Tenofovir disoproxil Mylan - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tenofovirdisoproxil Mylan 245 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Maleat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 155 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Hellblaue, runde, bikonvexe Filmtabletten, 12,20 ± 0,20 mm Durchmesser, mit der Prägung „TN245“ auf der einen Seite und „M“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

HIV –1 -Infektion

Tenofovirdisoproxil 245 mg Filmtabletten werden in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener angewendet.

Bei Erwachsenen basiert der Beleg des klinischen Nutzens von Tenofovirdisoproxil zur Behandlung einer HIV-1-Infektion auf Ergebnissen einer Studie bei nicht vorbehandelten Patienten, einschließlich Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien/ml), und Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit frühem virologischem Versagen (< 10.000 Kopien/ml, bei den meisten Patienten < 5.000 Kopien/ml). Tenofovirdisoproxil wurde von den vorbehandelten Patienten dabei zusätzlich zu einer stabilen antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (hauptsächlich DreifachKombi­nation) eingenommen.

Tenofovirdisoproxil 245 mg Filmtabletten werden auch zur Behandlung HIV-1-infizierter Jugendlicher im Alter von 12 bis < 18 Jahren angewendet, bei denen der Einsatz von First-Line-Arzneimitteln aufgrund einer Resistenz gegenüber NRTI oder aufgrund von Unverträglichkeiten ausgeschlossen ist.

Die Entscheidung für Tenofovirdisoproxil zur Behandlung von antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion sollte auf viralen Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie der einzelnen Patienten basieren.

Hepatitis-B-Infektion

Tenofovirdisoproxil 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit:

erhöhten Alaninaminotran­sferase- (ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose (siehe Abschnitt 5.1).

Tenofovirdisoproxil 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit:

viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Serum-ALT-Werten oder histologischem Nachweis einer mäßigen bis schweren Entzündung und/oder Fibrose. Hinsichtlich der Entscheidung zur Einleitung der Behandlung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion und/oder der chronischen Hepatitis B erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil für die Behandlung von HIV oder chronischer Hepatitis B ist 245 mg (eine Tablette) einmal täglich, zu einer Mahlzeit eingenommen.

Die Entscheidung zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte unter sorgfältiger Betrachtung der individuellen Bedürfnisse des Patienten und unter Berücksichtigung der aktuellen Therapieleitlinien für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen einschließlich histologischer Ausgangsbefunde erfolgen. Der Nutzen einer langfristigen virologischen Suppression bei fortlaufender Behandlung muss gegen die Risiken abgewogen werden, die mit einer verlängerten Behandlung im Zusammenhang stehen, u. a. die Entstehung eines resistenten Hepatitis-B-Virus und die Unsicherheiten in Bezug auf die langfristigen Auswirkungen von Knochen- und Nierentoxizität (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Beginn der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit kompensierter Lebererkrankung aufgrund einer HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B sollten die Serum-ALT-Werte mindestens6 Monate lang dauerhaft erhöht sein; bei Patienten mit HBeAg-negativer Erkrankung mindestens 12 Monate lang.

Behandlungsdauer bei Erwachsenen und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis B

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Eine Beendigung der Behandlung kann wie nachfolgend beschrieben in Erwägung gezogen werden:

– Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 12 Monate

nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak in zwei aufeinanderfol­genden Serumproben im Abstand von mindestens 3–6 Monaten) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.4) durchgeführt werden. Die ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum sollten nach Beendigung der Behandlung regelmäßig untersucht werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen.

– Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer

HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführt werden. Ein Absetzen der Behandlung kann auch erwogen werden, wenn eine stabile virologische Suppression erreicht wurde (d. h. über mindestens 3 Jahre), vorausgesetzt, dass die

ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum nach Beendigung der Behandlung regelmäßig untersucht werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmäßige Überprüfung des Behandlungsschemas empfohlen, um sicherzustellen, dass die gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.

Bei erwachsenen Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird nicht empfohlen, die Behandlung zu beenden.

Wenn eine feste Darreichungsform zur Behandlung der HIV-1-Infektion und der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen nicht geeignet ist, ist die Verfügbarkeit anderer geeigneter Formulierungen zu prüfen.

Tenofovirdisoproxil Mylan ist nur als 245 mg Filmtabletten erhältlich. Gegebenenfalls ist die Verfügbarkeit anderer geeigneter Formulierungen zu prüfen.

Kinder und Jugendliche

HIV-1: Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht > 35 kg beträgt die empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil 245 mg (eine Tablette) einmal täglich, zu einer Mahlzeit eingenommen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Reduzierte Dosen Tenofovirdisoproxil werden zur Behandlung HIV-1-infizierter pädiatrischer Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren angewendet. Da Tenofovirdisoproxil Mylan nur als 245 mg Filmtabletten erhältlich sind, sind sie zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren nicht geeignet. Gegebenenfalls ist die Verfügbarkeit anderer geeigneter Formulierungen zu prüfen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HIV-1-infizierten Kindern im Alter von unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Chronische Hepatitis B: Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht > 35 kg beträgt die empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil 245 mg (eine Tablette) einmal täglich, zu einer Mahlzeit eingenommen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die optimale Behandlungsdauer ist zurzeit nicht bekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Kindern mit chronischer Hepatitis B im Alter von 2 bis < 12 Jahren oder einem Gewicht < 35 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Wenn eine feste Darreichungsform zur Behandlung der HIV-1-Infektion und der chronischen Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren nicht geeignet ist, ist die Verfügbarkeit anderer geeigneter Formulierungen zu prüfen.

Versäumte Dosis

Wenn ein Patient die Einnahme von Tenofovirdisoproxil um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zu einer Mahlzeit nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Tenofovirdisoproxil um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovirdisoproxil erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovirdisoproxil erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahre erlauben (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktion­sstörung

Tenofovir wird über die Niere eliminiert, und die Exposition gegenüber Tenofovir steigt bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen.

Erwachsene

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei erwachsenen Patienten mit mittelgradiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktion­sstörung nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min einschließlich hämodialysepflichti­ger Patienten wird empfohlen, Tenofovirdisoproxil 33 mg/g Granulat zu verwenden, damit diese Patienten eine reduzierte tägliche Dosis von Tenofovirdisoproxil erhalten können.

Leichte Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min)

Begrenzte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung.

Mittelgradige Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min)

Da die Verabreichung reduzierter Dosen mit der 245 mg Tablette nicht möglich ist, sind verlängerte Dosierungsinter­valle bei Anwendung der 245 mg Filmtabletten denkbar. Eine Anwendung von 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 48 Stunden ist möglich. Dies basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe bei HIV-negativen und nicht-HBV-infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktion­sstörungen, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz mit Hämodialyse-Pflichtigkeit, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Schwere Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und hämodialysepflichti­ge Patienten

Aufgrund des Fehlens alternativer Tablettenstärken ist eine adäquate Dosisanpassung nicht möglich. Eine Anwendung ist daher bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Falls keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, können verlängerte Dosierungsinter­valle wie folgt angewendet werden:

Schwere Nierenfunktion­sstörung: 245 mg Tenofovirdisoproxil können alle 72–96 Stunden angewendet werden (Dosierung: zweimal wöchentlich).

Hämodialysepflichti­ge Patienten: 245 mg Tenofovirdisoproxil können alle 7 Tage im Anschluss an eine Hämodialyse-Sitzung angewendet werden*.

Diese Anpassungen des Dosierungsinter­valls beruhen nicht auf Daten aus klinischen Studien. Simulationen zeigen, dass die verlängerten Dosierungsinter­valle bei Anwendung der Tenofovirdisoproxil 245 mg Filmtabletten möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Deshalb müssen das klinische Ansprechen und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

* Im Allgemeinen eine Dosis pro Woche, wobei von wöchentlich drei Hämodialyse-Sitzungen von jeweils ca. 4 Stunden Dauer ausgegangen wird bzw. nach Abschluss einer Hämodialyse von 12 Stunden Dauer.

Für Patienten, die keine Hämodialyse erhalten und eine Kreatinin-Clearance < 10 ml/min aufweisen, konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wenn Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Tenofovirdisoproxil Mylan Tabletten sollten einmal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen werden.

Ausnahmsweise können Tenofovirdisoproxil Mylan 245 mg Filmtabletten jedoch nach Auflösen der Tablette in mindestens 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Allen HBV-infizierten Patienten sollte angeboten werden, einen Test auf HIV-Antikörper durchführen zu lassen, bevor sie mit der Tenofovirdisoproxil-Therapie beginnen (siehe unten Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B ).

HIV-1

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Leitlinien getroffen werden.

Chronische Hepatitis B

Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Tenofovirdisoproxil das Risiko einer HBV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

– Tenofovirdisoproxil Mylan darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet

werden, die Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid enthalten.

– Tenofovirdisoproxil Mylan darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

– Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.5).

Dreifach-Therapie mit Nukleosiden/Nu­kleotiden

Im Rahmen einer Kombinationsthe­rapie aus Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir oder mit Lamivudin und Didanosin, in der jeweils alle drei Substanzen einmal täglich gegeben wurden, kam es bei HIV-Patienten zu einer hohen Rate an frühem virologischem Versagen und Resistenzentwic­klung.

Wirkung auf die Nieren und Knochen bei Erwachsenen

Wirkung auf die Nieren

Tenofovir wird hauptsächlich renal eliminiert. Nierenversagen, Nierenfunktion­sstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Überwachung der Nierenfunktion

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovirdisoproxil zu berechnen und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmo­naten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktion­sstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Behandlung bei bestehender Nierenerkrankung

Bei allen mit Tenofovirdisoproxil behandelten erwachsenen Patienten mit einem Serumphosphat­spiegel von < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzen­tration im Urin erfolgen (siehe Proximale Tubulopathie in Abschnitt 4.8). Bei erwachsenen Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/min oder die Serumphosphat-Konzentration auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte außerdem eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln und Risiko der Nierentoxizität

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) sollte die Anwendung von Tenofovirdisoproxil vermieden werden. Ist die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, sollte die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammato­rischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteasehemmer erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktion­sstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosterten Proteasehemmer sorgfältig geprüft werden.

Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht bei Patienten untersucht, die Arzneimittel erhielten, welche über denselben renalen Stoffwechselweg, einschließlich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT) 1 und 3 oder MRP 4, sezerniert werden (z. B. Cidofovir, ein bekanntermaßen nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Ausscheidung von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich se­in.

Infolgedessen könnte sich die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel, welche über denselben renalen

Stoffwechselweg, einschließlich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4, sezerniert werden verändern, wenn sie zusammen angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In letzterem Fall sollte aber die Nierenfunktion wöchentlich überprüft werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktion­sstörung

Das renale Sicherheitsprofil für Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr begrenztem Umfang bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) untersucht.

Erwachsene Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, einschließlich hämodialysepflichti­ge Patienten

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung vor. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und bei hämodialysepflichti­gen Patienten wird die Anwendung von Tenofovirdisoproxil nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst werden und die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Tenofovirdisoproxil kann außerdem ein Absinken der Knochenmineral­dichte (BMD, bone mineral density ) verursachen. In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant größer in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

Wirkung auf die Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen

Langzeiteffekte der Knochen- und Nierentoxizität sind bislang unzureichend geklärt. Darüber hinaus ist die Nierentoxizität nicht mit völliger Sicherheit reversibel. Deshalb wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um in jedem Einzelfall Nutzen und Risiko einer Behandlung gegeneinander abzuwägen, eine geeignete Überwachung während der Behandlung zu bestimmen (einschließlich der Entscheidung zum Absetzen der Behandlung) und die Notwendigkeit einer Supplementierung zu prüfen.

Wirkung auf die Nieren

In der klinischen Studie GS-US-104–0352 wurde bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren über renale Nebenwirkungen berichtet, die mit einer proximalen renalen Tubulopathie zu vereinbaren waren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Überwachung der Nierenfunktion

Wie bei Erwachsenen sollte die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat­Konzentration) vor Beginn der Therapie bestimmt und während der Behandlung überwacht werden (siehe oben).

Behandlung bei bestehender Nierenerkrankung

Bei allen mit Tenofovirdisoproxil behandelten pädiatrischen Patienten mit einem bestätigten Serumphosphat­spiegel von < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzen­tration im Urin erfolgen (siehe Proximale Tubulopathie in Abschnitt 4.8). Bei vermuteten oder nachgewiesenen Nierenanomalien sollte der Rat eines Nephrologen eingeholt werden, um über eine Unterbrechung der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil zu entscheiden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln und Risiko der Nierentoxizität Es gelten dieselben Empfehlungen wie für Erwachsene (siehe oben).

Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil sollte bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung nicht begonnen werden und bei pädiatrischen Patienten, die während der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil eine Nierenfunktion­sstörung entwickeln, abgebrochen werden.

Wirkung auf die Knochen

Tenofovirdisoproxil kann eine Verminderung der BMD verursachen. Die Auswirkungen dieser Änderungen der BMD in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil auf die langfristige Gesundheit der Knochen und das zukünftige Fraktur-Risiko sind nicht geklärt (siehe Abschnitt 5.1).

Werden bei pädiatrischen Patienten Knochenanomalien nachgewiesen oder vermutet, sollte der Rat eines Endokrinologen und/oder Nephrologen eingeholt werden.

Lebererkrankung

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplan­tierten Patienten sind sehr begrenzt.

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT-Score) > 9 vor. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer hepatischer oder renaler Nebenwirkungen haben. Daher sollten bei dieser Patientengruppe die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig überwacht werden.

Exazerbationen der Hepatitis

Entzündungsschübe während der Behandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und durch einen vorübergehenden Anstieg des Serumspiegels der Alaninaminotran­sferase (ALT) charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der ALT-Spiegel bei manchen Patienten ansteigen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Bilirubinkonzen­trationen im Serum oder einer Dekompensation begleitet. Patienten mit Leberzirrhose tragen ein höheres Risiko für eine Dekompensation nach einer Hepatitis-Exazerbation und sollten deshalb während der Therapie engmaschig überwacht werden.

Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie beendet haben. Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung gehen gewöhnlich mit einem Anstieg der HBV-DNA einher und die meisten Fälle scheinen selbst-limitierend zu verlaufen. Es wurden jedoch schwere Exazerbationen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische- und Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind Hepatitis-Exazerbationen besonders kritisch und verlaufen manchmal tödlich.

Koinfektion mit Hepatitis C oder D: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Tenofovir bei Patienten vor, die mit dem Hepatitis C oder D-Virus koinfiziert sind.

Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B: Wegen des Risikos einer Resistenzentwic­klung der HI-Viren sollte Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten nur als Teil einer angemessenen antiretroviralen Kombinationsthe­rapie angewendet werden. Bei Patienten mit bestehender Leberfunktion­sstörung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis, kommt es während einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) häufiger zu Anomalien der Leberfunktion. Diese Patienten sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung=der Lebererkrankung, muss erwogen werden, die Behandlung zu unterbrechen oder zu beenden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Anstiege der ALT-Werte als Teil des antiviralen Therapieansprechens unter Tenofovir angesehen werden können, siehe oben unter Exazerbationen der Hepatitis.

Verabreichung mit bestimmten Hepatitis C-Virostatika

Bei der gemeinsamen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/So­fosbuvir, Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Im Umfeld von Ledipasvir/So­fosbuvir, Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker wurde die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil nicht bestätigt. Die möglichen Risiken und Vorteile einer gemeinsamen Verabreichung von Ledipasvir/So­fosbuvir, Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir und Tenofovirdisoproxil in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z. B. Atazanavir oder Darunavir) müssen abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktion­sstörungen. Patienten, die Tenofovirdisoproxil zusammen mit Ledipasvir/So­fosbuvir, Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw.

Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, müssen auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörun­gen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensände­rungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Ältere Patienten

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten im Alter von über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten.

Tenofovirdisoproxil Mylan 245 mg Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Geht man von In-vitro -Test-Ergebnissen und den bekannten Eliminationswegen von Tenofovir aus, ist das Potential für CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln gering.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Tenofovirdisoproxil Mylan darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid enthalten.

Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 1).

Arzneimittel, die über die Niere ausgeschieden wer­den

Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion über die Transportproteine hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 (z. B. Cidofovir) konkurrieren, die Serumkonzentration von Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z. B. aber nicht ausschließlich Aminoglycosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 sollte die Anwendung von Tenofovirdisoproxil vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet wird.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt, wobei „$“ einen Anstieg bedeutet, ,4“ eine Abnahme, „^“ keine Veränderung, „b.i.d.“ zweimal täglich und „q.d.“ einmal täglich.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel

Proteasehemmer

Atazanavir/Ri­tonavir (300 q.d./100 q.d.)

Atazanavir: AUC: j 25% Cmax: j 28% Cmin: j 26% Tenofovir: AUC: t 37% Cmax: t 34% Cmin: t 29%

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktion­sstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.)

Lopinavir/Rito­navir:

Kein signifikanter Effekt auf die

PK-Parameter von Lopinavir/Rito­navir. Tenofovir:

AUC: t 32%

Cmax:

Cmin: t 51%

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktion­sstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.)

Darunavir:

Kein signifikanter Effekt auf die

PK-Parameter von

Darunavir/Rito­navir.

Tenofovir:

AUC: t 22%

Cmin: t 37%

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktion­sstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

NRTIs

Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40–60%.

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Didanosin kann das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöhen. Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, die mitunter tödlich verlaufen, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin mit einer Dosis von 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert: Diese ist möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d. h. aktivem) Didanosin führte. Wurde eine auf 250 mg verringerte Dosis von Didanosin gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV –1 -Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet.

Adefovirdipivoxil

AUC: ~

Cmax:

Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Entecavir

AUC: ~

Cmax:

Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Entecavir.

Virostatika gegen das Hepatitis-C-Virus

Ledipasvir/So­fosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ri­tonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1

Ledipasvir: AUC: f 96% Cmax: f 68% Cmin: f 118%

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax:

GS-3310072: AUC: ~ Cmax: Cmin: f 42%

Atazanavir: AUC: ~ Cmax:

Cmin: f 63%

Ritonavir: AUC: ~ Cmax: Cmin: f 45%

Emtricitabin:

Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, bedingt durch eine gemeinsame Verabreichung von Tenofovirdiso­proxil, Ledipasvir/So­fosbuvir und Atazanavir/Ri­tonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen führen, einschließlich Nierenfunktion­sstörungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/So­fosbuvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

AUC: ~ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: ~ Cmax: t 47% Cmin: t 47%

diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ledipasvir/So­fosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1

Ledipasvir: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Sofosbuvir: AUC: j 27% Cmax: j 37%

GS-3310072: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Darunavir: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Ritonavir: AUC: ~ Cmax:

Cmin: t 48%

Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: t 50% Cmax: t 64% Cmin: t 59%

Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, bedingt durch eine gemeinsame Verabreichung von Tenofovirdiso­proxil, Ledipasvir/So­fosbuvir und Darunavir /Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen führen, einschließlich Nierenfunktion­sstörungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/So­fosbuvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ledipasvir/So­fosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir: AUC: j 34% Cmax: j 34% Cmin: j 34%

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax:

GS-3310072:

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte Nebenwirkungen, darunter

Nierenfunktion­sstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion so­llte

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

AUC: ~ Cmax: Cmin:

Efavirenz: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: f 98% Cmax: f 79% Cmin: f 163%

engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ledipasvir/So­fosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Ril­pivirin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax:

GS-3310072: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Rilpivirin: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: f 40% Cmax: ^ Cmin: f 91%

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte Nebenwirkungen, darunter

Nierenfunktion­sstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

Ledipasvir/So­fosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax:

GS-3310072

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Ledipasvir: AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Dolutegravir

AUC: ~ Cmax: Cmin:

Emtricitabin:

AUC: ~ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: t 65 % Cmax: t 61 % Cmin: t 115 %

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen, darunter

Nierenfunktion­sstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

Sofosbuvir/Vel­patasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ri­tonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax:

GS-33 1 0072 :

AUC: ~

Cmax:

Cmin: t 42 %

Velpatasvir:

AUC: t 142 %

Cmax: t 55 % Cmin: t 301 %

Atazanavir: AUC: ~ Cmax:

Cmin: t 39 %

Ritonavir: AUC: ~ Cmax:

Cmin: t 29 %

Emtricitabin:

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Tenofovir: AUC: ~

Cmax: t 55 % Cmin: t 39 %

Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdiso­proxil, Sofosbuvir/Vel­patasvir und Atazanavir/Ri­tonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen führen, einschließlich Nierenfunktion­sstörungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit Sofosbuvir/Vel­patasvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

Sofosbuvir/Vel­patasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: ¡28 %

Cmax: i 38 %

GS-3310072 : AUC: ~ Cmax: Cmin:

Velpatasvir: AUC: ~ Cmax: i 24 % Cmin:

Darunavir: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Ritonavir: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: f 39 % Cmax: f 55 % Cmin: f 52 %

Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdiso­proxil, Sofosbuvir/Vel­patasvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen führen, einschließlich Nierenfunktion­sstörungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit Sofosbuvir/Vel­patasvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

Sofosbuvir/Vel­patasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: j 29 % Cmax: j 41 %

GS-3310072 : AUC: ~ Cmax: Cmin:

Velpatasvir: AUC: ~ Cmax: j 30 % Cmin: t 63 %

Lopinavir: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Ritonavir: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Emtricitabin:

AUC: ~ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: ~

Cmax: t 42 %

Cmin:

Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdiso­proxil, Sofosbuvir/Vel­patasvir und Lopinavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen führen, einschließlich Nierenfunktion­sstörungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit Sofosbuvir/Vel­patasvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

Sofosbuvir/Vel­patasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax:

GS-3310072 :

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Velpatasvir:

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Raltegravir:

AUC: ~ Cmax:

Cmin: | 21 %

Emtricitabin: AUC: ~ Cmax:

Cmin:

Tenofovir: AUC: f 40 % Cmax: f 46 % Cmin: f 70 %

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen, darunter

Nierenfunktion­sstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

Sofosbuvir/Vel­patasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax: t 38 %

GS-3310072 :

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Velpatasvir: AUC: j 53 % Cmax: j 47 % Cmin: j 57 %

Efavirenz: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Emtricitabin:

AUC: ~ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: t 81 % Cmax: t 77 % Cmin: t 121 %

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir/Vel­patasvir und Efavirenz ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentra­tionen von Velpatasvir absinken. Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Vel­patasvir und efavirenzhaltigen Therapien wird nicht empfohlen.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

Sofosbuvir/Vel­patasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Ril­pivirin/ Tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax:

GS-3310072 :

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Velpatasvir:

AUC: ~ Cmax: Cmin:

Emtricitabin:

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Rilpivirin:

AUC: ~ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: f 40 % Cmax: f 44 % Cmin: f 84 %

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen, darunter

Nierenfunktion­sstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

Sofosbuvir/Vel­patasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: ~

Cmax: i 30 % Cmin: N/A

GS-3310072:

AUC: ~

Cma..< >

Cmin: N/A

Velpatasvir: AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Voxilaprevir: AUC: f 143 % Cmax:? 72 % Cmin: f 300 %

Darunavir: AUC: ~ Cmax:

Cmin: i 34 %

Ritonavir: AUC: f 45 % Cmax: f 60 % Cmin:

Emtricitabin:

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Tenofovir: AUC: f 39 % Cmax: f 48 %

Cmin: f 47 %

Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdiso­proxil, Sofosbuvir/Vel­patasvir/ Voxilaprevir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen, einschließlich Nierenfunktion­sstörungen, führen.

Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit Sofosbuvir/Vel­patasvir/ Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt.

Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , Cm in

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil

Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtri­citabin/

Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax: i 19%

GS-3310072: AUC: ~ Cmax: i 23%

Efavirenz: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: ~ Cmax: t 25% Cmin:

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

1 Die Daten stammen von einer gleichzeitigen Verabreichung mit Ledipasvir/So­fosbuvir. Eine zeitversetzte Verabreichung (12 Stunden Abstand) zeigte ähnliche Ergebnisse.

2 Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

3 Studie, die mit zusätzlich 100 mg Voxilaprevir durchgeführt wurde, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.

Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wur­den

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir, Saquinavir (Ritonavir geboostert), Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Tacrolimus oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Et­hinylestradiol zeigten sich keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Tenofovirdisoproxil muss zu den Mahlzeiten eingenommen werden, da Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (über 1.000 Schwanger­schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Falls notwendig kann eine Anwendung von Tenofovirdisoproxil während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

In der Fachliteratur wurde gezeigt, dass eine Exposition gegenüber Tenofovirdisoproxil im dritten Trimester der Schwangerschaft das Risiko einer HBV-Übertragung von der Mutter auf das Kind verringert, wenn Müttern Tenofovirdisoproxil verabreicht wird, zusätzlich zur Verabreichung von Hepatitis B-Immunglobulin und einer Hepatitis B-Impfung bei den Säuglingen.

In drei kontrollierten klinischen Studien erhielten insgesamt 327 Schwangere mit chronischer HBV-Infektion ab der 28. bis 32. Schwanger­schaftswoche durchgehend bis zu ein bis zwei Monate nach der Geburt einmal täglich Tenofovirdisoproxil (245 mg). Die Frauen und ihre Säuglinge wurden bis zu 12 Monate nach der Entbindung weiter beobachtet. Diese Daten ergaben keine Warnsignale bezüglich der Sicherheit.

Stillzeit

Im Allgemeinen kann eine Mutter mit Hepatitis B ihren Säugling stillen, wenn für das Neugeborene bei der Geburt angemessene Maßnahmen zur Hepatitis-B-Prävention ergriffen werden.

Tenofovir geht in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über und die Exposition von Säuglingen über die Muttermilch wird als vernachlässigbar angesehen. Obwohl Langzeitdaten nur begrenzt verfügbar sind, wurden keine Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen berichtet. HBV-infizierte Mütter, die Tenofovirdisoproxil anwenden, dürfen stillen.

Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Kleinkinder nicht stillen, um eine HIV-Übertragung auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Einfluß von Tenofovirdisoproxil auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Dennoch sollten Patienten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet wurde.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

HIV-1 und Hepatitis B: Bei mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen Nierenfunktion­sstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten beitragend zu Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Tenofovirdisoproxil behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

HIV-1: Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einer Kombinationsbe­handlung mit Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen Nebenwirkungen zu erwarten. Bei diesen Nebenwirkungen handelt es sich meist um leichte bis mittelgradige gastrointestinale Beschwerden. Ungefähr 1% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten erwachsenen Patienten beendete die Behandlung aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden.

Hepatitis B: Bei etwa einem Viertel der Patienten sind nach einer Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Nebenwirkungen zu erwarten, die meisten davon in leichter Ausprägung. In klinischen Studien an HBV-infizierten Patienten war die am häufigsten auftretende Nebenwirkung von Tenofovirdisoproxil Übelkeit (5,4%).

Über akute Exazerbationen der Hepatitis wurde bei Patienten sowohl während der Behandlung als auch nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien sowie auf Erkenntnissen seit der Markteinführung. Sämtliche Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 gezeigt.

HIV-1 klinische Studien: Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten zu HIV-1 basiert auf Erfahrungen aus zwei Studien mit 653 vorbehandelten Patienten und einer doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudie mit 600 nicht vorbehandelten Patienten. Die vorbehandelten Patienten wurden 24 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 443) oder mit Placebo (n = 210) jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt. Die nicht vorbehandelten Patienten erhielten 144 Wochen lang Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 299) oder Stavudin (n = 301) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz.

Klinische Studien zu Hepatitis B: Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten zu HBV basiert vorwiegend auf Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien mit 641 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die 48 Wochen lang einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 426) oder mit Adefovirdipivoxil 10 mg (n = 215) behandelt wurden. Die Nebenwirkungen, die während der Weiterbehandlung über 384 Wochen beobachtet wurden, waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Tenofovirdiso­proxil. Im Anschluss an einen anfänglichen Rückgang um ungefähr –4,9 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. –3,9 ml/min/1,73 m2 (nach der MDRD-Formel [modification of diet in renal disease]) nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die Rate der jährlichen Verschlechterung der Nierenfunktion nach Studienbeginn bei Patienten unter Tenofovirdiso­proxil –1,41 ml/min pro Jahr (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. –0,74 ml/min/1,73 m2 pro Jahr (nach der MDRD-Formel).

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (GS-US-174–0108) beurteilt, in der erwachsene Patienten über 48 Wochen Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Entecavir (n = 22) erhielten.

Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil brachen 7% der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab; bei 9% der Patienten kam es bis Woche 48 zu einem bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um > 0,5 mg/dl oder zu einem bestätigten Serumphosphat­spiegel < 2 mg/dl; es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den kombinierten Tenofovir-Gruppen und der Entecavir-Gruppe. Nach 168 Wochen zeigten 16% (7/45) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 4% (2/45) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 14% (3/22) aus der Entecavir-Gruppe Unverträglichke­iten. 13% (6/45) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 13% (6/45) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 9% (2/22) aus der Entecavir-Gruppe hatten einen bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um > 0,5 mg/dl oder einen bestätigten Serumphosphat­spiegel < 2 mg/dl.

Zu Woche 168 war die Rate der Todesfälle in der Patientenpopulation mit dekompensierter Lebererkrankung 13% (6/45) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 11% (5/45) in der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 14% (3/22) in der Entecavir-Gruppe. Die Rate des hepatozellulären Karzinoms war 18% (8/45) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 7% (3/45) in der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 9% (2/22) in der Entecavir-Gruppe.

Patienten mit einem hohen CPT-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Lamivudin-resistenter chronischer Hepatitis B: In einer randomisierten, doppelblinden Studie (GS-US-174–0121), in der 280 Lamivudin-resistente Patienten über 240 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 141) oder Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil (n = 139) behandelt wurden, zeigten sich keine neuen Nebenwirkungen von Tenofovirdiso­proxil.

Die Nebenwirkungen, die vermutlich (zumindest möglicherweise) mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) oder selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000).

1 Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.

2 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien noch in dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxil wurde diese Nebenwirkung beobachtet. Die Häufigkeitska­tegorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

HIV-1 und Hepatitis B:

Nierenfunktion­sstörungen

Da Tenofovirdisoproxil Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 Zusammenfas­sung zum Sicherheitsprofil ). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktion­sstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine

Nierenfunktion­sstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Laktatazidose

Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdiso­proxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.

HIV-1:

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis B:

Hepatitis-Exazerbationen während der Behandlung

In Studien an Patienten, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt worden waren, kam es während der Behandlung bei 2,6% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten zu einem > 10-fachen Anstieg der ALT-Werte gegenüber dem oberen Normalwert mit einem > 2-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert. Der Anstieg der ALT-Werte trat im Median nach 8 Wochen auf und bildete sich bei fortgesetzter Therapie zurück. Bei der Mehrzahl der Fälle war der Anstieg der ALT-Werte mit einer Verringerung der Viruslast um > 2 logio Kopien/ml assoziiert, die vor dem Anstieg der ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesem auftrat. Während der Behandlung ist eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion anzuraten (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-Exazerbationen nach Beendigung der Behandlung

Bei HBV-infizierten Patienten traten nach Beendigung der HBV-Behandlung klinische und laborchemische Zeichen von Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

HIV-1:

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf zwei randomisierten Studien (GS-US-io4-o32i und GS-US-io4-o352) bei i84 HIV-i-infizierten pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis < i8 Jahren), die über 48 Wochen eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (n = 93) oder Placebo/einem aktiven Vergleichsarzne­imittel (n = 9i) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhalten haben (siehe Abschnitt 5.i). Die Nebenwirkungen, die bei den mit Tenofovirdisoproxil behandelten pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, waren mit denen vergleichbar, die in klinischen Studien zu Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1).

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei HIV-1-infizierten Jugendlichen waren die BMD Z-Scores der Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als die der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei HIV-1-infizierten Kindern waren die BMD Z-Scores der Patienten, die zu Tenofovirdisoproxil wechselten, niedriger als die der Patienten, die ihre Stavudin- oder Zidovudin-haltige Therapie beibehielten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der Studie GS-US-104–0352 brachen 8 von 89 pädiatrischen Patienten (9,0 %), die mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (mediane Exposition gegenüber Tenofovirdiso­proxil: 331 Wochen), die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen ab. Fünf Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofovirdisoproxil ab. Sieben Patienten hatten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und

90 ml/min/1,73 m2. Darunter waren 3 Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Abnahme der geschätzten GFR, die sich nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil verbesserte.

Chronische Hepatitis B

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf einer randomisierten Studie (Studie GS-US-174–0115) bei 106 jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit chronischer Hepatitis B, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) oder Placebo (n = 54) über 72 Wochen erhalten haben, sowie auf einer randomisierten Studie (Studie GS-US-174–0144) an 89 Patienten mit chronischer Hepatitis B (im Alter von 2 bis < 12 Jahren), die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (n = 60) oder Placebo (n = 29) über 48 Wochen erhalten haben. Die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, stimmten mit den Nebenwirkungen überein, welche in klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Abschnitte 4.8 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1).

Bei HBV-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Die BMD Z-Scores waren bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Sonstige besondere Patientengruppe(n)

Ältere Patienten

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen:

Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei mit Tenofovirdisoproxil Mylan behandelten erwachsenen Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen von Toxizität (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3) zu beobachten, und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardthera­piemaßnahmen eingeleitet werden.

Behandlung

Tenofovir kann durch Hämodialyse aus dem Organismus entfernt werden; der Medianwert der Hämodialyse-Clearance-Rate beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.

5   pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AF07

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Tenofovirdiso­proxilmaleat ist das Maleatsalz des Prodrug Tenofovirdiso­proxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonop­hosphat-(Nukleotid)-Analogon, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme in den aktiven Metaboliten Tenofovirdiphos­phat, ein obligatorisch den Kettenabbruch induzierendes Molekül umgewandelt. Tenofovirdiphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten und von 50 Stunden in ruhenden Monozyten im peripheren Blut (peripheral blood mononuclear cells , PBMCs). Tenofovirdiphosphat inhibiert die HIV-1-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und – nach Einbau in die DNA – durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Hemmer der zellulären Polymerasen a, ß und y. Bei Konzentrationen von bis zu 300 pmol/l hat Tenofovir in In-vitro -Tests auch keine Wirkung auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Milchsäure-Produktion gezeigt.

HIV-Daten

Antivirale HIV-Aktivität in-vitro: Die 50%ige Hemmkonzentration (EC50) von Tenofovir für den HIV-1iiiB-Laborstamm vom Wildtvp beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1–6 ptmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 pmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIVBaL in primären Monozyten/Makrop­hagen. In-vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 (EC50 von 4,9 pmol/l bei MT-4-Zellen).

Resistenzen: In-vitro und bei einigen Patienten (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit) wurden HIV-1-Stämme mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der reversen Transkriptase selektiert. Tenofovirdisoproxil sollte möglichst nicht bei antiretroviral vorbehandelten Patienten angewendet werden, bei denen Stämme mit der K65R-Mutation nachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 4.4). Außerdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügig verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir führt.

In klinischen Studien an vorbehandelten Patienten wurde die Aktivität von Tenofovirdiso­proxil245 mg gegen HIV-1-Stämme, die resistent gegenüber Nukleosidinhi­bitoren waren, untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten, deren HIV drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) der Reversen Transkriptase aufwies, zu denen entweder die M41L- oder die

L210W-Mutation zählten, weniger stark auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg ansprachen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von 48 Wochen (vorbehandelte Patienten) bzw. 144 Wochen (nicht vorbehandelte Patienten) nachgewiesen.

In der Studie GS-99–907 wurden 550 vorbehandelte erwachsene Patienten 24 Wochen lang mit Placebo oder mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zellzahl 427 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log10 Kopien/ml (wobei 78% der Patienten eine Viruslast von < 5.000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten durchgeführt wurde, ergab für 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmuta­tionen, die mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58% der Patienten hatten Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und 48% hatten Mutationen im Zusammenhang mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24-Werte) für die HIV-1-RNA-Plasmakonzentra­tionen, bei Placeboempfängern –0,03 log10 Kopien/ml und bei der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdiso­proxil –0,61 log10 Kopien/ml (p < 0,0001). Eine statistisch signifikante Differenz der CD4-Zellzahl zugunsten von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 (DAVG24) beobachtet (+13 Zellen/mm3 bei 245 mg Tenofovirdisoproxil versus –11 Zellen/mm3 bei Placebo; p-Wert = 0,0008). Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxil hielt über 48 Wochen an (DAVG48 betrug –0,57 log10 Kopien/ml, der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 Kopien/ml war 41%, der unter 50 Kopien/ml 18%). Acht (2%) der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten entwickelten innerhalb der ersten 48 Wochen eine K65R-Mutation.

In der aktiv kontrollierten 144-Wochen-Phase der doppelblinden Studie GS-99–903 wurden Wirksamkeit und Sicherheit von 245 mg Tenofovirdisoproxil im Vergleich zu Stavudin, jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei nicht antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten untersucht. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zellzahl

279 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91 log10 Kopien/ml. 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl stratifiziert. 43% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100.000 Kopien/ml, und 39% wiesen CD4-Zellzahlen von < 200 Zellen/ml auf.

In der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Daten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie (ART) wurden als Versagen gewertet) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe 80% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 76% weniger als 50 Kopien/ml, der HIV-1-RNA auf. Im Vergleich dazu hatten in der mit Stavudin behandelten Gruppe 84% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 80% weniger als 50 Kopien/ml. In Woche 144 wiesen in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe 71% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 68% weniger als 50 Kopien/ml der HIV-1-RNA auf. Im Vergleich dazu hatten in der mit Stavudin behandelten Gruppe 64% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 63% weniger als 50 Kopien/ml.

Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log10 Kopien/ml und +169 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil gegenüber –3,09 log10 Kopien/ml und +167 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Nach

144 Behandlun­gswochen blieb die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,07 log10 Kopien/ml und +263 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil gegenüber –3,03 log10 Kopien/ml und +283 Zellen/mm3 in der

Stavudin-Gruppe). Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil war unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.

Die K65R-Mutation trat bei den Patienten in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil geringfügig häufiger auf als in der aktiven Kontrollgruppe (2,7% versus 0,7%). Eine Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenz trat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Bei acht Patienten in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe zeigte das HIV die K65R-Mutation. Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf, die letzte in Woche 96. Bis zur Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Ein Patient in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe entwickelte die K70E-Substitution im Virus. Sowohl genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben keine Hinweise auf andere Entstehungswege für Resistenzen gegenüber Tenofovir.

HBV-Daten

Antivirale Aktivität gegen HBV in -vitro: Die antivirale In -vitro -Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mithilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15 untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 gmol/l, bei CC50-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von > 100 gmol/l.

Resistenzen: Es wurden keine HBV-Mutationen identifiziert, die mit Resistenzen gegenüber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit). Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwi­esen, welche mit Resistenzen gegenüber Lamivudin und Telbivudin assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7– bis 3,4-Fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Resistenzen gegenüber Entecavir assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6– bis 6,9-Fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9– bis 10-Fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich mit EC50-Werten, die beim 1,5-Fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxil bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter den behandelten Patienten waren nicht vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.

Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien GS -US -174 -0102 und GS -US -174 -0103)

Die 48-Wochen-Daten von zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, in denen Tenofovirdisoproxil mit Adefovirdipivoxil bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. In Studie GS-US-174–0103 wurden 266 randomisierte HBeAg-positive Patienten behandelt, während in Studie GS-US-174–0102 375 HBeAg-negative und HBeAb-positive randomisierte Patienten behandelt wurden.

In beiden Studien war Tenofovirdisoproxil bezüglich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit „vollständiges Ansprechen“ (definiert als HBV-DNA-Titer < 400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) Adefovirdipivoxil signifikant überlegen. Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg war im Vergleich zur Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil auch mit einem signifikant höheren Anteil von Patienten mit HBV-DNA < 400 Kopien/ml assoziiert. Beide Behandlungsarme zeigten in Woche 48 ähnliche Resultate bezüglich des histologischen Ansprechens (Rückgang des Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) (siehe Tabelle 3).

In Studie GS-US-174–0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im Vergleich zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant höherer Anteil an Patienten normalisierte ALT-Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen und

HBeAg-positiven Patienten in Woche 48

* p- Wert versus Adefovirdipivoxil < 0,05

a Vollständiges Ansprechen definiert als HBV- DNA-Titer < 400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung auf dem Knodell-Fibrose-Score. b Rückgang um mindestens zwei Punkte auf dem nekro-inflammatorischen Knodell-Score ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.

c Die Änderung des HBV- DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Median reflektiert nur den Unterschied zwischen dem HBV- DNA-Ausgangswert und der Nachweisgrenze des verwendeten Tests.

d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT- Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT- Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

n/a = nicht zutreffend.

Tenofovirdisoproxil war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant größeren Anteil an Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (< 169 Kopien/ml [< 29 I.E./ml]; Quantifizierun­gsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174–0102; 91%, 56% und Studie GS-US-174–0103; 69%, 9%).

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war bei Patienten, die zu Beginn der Therapie mit Nukleosiden vorbehandelt (n = 51) und nicht vorbehandelt (n = 375) waren, sowie bei Patienten mit normalen ALT-Werten (n = 21) und erhöhten ALT-Werten (n = 405) vergleichbar, wenn die beiden Studien GS-US-174–0102 und GS-US-174–0103 zusammen ausgewertet wurden. Von den 51 Patienten, die zuvor mit Nukleosiden behandelt worden waren, waren 49 mit Lamivudin behandelt worden. Von den Patienten, die zuvor mit Nukleosiden behandelt worden waren, sprachen 73%, von den Patienten, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt worden waren, 69% vollständig an. Eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf < 400 Kopien/ml erreichten 90% der Patienten, die mit Nukleosiden vorbehandelt worden waren, und 88% der Patienten, die nicht mit Nukleosiden vorbehandelt worden waren. Alle Patienten mit normalen ALT-Werten zu Beginn der Therapie und 88% der Patienten mit initial erhöhten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf < 400 Kopien/ml.

Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in den Studien GS -US -174 -0102 und GS -US -174 -0103 Nach der doppelblinden Behandlung über 48 Wochen in den Studien GS-US-174–0102 und GS-US-174–0103 (entweder Tenofovirdisoproxil 245 mg oder Adefovirdipivoxil 10 mg) konnten die Patienten ohne Unterbrechung auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt werden. 77% der Patienten in Studie GS-US-174–0102 und 61% der Patienten in Studie GS-US-174–0103 setzten die Studie bis Woche 384 fort. In Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 blieben die virologische Suppression sowie das biochemische und serologische Ansprechen unter der fortgesetzten Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhalten (siehe Tabellen 4 und 5).

Tabelle 4: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsal­gorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 aufgrund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.

b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.

c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.

f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

g 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.

h 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

i 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.

j 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

k Ein Patient aus dieser Gruppe war zur Visite in Woche 240 zum ersten Mal HBsAg-negativ und blieb weiterhin negativ bis zum Ende der Datenerfassung. Jedoch wurde der HBsAg-Verlust des Patienten letztlich bei der nachfolgenden Visite bestätigt.

l 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.

m 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

n Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-Tenofovirdiso­proxil).

o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.

p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

n/a = nicht zutreffend.

Tabelle 5: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-positiven Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsal­gorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.

b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.

c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.

f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

g Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, einschließlich der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-ITT).

h 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.

i 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

j 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.

k 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

l Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-Tenofovirdispro­xil).

m 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.

n 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.

p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

Gepaarte Leberbiopsiedaten zu Studienbeginn und in Woche 240 waren für 331/489 Patienten, die in den Studien GS-US-174–0102 und GS-US-174–0103 in Woche 240 verblieben sind, verfügbar (siehe Tabelle 6 unten). 95% (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99% (93/94) der Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn zeigten entweder keine Veränderung oder eine Verbesserung der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score 5–6) zeigten 26% (24) keine Veränderung des Ishak-Fibrose-Scores, 72% (68) zeigten eine Regression der Zirrhose bis Woche 240 mit einer Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte.

Tabelle 6: Histologisches Ansprechen (%) bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 240 im Vergleich zu Studienbeginn

a Die Population, die zur Analyse der histologischen Daten herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit verfügbaren Leberbiopsiedaten (fehlend = ausgeschlossen) bis Woche 240 ein. Ansprechen nach dem Hinzufügen von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Patienten in beiden Studien).

b Rückgang um mindestens zwei Punkte auf dem nekro-inflammatorischen Knodell-Score ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.

c 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.

d 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion und Vorbehandlung mit Lamivudin

In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil 245 mg an mit Lamivudin vorbehandelten erwachsenen Patienten, die mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfiziert waren (Studie ACTG 5127), betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei Patienten im Tenofovir-Behandlungsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log10 Kopien/ml (n = 27). Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg war mit einer mittleren Änderung der HBV-DNA-Werte im Serum bei Patienten, für die 48 Wochen Daten vorlagen (n = 18), von –5,74 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert assoziiert. Außerdem hatten 61% der Patienten normale ALT-Werte in Woche 48.

Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation (Studie GS -US -174 -0106)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg plus 200 mg Emtricitabin wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie GS-US-174–0106) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen erwachsenen Patienten untersucht, die unter der Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg über mehr als 24 Wochen eine persistierende Virämie (HBV-DNA > 1.000 Kopien/ml) zeigten. Zu Beginn waren 57% der zu Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten versus 60% der zu Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten mit Lamivudin vorbehandelt. Insgesamt führte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil in Woche 24 bei 66% (35/53) der Patienten zu HBV-DNA-Titern < 400 Kopien/ml (< 69 I.E./ml) versus 69% (36/52) der Patienten, die mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (p = 0,672). Außerdem hatten 55% (29/53) der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten HBV-DNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze (< 169 Kopien/ml [< 29 I.E./ml];

Quantifizierun­gsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Tests) versus 60% (31/52) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (p = 0,504). Vergleiche zwischen den Gruppen bei Behandlung über 24 Wochen hinaus sind schwer zu interpretieren, da die Ärzte die Möglichkeit hatten, die Behandlung durch nicht verblindetes Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil zu intensivieren. Es laufen Langzeitstudien, um das Nutzen-/Risiko-Verhältnis der Doppeltherapie mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil bei HBV-monoinfizierten Patienten zu bestimmen.

Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studie GS-US-174–0108)

Studie GS-US-174–0108 ist eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil (n = 45), Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) und Entecavir (n = 22) bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil wiesen die Patienten bei Studienbeginn einen mittleren CPT-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Werte von 5,8 log10 Kopien/ml und mittlere ALT-Werte im Serum von 61 U/l auf. 42% (19/45) der Patienten wurden mindestens 6 Monate lang mit Lamivudin vorbehandelt, 20% (9/45) der Patienten waren mit Adefovirdipivoxil vorbehandelt und 9 von 45 Patienten (20%) wiesen bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil auf. Die co-primären Endpunkte zur Sicherheit waren Behandlungsabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses sowie ein bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um > 0,5 mg/dl oder ein bestätigter Serumphosphat­spiegel < 2 mg/dl.

Von den Patienten mit CPT-Scores < 9 erreichten nach 48-wöchiger Behandlung 74% (29/39) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94% (33/35) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml.

Insgesamt sind die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu begrenzt, um endgültige Schlussfolgerungen zum Vergleich von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil versus Tenofovirdisoproxil zu ziehen (siehe Tabelle 7 unten).

Tabelle 7: Parameter zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dekompensierten Patienten nach Woche 48

a p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 0,622. b p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 1,000.

Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in Studie GS - US - 174 - 0108

Einer Abbrecher/Switch (= Versagen) Analyse nach erzielten 50% (21/42) der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten, 76% (28/37) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten und 52% (11/21) der mit Entecavir behandelten Patienten zu Woche 168 einen HBV-DNA-Wert von < 400 Kopien/ml.

Erfahrungen bei Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV zu Woche 240 (Studie GS - US - 174 - 0121) Die Wirksamkeit und Sicherheit von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie (GS-US-174–0121) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten (n = 280) mit einer kompensierten Lebererkrankung, einer Virämie (HBV-DNA > 1.000 I.E./ml) und einer nachgewiesenen genotypischen Resistenz gegenüber Lamivudin (rtM204I/V ± rtL180M) untersucht. Nur 5 Patienten hatten zu Studienbeginn Adefovir-assoziierte Resistenzmuta­tionen.

141 erwachsene Patienten wurden zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert und 139 zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdiso­proxil. Demografisch waren beide Behandlungsarme zu Studienbeginn ähnlich: 52,5% der Patienten waren jeweils HBeAg-negativ, 47,5% HBeAg-positiv, hatten einen mittleren HBV-DNA-Wert von 6,5 log10 Kopien/ml und mittlere ALT-Werte von 79 U/l.

Nach 240 Wochen Behandlung hatten 117 von 141 Patienten (83%), die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, einen HBV-DNA-Wert von < 400 Kopien/ml und 51 von 79 Patienten (65%) eine Normalisierung der ALT-Werte. Nach 240 Wochen Behandlung mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil hatten 115 von 139 Patienten (83%) einen HBV-DNA-Wert von < 400 Kopien/ml und 59 von 83 Patienten (71%) eine Normalisierung der ALT-Werte. Bei den HBeAg-positiven Patienten, die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten 16 von 65 Patienten (25%) einen HBeAg-Verlust, 8 von 65 Patienten (12%) zeigten bis Woche 240 eine anti-HBe-Serokonversion. Bei den HBeAg-positiven Patienten, die zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten 13 von 68 Patienten (19%) einen HBeAg-Verlust, 7 von 68 Patienten (10%) zeigten bis Woche 240 eine anti-HBe-Serokonversion. Zwei Patienten, die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten bis Woche 240 einen HBsAg-Verlust, aber keine Serokonversion zu anti-HBs. Fünf Patienten, die zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten einen HBsAg-Verlust, wobei 2 dieser 5 Patienten eine Serokonversion zu anti-HBs aufwiesen.

Klinische Resistenz

426 HBeAg-negative (GS-US-174–0102, n = 250) und HBeAg-positive (GS-US-174–0103, n = 176) Patienten, die initial zur doppelblinden Tenofovirdisoproxil-Behandlung randomisiert und dann auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt wurden, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Eine genotypische

Untersuchung wurde bei allen Patienten durchgeführt, die HBV-DNA-Werte > 400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) und 384 (n = 2) unter Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten. Es zeigte sich, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Resistenz gegenüber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind.

215 HBeAg-negative (GS-US-174–0102, n = 125) und HBeAg-positive (GS-US-174–0103, n = 90) Patienten, die initial zur doppelblinden Adefovirdipivoxil-Behandlung randomisiert und dann auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt wurden, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Eine genotypische Untersuchung wurde bei allen Patienten durchgeführt, die HBV-DNA-Werte > 400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1) und 384 (n = 2) unter Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten. Es zeigte sich, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Resistenz gegenüber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind.

In der Studie GS-US-174–0108 erhielten 45 Patienten (einschließlich 9 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil bei Studienbeginn) bis zu 168 Wochen lang Tenofovirdiso­proxil. Genotypisierun­gsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung lagen für 6/8 Patienten mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/ml zu Woche 48 vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert. Bei 5 Patienten im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm wurden nach Woche 48 genotypische Analysen durchgeführt. Bei keinem der Patienten wurde ein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.

In Studie GS-US-174–0121 erhielten 141 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei Studienbeginn bis zu 240 Wochen Tenofovirdiso­proxil. Insgesamt kam es bei 4 Patienten zum letzten Zeitpunkt unter Tenofovirdisoproxil zu einer virämischen Episode (HBV-DNA-Werte > 400 Kopien/ml). Für 2 von 4 dieser Patienten lagen Sequenzierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.

In einer pädiatrischen Studie (GS-US-174–0115) erhielten 52 Patienten (einschließlich 6 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei Studienbeginn) zunächst verblindet bis zu 72 Wochen lang Tenofovirdiso­proxil. Anschließend wurden 51/52 Patienten auf die unverblindete Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (Tenofovirdiso­proxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe) umgestellt. Bei allen Patienten in dieser Gruppe mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 6), Woche 72 (n = 5), Woche 96 (n = 4), Woche 144 (n = 2) und Woche 192 (n = 3) wurde eine Genotypisierung durchgeführt. 54 Patienten (einschließlich 2 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei Studienbeginn) erhielten zunächst 72 Wochen lang verblindet Placebo. Anschließend erhielten 52/54 Patienten Tenofovirdisoproxil (PLB-Tenofovirdisoproxil-Gruppe). Bei allen Patienten in dieser Gruppe mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/ml in Woche 96 (n = 17), Woche 144 (n = 7) und Woche 192 (n = 8) wurde eine Genotypisierung durchgeführt. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.

In einer pädiatrischen Studie (GS-US-174–0144) lagen Genotypisierun­gsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter der Behandlung von Patienten, die mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, für 9/10 Patienten mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/ml im Plasma vor. In diesen Isolaten wurde bis Woche 48 kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.

Kinder und Jugendliche

HIV-1: In Studie GS-US-104–0321 wurden 87 HIV-1-infizierte vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Placebo (n = 42) in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBR, optimised background regimen ) über 48 Wochen behandelt.

Aufgrund von Einschränkungen der Studie wurde ein Nutzen von Tenofovirdisoproxil gegenüber Placebo auf der Basis der HIV-1-RNA-Plasmakonzentra­tionen in Woche 24 nicht gezeigt. Anhand der Extrapolation der Daten von Erwachsenen und den vergleichenden pharmakokinetischen Daten ist jedoch ein Nutzen für Jugendliche zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Placebo erhielten, betrug zu Studienbeginn der mittlere BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule –1,004 bzw. –0,809 und der mittlere Ganzkörper-BMD Z-Score –0,866 bzw. –0,584. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Ende der doppelblinden Phase) betrug für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe –0,215 bzw. –0,165 in der Placebo-Gruppe und für den Ganzkörper-BMD Z-Score –0,254 bzw. –0,179. Verglichen mit der Placebo-Gruppe war die mittlere Zunahme der BMD in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringer. In Woche 48 hatten sechs Jugendliche in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und ein Jugendlicher in der Placebo-Gruppe eine signifikante Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule (definiert als eine Abnahme > 4%). Bei 28 Patienten, die eine 96-wöchige Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, verminderte sich der BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule um –0,341 und der Ganzkörper-BMD Z-Score um –0,458.

In der Studie GS-US-104–0352 wurden 97 vorbehandelte Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit stabiler virologischer Suppression unter Stavudin- oder Zidovudin-haltigen Therapien randomisiert entweder einem Ersatz von Stavudin oder Zidovudin durch Tenofovirdisoproxil (n = 48) oder einer Beibehaltung der ursprünglichen Therapie (n = 49) über 48 Wochen zugeteilt. In Woche 48 wiesen 83% der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 92% der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe HIV-1-RNA-Konzentrationen von < 400 Kopien/ml auf. Der Unterschied im Anteil der Patienten, die in Woche 48 eine Konzentration von < 400 Kopien/ml aufwiesen, war hauptsächlich durch den höheren Anteil an Therapieabbrüchen unter Tenofovirdisoproxil bedingt. Nach Ausschluss fehlender Daten wiesen 91% der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94% der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe in Woche 48 HIV-1-RNA-Konzentrationen von < 400 Kopien/ml auf.

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei den Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Stavudin/Zidovudin erhielten, betrug der durchschnittliche BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule zu Studienbeginn –1,034 bzw. –0,498 und der durchschnittliche Ganzkörper-BMD Z-Score –0,471 bzw. –0,386. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Ende der randomisierten Phase) betrug für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe 0,032 bzw. 0,087 in der Stavudin/Zidovudin-Gruppe und für den Ganzkörper-BMD Z-Score –0,184 bzw. –0,027. Die mittlere Knochenzunahme an der Lendenwirbelsäule war in Woche 48 zwischen der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und der Stavudin/Zidovudin-Gruppe ähnlich. Die Gesamtknochen­zunahme war in der Tenofovirdisoproxil Gruppe geringer als in der Gruppe, die mit Stavudin oder Zidovudin behandelt worden war. Ein Patient der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und keiner der mit Stavudin oder Zidovudin behandelten Patienten wies in Woche 48 eine signifikante (> 4%) Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule auf. Bei den 64 Patienten, die 96 Wochen lang Tenofovirdisoproxil erhielten, nahm der BMD Z-Score an der Lendenwirbelsäule um –0,012 und der Ganzkörper-BMD Z-Score um –0,338 ab. Die BMD Z-Scores wurden nicht nach Körpergröße und -gewicht adjustiert.

In der Studie GS-US-104–0352 brachen 8 von 89 pädiatrischen Patienten (9,0 %), die mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen ab. Fünf Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofovirdisoproxil ab (mediane Exposition gegenüber Tenofovirdiso­proxil: 331 Wochen).

Chronische Hepatitis B: In Studie GS-US-174–0115 wurden 106 HBeAg-negative und HBeAg-positive Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer HBV-Infektion [HBV-DNA-Werte > 105 Kopien/ml, erhöhte Serum-ALT (> 2-facher Anstieg gegenüber dem oberen Normalwert) oder erhöhte Serum-ALT-Spiegel in den letzten 24 Monaten] mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) oder Placebo (n = 54) über 72 Wochen behandelt. Die Patienten durften nicht mit Tenofovirdisoproxil vorbehandelt worden sein, durften aber Basistherapien mit Interferon (> 6 Monate vor Screening) oder jede andere orale nukleosidische/nu­kleotidische HBV-Therapie mit Ausnahmen von Tenofovirdisoproxil (> 16 Wochen vor Screening) erhalten haben. In Woche 72 zeigten insgesamt 88% (46/52) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 0% (0/54) der Patienten in der Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. Bei 74% (26/35) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe normalisierten sich die ALT-Werte in Woche 72, verglichen mit 31% (13/42) in der Placebo-Gruppe. Patienten, die nicht mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren (n = 20), sprachen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil gleichwertig an wie Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren (n = 32), einschließlich Patienten mit Resistenzen gegenüber Lamivudin (n = 6). 95% der Patienten, die nicht mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, 84% der Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, und 83% der Patienten mit Resistenzen gegenüber Lamivudin zeigten in Woche 72 HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. 31 der 32 Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, hatten eine Vorbehandlung mit Lamivudin erhalten. In Woche 72 hatten 96% (27/28) der immunaktiven Patienten (HBV-DNA-Werte > 105 Kopien/ml, Serum-ALT > 1,5-facher Anstieg gegenüber dem oberen Normalwert) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 0% (0/32) der Patienten in der Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. 75% (21/28) der immunaktiven Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten zu Woche 72 normale ALT-Werte verglichen mit 34% (11/32) in der Placebo-Gruppe.

Nach 72 Wochen unter der verblindeten randomisierten Behandlung konnte jeder Patient auf die unverblindete Behandlung mit Tenofovirdisoproxil bis Woche 192 umgestellt werden. Nach Woche 72 konnte die virologische Suppression bei denjenigen Patienten aufrechterhalten werden, die doppelblind mit Tenofovirdisoproxil und anschließend unverblindet mit Tenofovirdisoproxil behandelt worden waren (Tenofovirdiso­proxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe): 86,5 % (45/52) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten in Woche 192

HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. Bei den Patienten, die während des doppelblinden Abschnitts Placebo erhalten hatten, stieg der Anteil an Patienten mit HBV-DNA-Werten < 400 Kopien/ml stark an, nachdem diese die unverblindete Behandlung mit Tenofovirdisoproxil begonnen hatten (PBL-Tenofovirdisoproxil-Gruppe): 74,1 % (40/54) der Patienten in der PLB-Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten in Woche 192 HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. Der Anteil an Patienten mit einer Normalisierung des ALT-Werts in Woche 192 betrug in der Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe bei den Patienten, die bei Studienbeginn HBeAg-positiv waren, 75,8 % (25/33) und bei den Patienten, die bei Studienbeginn HBeAg-negativ waren, 100 % (2 von 2 Patienten). Der Anteil an Patienten, bei denen es bis Woche 192 zu einer Serokonversion zu anti-HBe kam, war in der Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe und in der PLB-Tenofovirdisoproxil-Gruppe vergleichbar (37,5 % bzw. 41,7 %).

Die Daten zur Knochenmineral­dichte (BMD) aus der Studie GS-US-174–0115 sind in Tabelle 8 zusammengefasst:

Tabelle 8: Beurteilung der Knochenmineral­dichte bei Studienbeginn, in Woche 72 und in

Woche 192

n. z.: nicht zutreffend; SD: Standardabweichung (standard deviation ); LWS: Lendenwirbelsäule a BMD Z-Scores nicht nach Körpergröße und Gewicht adjustiert

b primärer Endpunkt der Sicherheit bis Woche 72

In Studie GS-US-174–0144 wurden 89 HBeAg-negative und -positive Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit chronischer Hepatitis B über 48 Wochen einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg bis zu einer Maximaldosis von 245 mg (n = 60) oder Placebo (n = 29) behandelt. Die Patienten durften nicht mit Tenofovirdisoproxil vorbehandelt sein und mussten HBV-DNA-Werte > 105 Kopien/ml (~ 4,2 log10 I.E./ml) und ALT-Werte des > 1,5-fachen des oberen Normalwerts beim Screening aufweisen. In Woche 48 hatten 77 % (46/60) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 7 % (2/29) der Patienten in der Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml (69 I.E./ml). Bei 66 % (38/58) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten sich die ALT-Werte zu Woche 48 normalisiert, verglichen mit 15 % (4/27) in der Placebo-Gruppe. 25 % (14/56) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 24 % (7/29) der Patienten in der Placebo-Gruppe erreichten in Woche 48 HBeAg-Serokonversion.

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war zwischen nicht-vorbehandelten und vorbehandelten Patienten vergleichbar, 76 % (38/50) der nicht-vorbehandelten Patienten und 80 % (8/10) der bereits vorbehandelten Patienten erreichten in Woche 48 HBV-DNA-Werte

< 400 Kopien/ml (69 I.E./ml). Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war auch bei HBeAg-negativen und bei Patienten, die bei Studienbeginn HBeAg-positiv waren, ähnlich. 77 % (43/56) der HBeAg-positiven und 75,0 % (3/4) der HBeAg-negativen Patienten erreichten in

Woche 48 HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml (69 I.E./ml). Die Verteilung der HBV-Genotypen war bei Studienbeginn in den Gruppen TDF und Placebo ausgeglichen. Die Mehrzahl der Patienten waren entweder Genotyp C (43,8 %) oder D (41,6 %), die Genotypen A und B waren seltener vertreten und ausgeglichen (jeweils 6,7 %). Nur ein Patient, der zur TDF-Gruppe randomisiert wurde, wies bei Studienbeginn den Genotyp E auf. Insgesamt war das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil für die Genotypen A, B, C und E vergleichbar [75–100 % der Patienten erreichten HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml (69 I.E./ml) in Woche 48], bei Patienten mit einer Genotyp-D-Infektion war die Ansprechrate geringer (55 %).

Die Daten zur Knochenmineral­dichte (BMD) aus der Studie GS-US-174–0144 sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9: Beurteilung der Knochenmineral­dichte bei Studienbeginn und in Woche 48

n.z. = nicht zutreffend

a Die BMD Z-Scores liegen nur für eine begrenzte Anzahl von Patienten mit entsprechenden Referenzdaten vor

b Sekundärer Endpunkt bis Woche 48

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tenofovirdisoproxil eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei HIV und chronischer Hepatitis B gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Tenofovirdisoproxil ist ein wasserlösliches Ester-Prodrug und wird in-vivo rasch in Tenofovir und Formaldehyd umgewandelt.

Tenofovir wird intrazellulär in Tenofovirmonop­hosphat und den wirksamen Bestandteil Tenofovirdiphosphat umgewandelt.

Resorption

Nach oraler Anwendung von Tenofovirdisoproxil an HIV-infizierten Patienten wird Tenofovirdisoproxil schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Nahmen HIV-infizierte Patienten mehrfache Dosen Tenofovirdisoproxil zu einer Mahlzeit ein, bewirkte dies im Durchschnitt (% Variationskoef­fizient) für Tenofovir einen Cmax-Wert von 326 (36,6%) ng/ml, eine AUC von 3.324 (41,2%) ng h/ml und einen Cmin-Wert von 64,4 (39,4%) ng/ml. Die maximale Serumkonzentration von Tenofovir wird bei Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb einer Stunde erreicht, bei Einnahme mit Nahrungsmitteln innerhalb von zwei Stunden. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil bei nüchternen Patienten betrug ca. 25%. Bei Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die orale Bioverfügbarkeit: die AUC von Tenofovir stieg dabei um circa 40%, der Cmax-Wert um etwa 14%. Nach Gabe der ersten Dosis Tenofovirdisoproxil lag der Medianwert für Cmax im Serum zwischen 213 und 375 ng/ml. Die Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit einer leichten Mahlzeit wirkte sich hingegen nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Tenofovir aus.

Verteilung

Nach intravenöser Gabe wurde das Verteilungsvolumen von Tenofovir im Steady-State auf etwa 800 ml/kg geschätzt. Nach oraler Gabe von Tenofovirdisoproxil verteilt sich Tenofovir in die meisten Gewebe; die höchsten Konzentrationen finden sich in den Nieren, der Leber und im Darminhalt (präklinische Studien). In-vitro betrug die Proteinbindung von Tenofovir bei einer Tenofovir-Konzentration zwischen 0,01 und 25 tg/ml weniger als 0,7% bei Plasmaproteinen bzw. 7,2% bei Serumproteinen.

Biotransformation

In-vitro -Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (ca. 300-Fach) als die In-vivo -Konzentrationen waren, hemmte Tenofovir in-vitro nicht den Arzneimittel-Metabolismus, der von einem der wichtigen humanen CYP450-Isoformen vermittelt wird, die an der ArzneimittelBi­otransformati­on beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2).

Tenofovirdisoproxil hatte in einer Konzentration von 100 tmol/l keine Wirkung auf eine der CYP450-Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, bei der eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus zu beobachten war. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch bedeutsame Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und Arzneimitteln, die durch CYP450 metabolisiert werden, auftreten.

Elimination

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive tubuläre Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70 bis 80% der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die Gesamt-Clearance wurde auf etwa 230 ml/h/kg (ca. 300 ml/min) geschätzt. Die renale Clearance beträgt ungefähr 160 ml/h/kg (ca. 210 ml/min), was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Gabe liegt die terminale Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12–18 Stunden.

In Studien wurde der Mechanismus der aktiven Sekretion von Tenofovir untersucht. Die Aufnahme in die proximalen Tubuluszellen erfolgt über den human Organic Anion Transporter (hOAT) 1 und 3, und die Abgabe in den Urin über das Multi Drug Resistant Protein 4 (MRP 4).

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovirdisoproxil-Dosis in einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken unbeeinflusst.

Alter

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Geschlecht

Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Tenofovir bei Frauen weisen nicht auf wesentliche geschlechtsspe­zifische Unterschiede hin.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Pharmakokinetik wurde in verschiedenen ethnischen Gruppen nicht speziell untersucht.

Kinder und Jugendliche

HIV-1: Die Pharmakokinetik von Tenofovir im Steady-State wurde bei 8 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit einem Körpergewicht von > 35 kg untersucht. Die mittlere (± SD) Cmax beträgt 0,38 ± 0,13 ^g/ml, die mittlere (± SD) AUCtau 3,39 ± 1,22 gg h/ml. Die Tenofovir-Exposition, die bei jugendlichen Patienten nach täglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde, ähnelte der, die bei Erwachsenen nach täglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde.

Chronische Hepatitis B: Die Tenofovir-Exposition im Steady-State, die bei HBV-infizierten jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) nach täglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde, ähnelte der, die bei Erwachsenen nach täglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit 245 mg Tenofovirdisoproxil Tabletten bei Kindern unter 12 Jahren oder bei Kindern mit Nierenfunktion­sstörungen durchgeführt.

Nierenfunktion­sstörung

Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir wurden nach Gabe einer Einzeldosis Tenofovirdisoproxil 245 mg an 40 nicht HIV- und nicht HBV-infizierten erwachsenen Patienten ermittelt, die unterschiedlich stark ausgeprägte Nierenfunktion­sstörungen aufwiesen, was auf Basis der Kreatinin-Clearance (CrCl) bei Studienbeginn definiert wurde (normale Nierenfunktion bei CrCl > 80 ml/min; leichte Nierenfunktion­sstörung bei CrCl = 50–79 ml/min; mittelgradige Nierenfunktion­sstörung bei CrCl = 30–49 ml/min und schwerwiegende Nierenfunktion­sstörung bei CrCl = 10–29 ml/min). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöhte sich die mittlere Tenofovir-Exposition (% Variationskoef­fizient) von 2.185 (12%) ngJi/ml bei Patienten mit CrCl > 80 ml/min auf 3.064 (30%) ng^h/ml (leichte Nierenfunktion­sstörung), 6.009 (42%) ng^h/ml (mittelgradige Nierenfunktion­sstörung) bzw. 15.985 (45%) ngJi/ml (schwerwiegende Nierenfunktion­sstörung). Es wird erwartet, dass bei Einhaltung der Dosisempfehlungen für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen diese Patienten bei verlängertem Dosisintervall höhere Plasma-Maximalkonzen­trationen und geringere Cmin-Werte aufweisen als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) (CrCl < 10 ml/min) erhöhten sich die Tenofovir-Konzentrationen zwischen den einzelnen Hämodialyse-Sitzungen im Verlauf von 48 Stunden beträchtlich, wobei ein mittlerer Cmax-Wert von 1.032 ng/ml und eine mittlere AUC0–48h von 42.857 ng h/ml erreicht wurden.

Es wird empfohlen, das Dosisintervall von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) anzupassen.

Bei nicht hämodialysepflichti­gen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht. Es liegen keine Daten für eine Dosisempfehlung vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Es wurde eine Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil an nicht HIV- und nicht HBV-infizierten erwachsenen Patienten angewendet, die unterschiedlich stark ausgeprägte Leberfunktion­sstörungen aufwiesen (Definition gemäß Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation). Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung nicht gravierend verändert, daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Für Tenofovir betrug der durchschnittliche Cmax-Wert (% Variationskoef­fizient) bei gesunden Probanden 223 (34,8%) ng/ml, die AUC0-V 2.050 (50,8%) ngJi/ml. Bei Patienten mit mittelgradigen Leberfunktion­sstörungen lag die Cmax bei 289 (46,0%) ng/ml und die AUC bei 2.310 (43,5%) ng h/ml, bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktion­sstörung lagen die Werte für Cmax bei 305 (24,8%) ng/ml und für die AUC bei 2.740 (44,0%) ng h/ml.

Intrazelluläre Pharmakokinetik

In nicht proliferativen menschlichen peripheren Monozyten im Blut (PBMC) beträgt die Halbwertzeit von Tenofovirdiphosphat etwa 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämagglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden liegt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Studien zur Sicherheitsphar­makologie lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Befunde aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über oder im humantherapeu­tischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineral­dichte (bone mineral density, BMD) (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu einer Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der > 5-fachen Exposition von pädiatrischen oder erwachsenen Patienten entsprachen. Zu einer Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nach subkutaner Dosis (> der 40-fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstu­dien zeigten positive Ergebnisse im In-vitro -Maus-Lymphom-Assay, keine eindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwach positive Ergebnisse bei einem UDS-Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnis in einem In-vivo -Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Karzinogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Menschen relevant ist.

Studien zur Reproduktionsto­xizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In peri-/postnatalen Toxizitätsstudien mit Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Der Wirkstoff Tenofovirdisoproxil und dessen Haupt-Abbauprodukte verbleiben unverändert in der Umwelt.

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Hyprolose, geringer Substitutionsgrad

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E171)

Triacetin

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Nur für Flaschen:

Nach dem ersten Öffnen: innerhalb von 90 Tagen verwenden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Flasche aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte) mit kindersicherem Polypropylen (PP)-Verschluss mit Aluminiuminduk­tionssiegelein­lage und Trockenmittel (Silicagel), erhältlich in den folgenden Packungsgrößen: 30 Filmtabletten und Mehrstückpackungen mit 90 (3 Packungen mit 30) Filmtabletten.

OPA/Aluminium/PE/Troc­kenmittel/PE-Aluminiumblis­terpackungen mit 10 oder 30 Filmtabletten. Perforierte OPA/Aluminium/PE/Troc­kenmittel/PE-Aluminium-Einzeldosisblis­terpackungen mit 30 × 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN

Irland

8 zulassungsnummer(n)

EU/1/16/1129/001

EU/1/16/1129/002

EU/1/16/1129/003

EU/1/16/1129/004

EU/1/16/1129/005

9 datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Dezember 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. August 2021