Terbinafin-Teva 250 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Terbinafin-Teva® 250 mg Tabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 281,3 mg Terbinafinhydrochlo­rid, entsprechend 250 mg Terbinafin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Weiße bis matt-weiße kapselförmige bikonvexe Tablette. Bruchkerbe auf einer Seite, Prägung ‚T’ auf jeder Seite der Bruchkerbe. Glatt auf der anderen Tablettenseite.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Pilzinfektionen von Haut und Nägeln verursacht durch Trichophyton (z. B. T. rubrum , T. mentagrophytes , T. verrucosum , T. violaceum ), Microsporum canis und Epidermo-phyton floccosum.

1. Terbinafin ist angezeigt zur Behandlung von durch Dermatophyten verursachte Pilzerkrankungen (Tinea corporis , Tinea cruris , Tinea pedis und manuum ) wenn eine orale Therapie aufgrund des Infektionsortes, der Schwere oder des Ausmaßes der Infektion angemessen erscheint.

2. Terbinafin ist angezeigt zur Behandlung einer Onychomykose.

4.2    dosierung und art der anwendung

Erwachsene

250 mg einmal täglich.

Die Dauer der Behandlung ist je nach Anwendungsgebiet und Schwere der Infektion unterschiedlich.

Hautinfektionen

Die mittlere Behandlungsdauer beträgt wie folgt:

Onychomykose

Die Behandlungsdauer beträgt bei den meisten Patienten 6 Wochen bis 3 Monate.

Bei der Behandlung von Infektionen der Fußnägel sind 3 Monate in der Regel ausreichend obwohl einige Patienten eine Behandlung von 6 Monaten oder mehr benötigen. Langsames Nagelwachstum während der ersten Behandlungswochen kann hilfreich sein, um Patienten, bei denen eine längere Behandlung erforderlich ist, zu erkennen.

Ein vollständiges Verschwinden der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst mehrere Wochen nach der mykologischen Behandlung eintreten.

Leberfunktion­sstörungen

Terbinafin-Tabletten werden bei Patienten mit chronischer oder akuter Lebererkrankung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nierenfunktion­sstörungen

Die Anwendung von Terbinafin bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen wurde nicht ausreichend erforscht und wird deshalb für diese Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2.).

Kinder und Jugendliche

Terbinafin-Tabletten werden für die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen, da nur begrenzte Erfahrungen vorliegen.

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise darauf, dass ältere Patienten andere Dosierungen benötigen oder bei ihnen andere Nebenwirkungen auftreten als bei jüngeren Patienten. Die Möglichkeit einer bestehenden Leber- oder Nierenfunktion­sstörung sollte bei dieser Altersgruppe bedacht werden (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die Tabletten werden oral mit Wasser eingenommen. Die Tabletten sollten möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden und können auf leeren Magen oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Terbinafin-Teva® 250 mg Tabletten soll nicht angewendet werden bei Nagelmykosen, bei denen die Nagelveränderung Folge einer primär bakteriellen Infektion ist. Schwere Leberfunktion­sstörung

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Leberfunktion

Terbinafin Tabletten werden bei Patienten mit chronischer oder akuter Lebererkrankung nicht empfohlen. Vor der Verordnung von Terbinafin sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden und vorbestehende Lebererkrankungen sollten berücksichtigt werden. Bei Patienten mit und ohne bestehende Lebererkrankung kann Hepatotoxizität auftreten, sodass eine regelmäßige Überwachung (nach 4– bis 6-wöchiger Behandlung) der Leberfunktion empfohlen wird. Terbinafin muss sofort abgesetzt werden, wenn die Werte des Leberfunktionstests erhöht sind. Es wurde über sehr seltene Fälle von schwerer Leberinsuffizienz (einige mit tödlichem

Ausgang oder der Notwendigkeit einer Lebertransplan­tation) bei Patienten unter Terbinafin berichtet. In der Mehrheit der Fälle von Leberinsuffizienz wiesen die Patienten schwere systemische Erkrankungen auf (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).

Patienten, denen Terbinafin verschrieben wird, müssen angehalten werden, jegliche Zeichen oder Symptome, die auf eine Einschränkung der Leberfunktion hindeuten, z.B. Hautausschlag, unerklärliche anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit, Magersucht, Gelbsucht, Erbrechen, Müdigkeit, Schmerzen im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder heller Stuhl, unverzüglich ihrem Arzt zu melden. Patienten mit solchen Symptomen sollten die Einnahme von Terbinafin abbrechen, und die Leberfunktion des Patienten muss sofort überprüft werden.

Dermatologische Auswirkungen

Sehr selten wurden starke Hautreaktionen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Exanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]) bei Patienten unter Terbinafin beobachtet. Wenn fortschreitender Hautausschlag auftritt, sollte die Einnahme von Terbinafin abgebrochen werden.

Terbinabin sollten bei Patienten mit vorbestehender Psoriasis mit Vorsicht angewendet werden, da Fälle von Verschlechterungen von Psoriasis berichtet wurden.

Hämatologische Auswirkungen

Es wurden sehr seltene Fälle von Bluterkrankungen (Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie) bei Patienten unter Terbinafin gemeldet. Die Ätiologie jeglicher Bluterkrankung bei Patienten unter Terbinafin muss überprüft werden. Eine mögliche Dosisänderung einschließlich des Abbruchs der Behandlung ist in Erwägung zu ziehen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/Min. oder Serum-Kreatinin von über 300 mmol/l bzw. 3 mg/dl) wurde die Anwendung von Terbinafin nicht ausreichend erforscht und wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Weitere

Terbinafin muss bei Patienten mit Lupus Erythematodes mit Vorsicht angewendet werden, da sehr seltene Fälle von Verschlechterung von kutanem und systemischem Lupus Erythematodes berichtet wurden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die Plasmaclearance von Terbinafin kann durch Arzneistoffe, die den Metabolismus fördern, beschleunigt werden und durch Arzneistoffe, die Cytochrom P450 hemmen, gehemmt werden. Wenn die gleichzeitige Einnahme solcher Medikamente notwendig ist, sollte die Dosis von Terbinafin entsprechend angepasst werden.

Folgende Arzneimittel können die Wirkung oder Plasmakonzentration von Terbinafin erhöhen

Cimetidin verringerte die Terbinafin-Clearance um 33 %.

Durch die Hemmung der Enzyme CYP2C9 und CYP3A4 erhöhte Fluconazol den Cmax und die AUC von Terbinafin um 52 % bzw. 69 %. Eine ähnliche Steigerung der Exposition kann

auftreten, wenn andere Arzneimittel wie Ketoconazol und Amiodaron, die die beiden Enzyme CYP2C9 und CYP3A4 hemmen, gleichzeitig mit Terbinafin verabreicht werden.

Folgende Arzneimittel können die Wirkung oder Plasmakonzentration von Terbinafin verringern

Rifampicin erhöhte die Terbinafin-Clearance um 100 %.

Terbinafin kann die Wirkung oder Plasmakonzentration folgender Arzneimittel erhöhen

Koffein

Terbinafin verringerte die Clearance von intravenös verabreichtem Koffein um 19%.

Präparate, die vorrangig über CYP2D6 abgebaut werden

In-vitro – und In-vivo -Studien haben gezeigt, dass Terbinafin den CYP2D6-vermittelten Stoffwechsel hemmt. Diese Erkenntnis kann von klinischer Relevanz für Präparate sein, die vorrangig über CYP2D6 abgebaut werden wie bestimmte Mitglieder folgender Arzneimittelklas­sen: trizyklische Antidepressiva (TCA), Beta-Blocker, selektive SerotoninWiede­raufnahmehemmer (SSRIs), Antiarrhythmika (einschließlich Klasse 1A, 1B und 1C) und Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-I) vom Typ B, insbesondere, wenn sie ein schmales therapeutisches Fenster haben (siehe 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Terbinafin verringerte die Desipramin-Clearance um 82 %.

Bei Studien an gesunden Probanden, die als starke Metabolisierer von Dextromethorphan (Antitussivum und CYP2D6-Testsubstrat) identifiziert worden waren, erhöhte Terbinafin das metabolische Verhältnis von Dextromethorphan/Dex­trorphan im Urin im Durchschnitt um das 16– bis 97-Fache. Daher kann Terbinafin möglicherweise die starke CYP2D6-Metabolisierung bei diesen Personen in eine schwache Metabolisierung umwandeln.

Informationen zu anderen Arzneimitteln, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Terbinafin zu keinen oder geringfügigen Wechselwirkun­gen führen

Die Ergebnisse von Studien, die mit Terbinafin in vitro und an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurden, zeigten ein vernachlässigbares Potenzial zur Hemmung oder Verstärkung der Clearance der meisten Arzneimittel, die über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt werden (z. B. Tolbutamid, Terfenadin, Triazolam, Ethinylestradiol (z. B. in orale Kontrazeptiva). Eine Ausnahme bilden die über CYP2D6 abgebauten Arzneimittel (siehe unten).

Terbinafin hat keine Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon oder Digoxin.

Terbinafin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluconazol. Weiterhin gab es keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Terbinafin und den möglichen Komedikationen Cotrimoxazol (Trimethoprim und Sulfamethoxazol), Zidovudin oder Theophyllin.

Bei einigen Patientinnen, die Terbinafin gleichzeitig mit oralen Kontrazeptiva eingenommen haben, wurden Menstruationsstörun­gen (Durchbruchblu­tungen, Zwischenblutungen, unregelmäßige Menstruation und Ausbleiben der Menstruation) beobachtet. Allerdings liegt die Inzidenz dieser Störung innerhalb der Hintergrundinzidenz von Patientinnen, die nur orale Kontrazeption einnehmen. Daten, die besondere Empfehlungen für gebärfähige Frauen unterstützen, liegen nicht vor.

Terbinafin kann die Wirkung oder Plasmakonzentration folgender Arzneimittel verringern

Terbinafin erhöhte die Ciclosporin-Clearance um 15 %.

In seltenen Fällen wurden Veränderungen in der Blutgerinnung (INR) und/oder Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Terbinafin und Warfarin einnahmen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme von Terbinafin und den beobachteten Veränderungen ist jedoch nicht gesichert.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten oder gut kontrollierten klinischen Studien mit Terbinafin bei schwangeren Frauen. In einer beobachtenden, registerbasierten Kohortenstudie gab es zwar keine Erhöhung des Risikos von schweren Missbildungen oder Spontanaborten, wenn während der Schwangerschaft Terbinafin oral eingenommen wurde, jedoch ist diese Studie nicht ausreichend, um die Sicherheit einer Anwendung während der Schwangerschaft zu belegen (siehe Abschnitt 5.1).

Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf eine Reproduktionsto­xizität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei schwangeren Frauen und der langen Behandlungsdauer, sollten Terbinafin-Tabletten in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Terbinafin geht in die Muttermilch über und kann dort akkumulieren. Da nicht bekannt ist, ob Terbinafin zu unerwünschten Wirkungen beim gestillten Säugling führt, sollten stillende Mütter keine orale Behandlung mit Terbinafin erhalten.. Falls eine Behandlung erforderlich ist, ist abzustillen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten beim Menschen vor. Studien an Tieren haben keine unerwünschten Effekte auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es sind keine Studien über die Auswirkungen von Terbinafin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Patienten, die Schwindelgefühl als Nebenwirkung verspüren, sollten es vermeiden, ein Fahrzeug zu führen oder eine Maschine zu bedienen.

4.8. nebenwirkungen

Die beobachteten Nebenwirkungen sind generell leicht bis mittelschwer und vorübergehend. Folgende unerwünschte Reaktionen wurden in klinischen Studien oder in der Überwachung nach Markteinführung beobachtet.

Unerwünschte Reaktionen (Tabelle 1) werden nach Häufigkeit gemäß folgenden Konventionen aufgeführt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1

* Hypogeusie, einschließlich Ageusie, die üblicherweise wenige Wochen nach Absetzen des Arzneimittels wieder zurückgeht. Es gibt Berichte über Einzelfälle von länger anhaltender Hypogeusie.

* * Gewichtsverlust infolge einer Hypogeusie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9. überdosierung

Es wurde über einige wenige Fälle von Überdosierungen (bis zu 5 g) berichtet, die zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Schwindel führten.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung besteht in der Elimination des Wirkstoffes, hauptsächlich durch die Gabe von Aktivkohle, und sofern erforderlich unterstützender symptomatischer Therapie. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung

ATC-Code: D01BA02

Terbinafin ist ein Allylamin, das ein breites Spektrum antifungaler Aktivität aufweist. In geringen Konzentrationen wirkt Terbinafin fungizid gegenüber Dermatophyten, Schimmelpilzen und bestimmten dimorphen Pilzen. Die Wirkung gegenüber Hefen ist je nach Spezies fungizid oder fungistatisch.

Terbinafin greift in einer frühen Stufe spezifisch in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Mangel an Ergosterol und einer intrazellulären Anhäufung von Squalen und damit zum Tod der Pilzzelle. Terbinafin wirkt durch Hemmung der Squalenepoxidase in der Zellmembran des Pilzes.

Das Enzym Squalenepoxidase gehört nicht zum Cytochrom-P450-Enzymsystem. Terbinafin beeinflusst den Metabolismus von Hormonen und anderen Arzneistoffen nicht.

Bei oraler Anwendung reichert sich der Wirkstoff in der Haut in fungizid wirksamen Konzentrationen an.

Kinder und Jugendliche

Eine Überprüfung der Erfahrungen zur Sicherheit von oral verabreichtem Terbinafin bei Kindern, die 314 Patienten aus der britischen Anwendungsbeo­bachtung zu LAMISIL einschloss, hat gezeigt, dass das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Kindern dem von Erwachsenen ähnelt. Es gibt keine Hinweise auf neue, ungewöhnliche oder schwerwiegendere Arzneimittelre­aktionen als die, die auch in der Erwachsenenpo­pulation beobachtet wurden. Da die Datenlage aber noch sehr begrenzt ist, wird die Anwendung nicht empfohlen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Terbinafin wird nach oraler Gabe gut resorbiert (> 70 %) und die absolute Bioverfügbarkeit von Terbinafin aus Tabletten beträgt aufgrund des First-Pass-Metabolismus etwa 50 %. Nach Einnahme von 250 mg Terbinafin wurden maximale Plasmaspiegel von 1,3 Mikrogramm/ml nach 1,5 Stunden erreicht. Im Steady-State (70 % Steady-State wird nach ungefähr 28 Tagen erreicht) war die maximale Plasma-Konzentration im Durchschnitt um 25 % höher als nach einer Einzeldosis, und die Plasma-AUC war um den Faktor 2,3 höher. Aus der Erhöhung der AUC kann eine effektive Halbwertszeit von ca. 30 Stunden berechnet werden. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird nur mäßig durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst (Erhöhung der AUC um weniger als 20 %). Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich.

Verteilung

Terbinafin bindet stark an Plasmaproteine. Es diffundiert schnell durch die Dermis und reichert sich im lipophilen Stratum corneum an. Terbinafin wird auch im Sebum sezerniert, was zu hohen Konzentrationen in den Haarfollikeln, in Haar und talgreicher Haut führt. Auch gibt es Hinweise darauf, dass Terbinafin innerhalb der ersten Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt wird.

Biotransformation

Terbinafin wird schnell und extensiv durch mindestens sieben Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert, unter hauptsächlicher Beteiligung von CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Elimination

Die Biotransformation führt zu Metaboliten ohne fungizide Wirkung, die vorwiegend über den Urin ausgeschieden werden.

Klinisch relevante altersbedingte Veränderungen der Pharmakokinetik wurden keine beobachtet, bei Patienten mit Nieren-/oder Leberinsuffizienz kann die Eliminationsrate aber herabgesetzt sein, was zu höheren Blutspiegeln von Terbinafin führt.

Pharmakokinetik­studien mit Einzeldosengabe haben gezeigt, dass bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) oder mit vorbestehender Leberfunktion­sstörung die Clearance von Terbinafin um etwa 50 % reduziert sein kann.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute Toxizität

Die Hauptsymptome einer akuten Überdosierung bestehen in gastrointestinalen Beschwerden, wie z. B. Übelkeit oder Erbrechen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) an Ratten und Hunden wurden in keiner der Spezies ausgeprägte toxische Effekte bei einer Dosis von bis zu 100 mg/kg pro Tag beobachtet. In hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Nieren als potentielle Zielorgane identifiziert.

Hingegen zeigten sich Erhöhungen der Lebergewichte und der aktivierten Plasmathrombinzeit (aPTT) bei Hunden und Affen. Diese Effekte traten bei den Tieren unter solchen Dosen auf, die zu einer Gleichgewichtskon­zentration (Steady-State) von Terbinafin im Plasma führten. Diese Plasmaspiegel waren 2– bis 3-fach höher als die Plasmaspiegel, die beim Menschen nach der Minimaldosis zu Effekten führten. Höhere Dosierungen wurden nicht untersucht.

In einer 32-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen, denen hohe orale Terbinafin-Dosen verabreicht wurden, konnten refraktile Irregularitäten in der Retina beobachtet werden (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg/Tag). Diese Irregularitäten standen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Terbinafin-Metaboliten im okularen Gewebe und verschwanden wieder mit dem Absetzen des Wirkstoffes. Sie waren nicht assoziiert mit histologischen Veränderungen.

In 4-wöchigen Studien führte die intravenöse Verabreichung von Terbinafin bei Ratten (> 30 mg/kg/Tag) und Affen (75 mg/kg/Tag) zu Störungen des zentralen Nervensystems einschließlich Hypoaktivität, Ataxie und Krämpfen.

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität

Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität oder anderer Reproduktionspa­rameter in Studien an Ratten oder Kaninchen beobachtet.

Juvenile Tierstudien

In einer 8-wöchigen Studie mit oraler Verabreichung an juvenile Ratten wurde ein no-toxiceffect level (NTEL) von annähernd 100 mg/kg/Tag ermittelt, wobei als einziger Befund erhöhte Lebergewichte auftraten. Bei heranwachsenden Hunden dagegen wurden bei Dosen von ≥100 mg/kg/Tag (AUC-Werte ca. 13-fach (m) bzw. 6-fach (f) höher als bei Kindern) bei einzelnen Tieren Anzeichen von Störungen des Zentralnerven­systems (ZNS) mit einzelnen Krampfepisoden beobachtet. Ähnliche Befunde zeigten sich bei hoher systemischer Exposition nach intravenöser Verabreichung von Terbinafin an erwachsene Ratten und Affen.

Genotoxizität

Aus der durchgeführten Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsprüfun­gen ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial des Arzneimittels.

Kanzerogenes Potenzial

In einer oralen Kanzerogenitätsstu­die über 2 Jahre an Mäusen wurden keine neoplastischen oder andere abnorme Befunde bei der Behandlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag beobachtet. In einer oralen Kanzerogenitätsstu­die über 2 Jahre an Ratten mit der höchsten Dosierung von 69 mg/kg pro Tag wurde eine gesteigerte Inzidenz von Lebertumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Diese Änderungen, die mit der Proliferation der Peroxisomen assoziiert sein können, sind als speziesspezifisch anzusehen, da sie weder in der Kanzerogenitätsstu­die an Mäusen noch in anderen Studien an Mäusen, Hunden und Affen beobachtet wurden.

6.   pharmazeutische eigenschaften

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Hypromellose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Transparente PVC/Aluminium oder weiß opake PVC/PVdC/Aluminium Blisterpackungen mit 8, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98 Tabletten.

Es stehen Kalenderpackungen zur Verfügung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.   inhaber der zulassung

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.   zulassungsnummer

57891.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 1. April 2004

Datum der Verlängerung der Zulassung: 27. Oktober 2009

10.   stand der information

Februar 2024