Terbinafin HEXAL 250 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Terbinafin HEXAL 125 mg Tabletten

Terbinafin HEXAL 250 mg Tabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Terbinafin HEXAL 125 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 125 mg Terbinafin als Terbinafinhydrochlo­rid.

Terbinafin HEXAL 250 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 250 mg Terbinafin als Terbinafinhydrochlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Tablette

Terbinafin HEXAL 125 mg Tabletten:

Weiße oder fast weiße, runde, konvexe Tablette mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „TER 125“ auf einer Seite.

Terbinafin HEXAL 250 mg Tabletten:

Weiße oder fast weiße, runde, konvexe Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung „TER 250“ auf einer Seite.

Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung von

Die nationalen Empfehlungen zur geeigneten Anwendung und Verschreibung von antimykotischen Substanzen sind zu beachten.

Hinweis

Im Gegensatz zur topischen Anwendung ist Terbinafin bei oraler Anwendung nicht wirksam bei Pityriasis versicolor und vaginaler Candidose.

4.2    dosierung und art der anwendung

Erwachsene

Einmal täglich 250 mg.

Die Dauer der Behandlung hängt von der Indikation und der Schwere der Infektion ab.

Hautinfektionen

Die mittlere Dauer der Behandlung bei Tinea corporis und Tinea cruris beträgt 2–4 Wochen. Bei Tinea pedis (interdigital, plantar/Mokas­sintyp) kann die empfohlene Behandlungsdauer bis zu 6 Wochen betragen.

Onychomykose

Die Dauer der Behandlung (Finger- und Zehennägel) beträgt bei der Mehrzahl der Patienten zwischen 6 Wochen und 3 Monaten. Bei der Behandlung von Infektionen der Zehennägel sind in der Regel 3 Monate ausreichend; bei einigen Patienten kann jedoch eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten oder länger erforderlich sein. Verlangsamtes Nagelwachstum während der ersten Behandlungswochen kann ein Hinweis für die Notwendigkeit einer längeren Therapie bei diesen Patienten sein.

Der vollständige Rückgang der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst einige Wochen nach der mykologischen Behandlung eintreten und ist oft erst einige Monate nach Abschluss der Behandlung zu beobachten, da der gesunde Nagel einige Zeit für das Nachwachsen benötigt.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Terbinafin-Tabletten sind bei Patienten mit chronischen oder akuten Lebererkrankungen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Die Anwendung von Terbinafin-Tabletten wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht ausreichend untersucht und wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) eine andere Dosierung erforderlich ist oder abweichende Nebenwirkungen auftreten, die bei jüngeren Patienten nicht festzustellen sind. Wenn Terbinafin-Tabletten für diese Altersgruppe verschrieben werden, sollte jedoch die Möglichkeit einer bestehenden Leber- oder Nierenfunktion­sstörung bedacht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Terbinafin-Tabletten werden für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.

Zum Einnehmen.

Die Tabletten werden mit Wasser eingenommen. Sie sollten vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme der Tabletten kann vor oder nach den Mahlzeiten erfolgen. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Terbinafin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Terbinafin-Tabletten sind bei Patienten mit chronischen oder akuten Lebererkrankungen nicht empfohlen. Vor der Verordnung von Terbinafin-Tabletten sollten die Leberfunktionswerte bestimmt werden, weil Lebertoxizität bei Patienten mit und ohne vorbestehender Lebererkrankung auftreten kann. Aus diesem Grund wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktionswerte (nach 4 bis 6 Behandlungswochen) empfohlen. Terbinafin-Tabletten sollten bei einer Erhöhung der Leberfunktionswerte sofort abgesetzt werden.

Bei Patienten, die mit Terbinafin-Tabletten behandelten wurden, trat in sehr seltenen Fällen schweres Leberversagen auf, das in manchen Fällen zum Tod oder zur Lebertransplan­tation führte. In der Mehrzahl der Fälle von Leberversagen hatten die Patienten schwerwiegende systemische Grunderkrankungen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Patienten, denen Terbinafin-Tabletten verschrieben wurden, sind eindringlich darauf hinzuweisen, unverzüglich Ihren Arzt zu informieren, wenn sie Anzeichen und Symptome wie unerklärliche länger anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Schmerzen im rechten Oberbauch oder Gelbsucht, dunklen Urin oder blassen Stuhl feststellen. Oral einzunehmendes Terbinafin sollte abgesetzt werden, wenn diese Symptome bei Patienten auftreten; die Leberfunktion des betreffenden Patienten sollte sofort untersucht werden.

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Terbinafin-Tabletten einnahmen, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Exanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]) berichtet. Falls ein progredientes Exanthem auftritt, muss die Behandlung mit Terbinafin-Tabletten beendet werden.

Terbinafin sollte bei Patienten mit vorbestehender Psoriasis oder Lupus erythematodes mit Vorsicht angewendet werden, da nach Markteinführung Fälle und Verschlechterung von Psoriasis sowie kutanem und systemischem Lupus erythematodes berichtet wurden.

Sehr seltene Fälle von Erkrankungen des Blutes (Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie) wurden bei Patienten, die mit Terbinafin-Tabletten behandelt wurden, berichtet. Die Ätiologie jeder Blutbildveränderung bei Patienten unter Behandlung mit Terbinafin-Tabletten muss untersucht und eine mögliche Änderung der Medikation, einschließlich des Absetzens der Behandlung mit Terbinafin-Tabletten, überdacht werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min bzw. Serum-Kreatinin > 300 Mikromol/l) wurde die Anwendung von Terbinafin-Tabletten nicht ausreichend untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

In-vitro – und In-vivo -Befunde zeigen, dass Terbinafin den über CYP2D6 vermittelten Metabolismus hemmt (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Terbinafin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die den Metabolismus fördern, kann die Plasma-Clearance von Terbinafin beschleunigt werden. Rifampicin erhöhte die PlasmaClearance von Terbinafin um 100 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die Cytochrom P450 hemmen, kann die Plasma-Clearance von Terbinafin gehemmt werden. Cimetidin reduzierte die Plasma-Clearance von Terbinafin um 33 %.

Wenn die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel notwendig ist, sollte die Dosis von Terbinafin entsprechend angepasst werden.

Fluconazol erhöhte die Cmax und AUC von Terbinafin um 52 % bzw. 69 %, bedingt durch die Hemmung der beiden Enzyme CYP2C9 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Gabe von Terbinafin mit anderen Arzneimitteln, die die beiden Enzyme CYP2C9 und CYP3A4 hemmen (wie z. B. Ketoconazol und Amiodaron ), tritt möglicherweise eine ähnlich erhöhte Exposition auf.

Terbinafin kann die Wirkung folgender Arzneimittel verstärken bzw. deren Plasmakonzentration erhöhen

Terbinafin reduzierte die Clearance von intravenös verabreichtem Coffein um 19 %.

Substanzen, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert wer­den

Aus In-vitro – und In-vivo -Studien geht hervor, dass Terbinafin den durch das Isoenzym CYP2D6 vermittelten Metabolismus hemmt. Dieser Befund könnte für solche Substanzen von klinischer Relevanz sein, die überwiegend durch CYP2D6 verstoffwechselt werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig ein enges therapeutisches Fenster haben, wie z. B. bestimmte Vertreter folgender Arzneistoffgruppen: trizyklische Antidepressiva (TCA), selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmstoffe (SSRI), Monoaminoxidase-lnhibitoren (MAO-I) vom Typ B, Antiarrhythmika (einschließlich der Klassen 1A, 1B und 1C) und BetaRezeptoren­blocker (siehe Abschnitt 4.4).

Terbinafin reduzierte die Clearance von Desipramin um 82 % (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Studien an gesunden Probanden, die als starke Metabolisierer von Dextromethorphan (Antitussivum und CYP2D6-Testsubstrat) identifiziert worden waren, erhöhte Terbinafin das metabolische Verhältnis von Dextromethorphan/Dex­trorphan im Urin im Durchschnitt um das 16– bis 97-Fache. Daher kann Terbinafin möglicherweise die starke CYP2D6-Metabolisierung bei diesen Personen in eine schwache Metabolisierung umwandeln.

Informationen zu anderen Arzneimitteln, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Terbinafin zu keinen oder geringfügigen Wechselwirkun­gen führen

In-vitro- Studien und Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Terbinafin nur ein geringfügiges Potenzial hat, die Clearance von Arzneimitteln, die über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden (z. B. Terfenadin, Triazolam, Tolbutamid oder Ethinylestradiol [z. B. in oralen Kontrazeptiva]), zu hemmen oder zu fördern, mit Ausnahme solcher Arzneimittel, die über CYP2D6 metabolisiert werden (siehe oben).

Terbinafin hat keinen Einfluss auf die Clearance von Phenazon oder Digoxin.

Terbinafin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluconazol. Weiterhin gab es keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Terbinafin und den möglichen Komedikationen Cotrimoxazol (Trimethoprim und Sulfamethoxazol), Zidovudin oder Theophyllin.

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei einigen Patientinnen, die Terbinafin gleichzeitig mit oralen Kontrazeptiva eingenommen haben, wurden Menstruationsstörun­gen (z. B. unregelmäßige Menstruation, Durchbruchblu­tungen, Zwischenblutungen und Ausbleiben der Menstruation) beobachtet. Diese Störungen traten jedoch nicht häufiger auf als bei Frauen, die nur orale Kontrazeptiva einnahmen.

Daten, die besondere Empfehlungen für gebärfähige Frauen unterstützen, liegen nicht vor.

Terbinafin kann die Wirkung folgender Arzneimittel abschwächen bzw. deren Plasmakonzentra­tion senken

Terbinafin erhöhte die Plasma-Clearance von Ciclosporin um 15 %.

Es wurde in Spontanmeldungen über eine Erhöhung oder Senkung der Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Terbinafin und Warfarin einnahmen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme von Terbinafin und den beobachteten Veränderungen konnte jedoch nicht gesichert werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine ausreichenden oder gut kontrollierten klinischen Studien mit Terbinafin bei schwangeren Frauen vor. Studien zur Reproduktionsto­xizität bei Tieren deuten nicht auf schädliche Wirkungen hin (siehe Abschnitt 5.3). Da die klinische Erfahrung bei schwangeren Frauen jedoch sehr begrenzt ist und aufgrund der langen Behandlungsdauer, sollten Terbinafin-Tabletten während der Schwangerschaft nur nach einer strengen RisikoNutzen-Bewertung angewendet werden.

Terbinafin geht in die Muttermilch über und könnte dort akkumulieren. Da nicht bekannt ist, ob Terbinafin eine schädliche Wirkung auf das gestillte Kind hat, sollten stillende Mütter nicht mit Terbinafin-Tabletten behandelt werden. Wird eine Behandlung mit Terbinafin-Tabletten als notwendig erachtet, sollte die Mutter nicht stillen.

Es liegen keine klinischen Daten beim Menschen vor. Studien an Ratten haben keine unerwünschten Effekte auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Zur Auswirkung von Terbinafin-Tabletten auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten, bei denen als Nebenwirkung Schwindelgefühl auftritt, sollten vermeiden, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder nach Markteinführung auftraten, sind gemäß den MedDRA-Organklassen nachfolgend in der Tabelle aufgeführt. Innerhalb jeder Klasse sind Nebenwirkungen nach deren Häufigkeit beginnend mit den häufigsten Nebenwirkungen aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Die entsprechenden Häufigkeiten für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention:

Sehr häufig Häufig

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Diese Nebenwirkungen wurden nach Marktzulassung von Terbinafin in spontanen

Fallberichten und in der Literatur beschrieben. Da diese Nebenwirkungen freiwillig über eine Population unbekannter Größe berichtet wurden, ist es nicht möglich, deren Häufigkeit verlässlich zu schätzen. Ihre Häufigkeit wird daher als nicht bekannt eingestuft

Geschmacksstörungen einschließlich Geschmacksverlust, welche in der Regel nach Absetzen des Arzneimittels innerhalb mehrerer Wochen wieder abklingen. Einzelfälle von andauernden Geschmacksstörungen wurden berichtet.

Gewichtsverlust infolge von Geschmacksstörungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

a) Symptome einer Intoxikation

Es wurden nur wenige Fälle von Überdosierungen (bis zu 5 g Terbinafin) berichtet, welche zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Schwindel führten.

b) Therapie von Intoxikationen

Zunächst sollte Aktivkohle zur Elimination des Wirkstoffs gegeben werden. Falls erforderlich, wird eine symptomatische Behandlung durchgeführt. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe:

Dermatika,Anti­mykotika zur systemischen Anwendung

ATC-Code: D01BA02

Terbinafin greift in einer frühen Stufe hochspezifisch in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Ergosterol-Mangel und einer intrazellulären Ansammlung von Squalen und schließlich zum Tod der Pilzzelle. Terbinafin entfaltet seine Wirkung durch Hemmung des Enzyms Squalenepoxidase in der Zellmembran der Pilze. Die Squalenepoxidase gehört nicht zum Cytochrom-P450-Enzymsystem.

Terbinafin ist ein Allylamin mit einem breiten antimykotischen Wirkungsspektrum bei Pilzinfektionen der Haut und der Nägel, verursacht durch Dermatophyten wie Trichophyton (z. B. T. rubrum , T. mentagrophytes , T. verrucosum , T. tonsurans , T. violaceum ), Microsporum (z. B. M. canis ), Epidermophyton floccosum und Hefen der Gattung Candida (z. B. C. albicans ) und Malassezia. Bereits in niedriger Konzentration wirkt Terbinafin fungizid gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Gegen Hefen entfaltet Terbinafin je nach Spezies fungizide (z. B. bei Malassezia furfur [alter Name: Pityrosporum orbiculare ]) oder fungistatische Wirkung.

Bei oraler Gabe reichert sich Terbinafin in Haut, Haaren und Nägeln in fungizid wirksamen Konzentrationen an. Terbinafin ist in diesen Bereichen noch 15 bis 20 Tage nach Beendigung der Behandlung vorhanden.

Terbinafin wird zur Behandlung von Pilzinfektionen der Haut und der Nägel angewendet, die durch Trichophyton (z. B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum ), Microsporum canis und Epidermophyton floccosum verursacht werden.

Terbinafin ist gegen zahlreiche Hefen der Candida-Spezies nur schlecht wirksam, dies gilt auch für Malassezia-Arten.

Terbinafin-Tabletten sind im Gegensatz zu lokal appliziertem Terbinafin bei der Behandlung der Pityriasis (Tinea) versicolor nicht wirksam.

Das Enzym Squalenepoxidase gehört nicht zum Cytochrom-P450-System.

Onychomykose

Die Wirksamkeit von Terbinafin-Tabletten bei der Behandlung von Onychomykose wird anhand des Ansprechens von Patienten mit Zehennagel- und/oder Fingernagel-Infektionen belegt, die an drei US-amerikanischen/ka­nadischen placebokontro­llierten klinischen Studien (SFD301, SF5 und SF1508) teilnahmen.

Die Ergebnisse der ersten Zehennagelstudie zeigten – entsprechend der Beurteilung in der 48. Woche (12-wöchige Behandlung mit 36-wöchigem Follow-up nach Beendigung der Therapie) – eine mykologische Heilung bei 70 % der Patienten. Diese wurde definiert als gleichzeitiges Auftreten eines negativen Ergebnisses der mikroskopischen Untersuchung des Präparates der betroffenen Hautareale (KOH-Test) und keinen Pilzkulturen. Bei 59 % der Patienten kam es zu einer wirksamen Behandlung (mykologische Heilung plus 0 % Nagelbeteiligung oder > 5 mm Wachstum von neuem gesunden Nagel); 38 % der Patienten wiesen eine mykologische sowie eine klinische Heilung auf (0 % Nagelbeteiligung).

In einer zweiten Zehennagelstudie zur Dermatophyten-Onychomykose, bei der auch Nicht-Dermatophyten kultiviert wurden, konnte eine ähnliche Wirksamkeit gegenüber Dermatophyten nachgewiesen werden. Es wurde nicht geklärt, welche pathogene Rolle die Nicht-Dermatophyten spielen, die bei Vorliegen einer Dermatophyten-Onychomykose kultiviert wurden. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist unbekannt.

Die Ergebnisse der Fingernagelstudie zeigten – basierend auf der Beurteilung in Woche 24 (sechswöchige Behandlung mit 18-wöchigem Follow-up nach Beendigung der Therapie) – eine mykologische Heilung bei 79 %, eine wirksame Behandlung bei 75 % und eine mykologische einschließlich klinischer Heilung bei 59 % der Patienten.

Die mittlere Zeit bis zum Therapieerfolg bei Onychomykose betrug in der ersten Zehennagelstudie ungefähr zehn Monate und in der Fingernagelstudie vier Monate. In der ersten Zehennagelstudie betrug die klinische Rezidivrate ca. 15 % bei Patienten, die

mindestens sechs Monate nach Erreichen der klinischen Heilung und mindestens ein Jahr nach Abschluss der Terbinafin-Therapie beurteilt wurden.

Pilzinfektionen der Haut ( Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis ) und Hefepilzinfektionen der Haut durch die Gattung Candida (z. B. Candida albicans ), bei denen eine orale Therapie aufgrund von Lokalisierung, Schweregrad oder Ausmaß der Infektion in der Regel als geeignet erachtet wird

Tinea corporis, Tinea cruris

In den drei kontrollierten, doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studien 5OR (vierwöchige Studie), 6–7OR (vierwöchige Studie) und 11–21OR (sechswöchige Studie) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Terbinafin-Tabletten bei der Behandlung von Tinea corporis und Tinea cruris beurteilt.

In zwei doppelblinden, placebokontro­llierten Studien (5OR, 6–7OR) wurde die Wirksamkeit von 125 mg Terbinafin zweimal täglich bei Patienten mit der Diagnose Tinea corporis/cruris beurteilt. Die Studien umfassten insgesamt 46 auf Terbinafin und 49 auf Placebo randomisierte Patienten. Innerhalb der Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf demographische und anamnestische Daten. Die Wirksamkeit wurde anhand negativer Mykologie-Tests und einer Verminderung der klinischen Symptomatik gezeigt und nach vier Wochen sowie in der Follow-up-Untersuchung bewertet. Als Mykologie-Tests kamen direkte Mikroskopie (Vorhandensein von Mycel im Präparat) und Kultivierung von Mycel aus dem Präparat (Vorhandensein eines Pilzwachstums) zum Einsatz. Beide Studien zeigten am Ende der Therapie und beim Follow-up eine minimale Wirksamkeit von oral verabreichtem Terbinafin im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In der Studie 5OR wurden bei den mit 125 mg Terbinafin zweimal täglich behandelten Patienten eine mykologische Heilung und eine Verminderung der klinischen Symptomatik bei 73 % bzw. 54 % am Ende der Therapie sowie bei 89 % bzw. 62 % beim Follow-up erreicht, im Vergleich zu jeweils 0 % bei mit Placebo behandelten Patienten. In der Studie 6–7OR wurden eine mykologische Heilung und eine Verminderung der klinischen Symptomatik bei 97 % bzw. 89 % der mit 125 mg Terbinafin zweimal täglich behandelten Patienten am Ende der Therapie erreicht, im Vergleich zu 29 % bzw. 12 % der mit Placebo behandelten Patienten. Beim Follow-up wurden eine mykologische Heilung und eine Verminderung der klinischen Symptomatik bei 97 % bzw. 91 % der mit 125 mg Terbinafin zweimal täglich behandelten Patienten erreicht, im Vergleich zu 37 % bzw. 21 % der mit Placebo behandelten Patienten.

In der dritten Studie (11–21OR), einer sechswöchigen, doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie, wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 125 mg Terbinafin zweimal täglich mit 250 mg Griseofulvin zweimal täglich verglichen. In jeder Gruppe wurden 126 Patienten in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Diese Studie zeigte für 125 mg Terbinafin zweimal täglich eine hohe mykologische Heilungsrate (97 % bzw. 100 % der Patienten nach Behandlungsende bzw. beim Follow-up im Vergleich zu 90 % bzw. 94 % der mit Griseofulvin behandelten Patienten) und eine signifikant bessere Verringerung der Anzeichen und Symptome im mit Terbinafin behandelten Studienarm am Ende der Therapie (93 %) und beim Follow-up (94 %) im Vergleich zum Vergleichspräparat (86 % bzw. 87 %).

Tinea pedis

In zwei doppelblinden, kontrollierten Studien wurde 125 mg Terbinafin zweimal täglich mit Placebo (39–40OR) sowie 250 mg Griseofulvin zweimal täglich (20OR) bei der Behandlung von Tinea pedis verglichen. Für beide Studien wurden Patienten mit chronischer, rezidivierender Erkrankung rekrutiert. In der Studie 39–40OR berichteten 65 % der Patienten unter Terbinafin eine mykologische Heilung beim Follow-up, während keiner der mit Placebo behandelten Patienten ansprach. In der Studie 20OR wurde nach sechswöchiger Therapie mit Terbinafin bei 88 % eine Heilung beim Follow-up im Vergleich zu 45 % der Patienten, die mit Griseofulvin behandelt wurden, erreicht. Diese Patienten zeigten bei einer Untersuchung nach zehn Monaten eine 94%ige Heilungsrate im Vergleich zu einer Heilungsrate von 30 % von Griseofulvin in der gleichen Patientenpopu­lation.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Terbinafin wird nach oraler Gabe gut resorbiert (> 70 %). Nach Einnahme von 250 mg Terbinafin wurden maximale Plasmaspiegel von 1,3 Mikrogramm/ml nach 1,5 Stunden erreicht. Im Steady Stat e (70 % Steady State wird nach ungefähr 28 Tagen erreicht) war die maximale Plasmakonzentration im Durchschnitt um 25 % höher als nach einer Einzeldosis, und die Plasma-AUC war um den Faktor 2,3 höher. Aus der Erhöhung der AUC kann eine effektive Halbwertszeit von ca. 30 Stunden berechnet werden. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird nur mäßig durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst (Erhöhung der AUC um weniger als 20 %). Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich.

Terbinafin ist stark an Plasmaproteine gebunden (99 %). Es diffundiert rasch durch die Haut und reichert sich im lipophilen Stratum corneum an. Terbinafin geht auch ins Sebum über, was zu hohen Konzentrationen in den Haarfollikeln, Haaren und talgreicher Haut führt. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich Terbinafin innerhalb der ersten Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt.

Terbinafin wird schnell und extensiv durch mindestens sieben Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert, unter hauptsächlicher Beteiligung von CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Die Biotransformation führt zu Metaboliten ohne fungizide Wirkung, die vorwiegend über den Urin ausgeschieden werden. Die Verabreichung von Mehrfachdosen gefolgt von einer stetigen Blutentnahme zeigte eine triphasische Elimination mit einer terminalen Halbwertszeit von ungefähr 16,5 Tagen.

Aufgrund des First-Pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Terbinafin aus Terbinafin-Tabletten ungefähr 50 %.

Es wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Änderungen der Plasmakonzentra­tionen von Terbinafin im Steady State beobachtet.

Pharmakokinetik­studien mit Einzeldosengabe haben gezeigt, dass bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) oder mit vorbestehender Leberfunktion­sstörung die Clearance von Terbinafin um etwa 50 % reduziert sein kann.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die Hauptsymptome einer akuten Überdosierung bestehen in gastrointestinalen Beschwerden, wie z. B. Übelkeit oder Erbrechen.

In Langzeitstudien (bis zu einem Jahr) an Ratten und Hunden wurden bei keiner der Spezies auffällige toxische Effekte bei einer oralen Dosis bis zu 100 mg/kg pro Tag beobachtet. Bei hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Niere als potenzielle Zielorgane identifiziert.

Es zeigten sich allerdings Erhöhungen der Lebergewichte und der aktivierten

Plasmathrombinzeit (aPTT) bei Hunden und Affen. Diese Effekte traten bei den Tieren

unter Dosen auf, die zu einem Gleichgewichtszus­tand (Steady State ) von Terbinafin im Plasma führten. Diese Plasmaspiegel waren zwei- bis dreifach höher als die Plasmaspiegel, die beim Menschen nach Gabe der Minimaldosis zu einer Wirkung führten. Höhere Dosierungen wurden nicht untersucht.

In einer 32-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen, denen hohe Terbinafin-Dosen oral verabreicht wurden, konnten refraktile Beeinträchtigungen in der Retina beobachtet werden (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg/Tag). Diese Beeinträchtigungen standen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Terbinafin-Metaboliten im okularen Gewebe und verschwanden wieder mit dem Absetzen des Wirkstoffes. Sie waren nicht mit histologischen Veränderungen assoziiert.

In vierwöchigen Studien führte die intravenöse Verabreichung von Terbinafin bei Ratten (> 30 mg/kg/Tag) und Affen (75 mg/kg/Tag) zu Störungen des zentralen Nervensystems einschließlich Hypoaktivität, Ataxie und Krämpfen.

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität

Es wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Fertilität oder anderer Reproduktionspa­rameter in Studien an Ratten oder Kaninchen beobachtet.

Juvenile Tierstudien

In einer achtwöchigen Studie mit oraler Verabreichung an juvenile Ratten wurde ein no-toxic-effect level (NTEL) von annähernd 100 mg/kg/Tag ermittelt, wobei als einziger Befund erhöhte Lebergewichte auftraten. Bei heranwachsenden Hunden wurden dagegen bei Dosen von ≥ 100 mg/kg/Tag (AUC-Werte ca. 13-fach (m) bzw. 6-fach (f) höher als bei Kindern) bei einzelnen Tieren Anzeichen von Störungen des Zentralnerven­systems (ZNS) mit einzelnen Krampfepisoden beobachtet. Ähnliche Befunde zeigten sich bei hoher systemischer Exposition nach intravenöser Verabreichung von Terbinafin an erwachsene Ratten und Affen.

Genotoxizität

Aus den durchgeführten standardmäßigen In-vitro – und In-vivo – Genotoxizitätsprüfun­gen ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial des Arzneimittels.

Kanzerogenes Potenzial

In einer oralen Kanzerogenitätsstu­die über zwei Jahre an Mäusen wurden keine neoplastischen oder anderen abnormen Befunde bei der Behandlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) bzw. 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag beobachtet. In einer oralen Kanzerogenitätsstu­die über zwei Jahre an Ratten mit der höchsten Dosierung von 69 mg/kg pro Tag wurde eine gesteigerte Inzidenz von Lebertumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Diese Änderungen, die mit der Proliferation der Peroxisomen assoziiert sein könnten, sind als speziesspezifisch anzusehen, da sie weder in der Kanzerogenitätsstu­die an Mäusen noch in anderen Studien an Mäusen, Hunden und Affen beobachtet wurden.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hypromellose

hochdisperses Siliciumdioxid

Kartoffelstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt der behältnisse

Aluminium/PVC-Blisterpackung

Packungsgrößen:

14, 28 und 42 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummern

Terbinafin HEXAL 125 mg Tabletten:

61541.00.00

Terbinafin HEXAL 250 mg Tabletten:

61541.01.00

9.   datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassungen:

26. Januar 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

04. Juli 2012

10.   stand der information

Januar 2024