYP2C8– oder CYP2C19-Substraten führen, was vermehrte unerwünschte Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Während der gleichzeitigen Anwendung von Tecovirimat und CYP2C8– bzw. CYP2C19-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite ist eine Überwachung ratsam. In Tabelle 2 finden Sie einige Beispiele.
| Arzneimittel nach Therapiegebiet a | Wirkung auf die Arzneimittelkonzentrati on. Mittlere prozentuale Veränderung von AUC, C ^max | Empfehlung bei gleichzeitiger Anwendung mit Tecovirimat |
| Antidepressiva: | ||
| Bupropiona (150 mg) | Bupropion vermindert AUC: j 15 % Cmax: j 14 % | Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Wirksamkeit von Bupropion sollte überwacht werden. |
| Antidiabetika: | ||
| Repaglinida (2 mg) | Repaglinid: AUC: t 27 % Cmax: t 27 % | Tecovirimat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8 und verursachte einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Repaglinid. Die gleichzeitige Anwendung von Repaglinid und Tecovirimat kann zu einer leichten bis mäßigen Hypoglykämie führen. Bei Patienten, die gleichzeitig Tecovirimat und Repaglinid einnehmen, sollten Blutzucker und Hypoglykämiesymptome überwacht werden. |
| Antimykotika | ||
| Voriconazol | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht Voraussichtlich AUC: t Cmax: t | Ein Risiko für einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Voriconazol kann nicht ausgeschlossen werden (CYP2C19-Substrat). Bei der kombinierten Anwendung von Tecovirimat und Voriconazol ist Vorsicht geboten. |
| CCR5-Antagonisten | ||
| Maraviroc | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht Voraussichtlich AUC: j Cmax: j | Ein Risiko für eine Verminderung der Plasmakonzentrationen von Maraviroc kann nicht ausgeschlossen werden (CYP3A4-Substrat). Bei der kombinierten Anwendung von Tecovirimat und Maraviroc ist Vorsicht geboten. |
| HMG-CO-A-Reduktase-Inhibitoren | ||
| Atorvastatin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Voraussichtlich AUC: j Cmax: j | Ein Risiko für eine Verminderung der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin kann nicht ausgeschlossen werden (CYP3A4-Substrat). Bei der kombinierten Anwendung von Tecovirimat und Atorvastatin ist Vorsicht geboten. |
| Immunsuppressiva | ||
| Tacrolimus | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Voraussichtlich AUC: j Cmax: j | Ein Risiko für eine Verminderung der Plasmakonzentrationen von Tacrolimus kann nicht ausgeschlossen werden (CYP3A4-Substrat). Bei der kombinierten Anwendung von Tecovirimat und Tacrolimus ist Vorsicht geboten. |
| Narkotische Analgetika | ||
| Methadon | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Voraussichtlich AUC: j Cmax: j | Ein Risiko für eine Verminderung der Plasmakonzentrationen von Methadon kann nicht ausgeschlossen werden (CYP2B6-Substrat). Bei der kombinierten Anwendung von Tecovirimat und Methadon ist Vorsicht geboten. |
| Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel | ||
| Flurbiprofena (50 mg) | Flurbiprofen: AUC: ~ Cmax: "^ | Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. |
| PHOSPHODIESTE | RASE-TYP-5– (PDE-5) H | EMMER |
| Sildenafil Tadalafil Vardenafil | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Voraussichtlich AUC: j Cmax: j | Ein Risiko für eine Verminderung der Plasmakonzentrationen des PDE-5-Hemmers kann nicht ausgeschlossen werden (CYP3A4-Substrat). Bei der kombinierten Anwendung von Tecovirimat und PDE-5-Hemmern ist Vorsicht geboten. |
| Proteasenhemmer (PI) | ||
| Darunavir | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Voraussichtlich AUC: j Cmax: j | Ein Risiko für eine Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir kann nicht ausgeschlossen werden (CYP3A4-Substrat). Bei der kombinierten Anwendung von Tecovirimat und Darunavir ist Vorsicht geboten. |
| Protonenpumpenhemmer: | ||
| Omeprazola (20 mg) | Omeprazol AUC: t 73 % Cmax: t 83 % | Tecovirimat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C19 und führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Omeprazol. Bei der kombinierten Anwendung von Tecovirimat und Protonenpumpenhemmern ist Vorsicht geboten. |
| Lansoprazol Rabeprazol | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Voraussichtlich AUC: t Cmax: t | |
| Virostatikum – Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor | ||
| Rilpivirin | Wechselwirkungen wurden nicht untersucht Voraussichtlich AUC: j Cmax: j | Ein Risiko für eine Verminderung der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin kann nicht ausgeschlossen werden (CYP3A4-Substrat). Bei der kombinierten Anwendung von Tecovirimat und Rilpivirin ist Vorsicht geboten. |
| Zentralnervös dämpfendes Arzneimittel: | ||
| Midazolama (2 mg) | Midazolam: AUC: j 32 % Cmax: j 39 % | Tecovirimat ist ein schwacher Induktor von CYP3A4 und führte zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Wirksamkeit von Midazolam sollte überwacht und die Dosis bei Bedarf angepasst werden. |
a Diese Wechselwirkungen wurden an gesunden Erwachsenen untersucht, um die Wirkung wiederholter Gaben von Tecovirimat 600 mg zweimal täglich auf die PK der Prüfsubstrate bei einmaliger Anwendung zu bewerten.
Impfstoff
Es wurden keine Studien zu Impfstoff-Arzneimittel-Wechselwirkungen am Menschen durchgeführt. Einige Tierstudien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Tecovirimat und Pocken-Lebendimpfstoff (Vaccinia-Virus) die Immunantwort auf den Impfstoff verringern kann.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tecovirimat bei Schwangeren vor.
Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Tecovirimat während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Tecovirimat/Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten/Sicherheitsdaten vom Tier zeigten, dass Tecovirimat in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit Tecovirimat unterbrochen werden.
Fertilität
Die Auswirkungen von Tecovirimat auf die Fertilität beim Menschen sind nicht untersucht worden. Tecovirimat führte bei männlichen Mäusen zur verminderter Fertilität aufgrund einer testikulären Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Tecovirimat hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten über das mögliche Auftreten eines Schwindelgefühls informiert und darauf hingewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie wissen, wie Tecovirimat auf sie wirkt.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerz (12,3 %) und Übelkeit (4,5 %).
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Systemorganklasse
I Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Haematokrit erniedrigt Haemoglobin erniedrigt Leukopenie Thrombozytopenie | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Appetit vermindert | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | LFT erhöht | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Angst Depression Dysphorie Reizbarkeit Panikattacke | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerz | SchwindelgefUehl | Aufmerksamkeitsstörungen Dysgeusie Elektroenzephalographie anomal Schlaflosigkeit Migräne Somnolenz Paraesthesie |
| Herzerkrankungen | Herzfrequenz erhöht Palpitationen | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Schmerzen im Oropharynx | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Schmerzen im Oberbauch Abdominale Beschwerden Diarrhoe Übelkeit Erbrechen | Bauch aufgetrieben Aphthoeses Ulkus Rissige Lippen Obstipation Mundtrockenheit Dyspepsie Aufstossen Flatulenz Gastrooesophageale Refluxerkrankung Seltene Darmentleerungen Paraesthesie oral | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Palpable Purpura Pruritus generalisiert Ausschlag Ausschlag mit Juckreiz | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Arthralgie Osteoarthrose | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Schüttelfrost Fatigue Gefühl der Fahrigkeit Unwohlsein Schmerzen Fieber Durst |
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Tecovirimat bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht worden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden. Durch Hämodialyse wird Tecovirimat bei Patienten mit Überdosierung nicht nennenswert eliminiert.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AX24.
Wirkmechanismus
Tecovirimat hemmt die Aktivität des VP37-Proteins des Orthopoxvirus, das in allen Mitgliedern der Gattung Orthopoxvirus von einem hoch konservierten Gen kodiert wird. Tecovirimat blockiert die Interaktion von VP37 mit der zellulären Rab9-GTPase und TIP47, was die Bildung von austrittskompetenten umhüllten Virionen verhindert, die für die Verbreitung des Virus von Zelle zu Zelle und über große Entfernungen erforderlich sind.
Aktivität in Zellkulturen
Untersuchungen in Zellkulturen zeigten wirksame Konzentrationen von Tecovirimat von 0,016–0,067 gM für Pockenviren, 0,014–0,039 ^M für Affenpockenviren, 0,015 ^M für Kaninchenpockenviren bzw. 0,009 ^M für Vaccinia-Viren. Eine wirksame Konzentration führt zu einer 50%igen Verringerung der virusinduzierten zytopathischen Wirkung (EC50).
Resistenz
Es sind keine Fälle von natürlich vorkommenden Orthopoxviren mit Resistenz gegen Tecovirimat bekannt, obwohl sich durch Arzneimittelauswahl eine Tecovirimat-Resistenz entwickeln kann. Tecovirimat hat eine relativ niedrige Resistenzbarriere, und bestimmte Aminosäuresubstitutionen im Zielprotein VP37 können die antivirale Aktivität von Tecovirimat stark verringern. Die Möglichkeit einer Resistenz gegen Tecovirimat sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die entweder nicht auf die Therapie ansprechen oder bei denen es nach einer anfänglichen Ansprechphase zu einem erneuten Ausbruch der Krankheit kommt.
Präklinische Wirksamkeit
Wirksamkeitsstudien wurden an Cynomolgus-Makaken durchgeführt, die mit dem Affenpockenvirus infiziert waren, und an Weißen Neuseeland-Kaninchen (NZW), die mit dem Kaninchenpockenvirus infiziert waren. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für diese Studien war das Überleben. In Studien mit nicht menschlichen Primaten wurden Cynomolgus-Makaken intravenös mit 5 × 107 Plaquebildenden Einheiten des Affenpockenvirus letal provoziert. Tecovirimat wurde 14 Tage lang einmal täglich in einer Dosis von 10 mg/kg oral verabreicht, beginnend am Tag 4, 5 oder 6 nach der Provokation. In Studien mit Kaninchen wurden NZW-Kaninchen intradermal mit 1.000 Plaquebildenden Einheiten des Kaninchenpockenvirus letal provoziert. Tecovirimat wurde 14 Tage lang einmal täglich in einer Dosierung von 40 mg/kg oral verabreicht, beginnend am Tag 4 nach der Provokation. Anhand der gewählten Zeitpunkte der Verabreichung von Tecovirimat in diesen Studien sollte die Wirksamkeit in dem Fall bewertet werden, dass die Behandlung eingeleitet wird, nachdem die Tiere klinische Krankheitsanzeichen entwickelt haben, insbesondere dermale Pockenläsionen bei Cynomolgus-Makaken und Fieber bei Kaninchen. Bei einigen Tieren traten klinische Krankheitsanzeichen am 2. und 3. Tag nach der Provokation auf, am 4. Tag waren sie jedoch bei allen Tieren evident. In allen Modellen wurde die Überlebenszeit über einen Zeitraum überwacht, der das 36-Fache der mittleren Zeit bis zum Tod bei unbehandelten Tieren betrug.
Eine 14-tägige Behandlung mit Tecovirimat führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu Placebo, außer bei Cynomolgus-Makaken, die ab dem 6. Tag nach der Provokation behandelt worden waren (Tabelle 4).
Tabelle 4: Überlebensraten in Studien zur Behandlung mit Tecovirimat bei Cynomolgus-
Makaken und NZW-Kaninchen, die klinische Anzeichen einer OrthopoxvirusErkrankung aufweisen
| Behandlungsbeginn3 | Prozentuale Überlebensrate (Anz. überlebt/n) | p-Wertb | Unterschied der Überlebensrate c (95 % KI)d | ||
| Placebo | Tecovirimat | ||||
| Cynomolgus-Makaken | |||||
| Studie 1 | Tag 4 | 0 % (0/7) | 80 % (4/5) | 0,0038 | 80 % (20,8 %, 99,5 %) |
| Studie 2 | Tag 4 | 0 % (0/6) | 100 % (6/6) | 0,0002 | 100 % (47,1 %, 100 %) |
| Studie 3 | Tag 4 | 0 % (0/3) | 83 % (5/6) | 0,0151 | 83 % (7,5 %, 99,6 %) |
| Tag 5 | 83 % (5/6) | 0,0151 | 83 % (7,5 %, 99,6 %) | ||
| Tag 6 | 50 % (3/6) | 0,1231 | 50 % (-28,3 %, 90,2 %) | ||
| NZW-Kaninchen | |||||
| Studie 4 | Tag 4 | 0 % (0/10) | 90 % (9/10) | < 0,0001 | 90 % (50,3 %, 99,8 %) |
| Studie 5 | Tag 4 | n. zutr.e | 88 % (7/8) | n. zutr. | n. zutr. |
aTag nach der Provokation, an dem die Tecovirimat-Behandlung begonnen wurde.
bp-Wert aus 1-seitigem Boschloo-Test (mit Berger-Boos-Modifikation von
Gamma = 0,000001) im Vergleich zu Placebo.
cProzentuale Überlebensrate der mit Tecovirimat behandelten Tiere minus prozentuale Überlebensrate der mit Placebo behandelten Tieren.
dExaktes 95%-Konfidenzintervall aus der Score-Statistik des Unterschieds der Überlebensraten.
eEine Placebo-Kontrollgruppe war in dieser Studie nicht enthalten.
LEGENDE: n. zutr. = nicht zutreffend
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die PK/PD-Modelle für nicht menschliche Primaten (NHP) und Kaninchen wurden entwickelt, um die Expositions-Reaktions-Beziehung zwischen der Behandlung mit Tecovirimat und dem Überleben zu ermitteln. Die Dosis und das Dosierungsschema für den Menschen wurden anschließend so gewählt, dass die Expositionen die mit der vollen Effektivdosis bei Tieren verbundenen Expositionen übersteigen. Die Analyse der PK/PD-Modelle zeigt, dass Cmin und AUC die aussagekräftigsten PK-Parameter für eine Prognose der Wirksamkeit des Arzneimittels sind.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tecovirimat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Orthopoxvirus-Erkrankung (Pocken, Affenpocken, Kuhpocken und Vaccinia) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aus ethischen Gründen nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Tecovirimat erreicht maximale Plasmakonzentrationen 4 bis 6 Stunden nach Einnahme zusammen mit Nahrung.
Eine Einnahme von Tecovirimat zusammen mit einer mäßig fett- und kalorienhaltigen Mahlzeit (~ 600 Kalorien und ~ 25 Gramm Fett) erhöhte die Arzneimittelexposition (AUC) im Vergleich zur Einnahme von Tecovirimat im nüchternen Zustand um 39 %.
Verteilung
Tecovirimat wird zu 77,3–82,2 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Nach einer Einzelgabe von 600 mg [14C]-Tecovirimat an gesunde Probanden waren die Konzentrationen der GesamtRadioaktivität im Vollblut im Vergleich zum Plasma zu allen Zeitpunkten niedriger, wobei das Verhältnis von Vollblut zu Plasma zu allen Zeitpunkten im Bereich von 0,62 bis 0,90 lag. Tecovirimat hat ein hohes Verteilungsvolumen (1.356 l).
Biotransformation
Wie Studien am Menschen gezeigt haben, wird Tecovirimat zu den Metaboliten M4 (N-{3,5-Dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.0{2,6}. 0{8,10}]dodec-11-en-4-yl}amin), M5 (3,5-Dioxo-4-aminotetracyclo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en) und TFMBA (4(Trifluormethyl)benzoesäure) verstoffwechselt.
Keiner der Metaboliten ist pharmakologisch aktiv.
Tecovirimat ist ein Substrat von UGT1A1 und UGT1A4. Im Urin waren das primäre GlucuronidKonjugat von Tecovirimat und das M4-Glucuronid-Konjugat die am häufigsten vorkommenden Komponenten, die im Mittel 24,4 % bzw. 30,3 % der Dosis ausmachten. Allerdings wurde keines der Glucuronid-Konjugate als Hauptmetabolit im Plasma gefunden.
Elimination
Nach einer Einzelgabe von [14C]-Tecovirimat an gesunde Probanden wurden über einen Zeitraum von 192 Stunden nach der Anwendung etwa 95 % der [14C]-Radioaktivität im Urin und in den Fäzes wiedergefunden, wobei etwa 73 % der angewendeten [14C]-Radioaktivität im Urin und 23 % in den Fäzes wiedergefunden wurden. Dies deutet darauf hin, dass der Hauptausscheidungsweg die Nieren sind. Die renale Ausscheidung der Ausgangssubstanz war minimal und betrug weniger als 0,02 %. Der Großteil des über die Nieren ausgeschiedenen Arzneimittels liegt in einer glucuronidierten Form vor. Mit den Fäzes wurde hauptsächlich unverändertes Tecovirimat ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von Tecovirimat betrug 19,3 Stunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Tecovirimat zeigt eine lineare Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 100–600 mg.
Besondere Patientengruppen
Bei gesunden Probanden wurden in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tecovirimat beobachtet.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der geschätzten GFR) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tecovirimat beobachtet.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Probanden mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (basierend auf den Child-Pugh-Scores A, B oder C) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tecovirimat beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung können die Konzentrationen des ungebundenen Arzneimittels und der Metaboliten jedoch höher sein (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Tecovirimat wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Modellierung und einem Simulationsansatz ist zu erwarten, dass das empfohlene pädiatrische Dosierungsschema für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 13 kg zu Tecovirimat-Expositionen führt, die mit denen von erwachsenen Probanden im Alter von 18 bis 50 Jahren vergleichbar sind.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Die präklinische Sicherheit wurde in 28 Tage bzw. 3 Monate dauernden Studien an Mäusen bzw. Affen bewertet. Die Cmax-Expositionen bei Dosen ohne beobachtete unerwünschteWirkung (NOAEL) in den toxikologischen Studien weisen im Vergleich zur Cmax beim Menschen bei der empfohlenen Humandosis (RHD) Sicherheitsabstände von 23 bei der Maus und 2,5 beim Affen auf. Hunde sind eine empfindlichere Spezies gegenüber Tecovirimat und wurden nach einer Einzeldosis oder wiederholten Dosen getestet. Sechs Stunden nach einer Einzelgabe von 300 mg/kg kam es bei einem Hund zu Konvulsionen (tonisch und klonisch) mit einem auf einen Krampfanfall hindeutenden Elektroenzephalogramm (EEG). Diese Dosis führte beim Hund zu einer Cmax, die etwa 4-mal höher war als die höchste Cmax beim Menschen bei der RHD. Beim Hund wurde ein NOAEL von 30 mg/kg bestimmt, mit einem Cmax-Sicherheitsabstand von 1 bei der RHD.
Studien zur Karzinogenität wurden mit Tecovirimat nicht durchgeführt.
Tecovirimat war in In-vitro- und In-vivo -Tests nicht genotoxisch.
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Mäusen wurden bei einer Tecovirimat-Exposition (AUC), die etwa 24-mal höher war als die Humanexposition bei der RHD, keine Auswirkungen von Tecovirimat auf die weibliche Fertilität beobachtet. In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Mäusen wurden bei Tecovirimat-Expositionen (AUC), die etwa 24-mal höher waren als die Humanexposition bei der RHD, keine biologisch bedeutsamen Auswirkungen von Tecovirimat auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.
Es wurden Studien zur Reproduktionstoxizität an Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Auf der Grundlage von Pilotstudien wurde für die endgültige Studie bei Kaninchen eine Höchstdosis von 100 mg/kg und bei Mäusen von 1.000 mg/kg gewählt. Beim Kaninchen wurden bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag (das 0,4-Fache der Humanexposition bei der RHD) keine embryofetalen Toxizitäten beobachtet. Bei Mäusen wurden bei Dosen bis zu 1.000 mg/kg/Tag (etwa 23-mal höher als die Humanexposition bei der RHD) keine embryofetalen Toxizitäten beobachtet.
Bei Kaninchen wurden bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag (das 0,4-Fache der Humanexposition bei der RHD) keine embryofetalen Toxizitäten beobachtet. Bei Kaninchen wurde bei 100 mg/kg/Tag eine maternale Toxizität festgestellt, die eine Abnahme des Körpergewichts und Mortalität beinhaltete.
Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten/Sicherheitsdaten vom Tier zeigten, dass Tecovirimat in die Milch übergeht. In einer Laktationsstudie mit Dosen bis zu 1.000 mg/kg/Tag wurde bei oraler Verabreichung an Mäusen 6 und 24 Stunden nach der Verabreichung am 10. oder 11.
Laktationstag ein mittleres Milch-Plasma-Verhältnis von Tecovirimat von bis zu etwa 0,8 beobachtet.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Kapselinhalt
Hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid
Croscarmellose-Natrium (E468)
Hypromellose (E464)
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Natriumlaurylsulfat (E487)
Kapselhülle
Gelatine
Brillantblau FCF (E133)
Erythrosin (E127)
Gelborange S (E110)
Titandioxid (E171)
Drucktinte
Schellack (E904)
Titandioxid (E171)
2-Propanol
Ammoniumhydroxid (E527)
Butan-1-ol
Propylenglycol
Simeticon
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
5 Jahre.
Der Inhalt von geöffneten Kapseln, der mit Nahrung oder Flüssigkeit vermischt wurde, ist innerhalb von 30 Minuten einzunehmen (siehe Abschnitt 6.6).
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach dem Mischen des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE: high-density polyethylene) mit einem kindergesicherten Polypropylen-Schnappdeckel.
Packungsgröße mit 84 (2 Flaschen zu je 42) Hartkapseln.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
SIGA Technologies Netherlands B.V.
Prinsenhil 29,
Breda 4825 AX,
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/21/1600/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: