Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Terbul retard
Wirkstoff: Terbutalinsulfat
2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig.
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Dihydroxyphenylderivat,
Broncholytikum/β2-Sympathomimetikum.
3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Tablette Terbul® 2,5 enthält 2,5 mg Terbutalinsulfat
1 Hartkapsel, retardiert, von Terbul® retard enthält 7,5 mg
Terbutalinsulfat
3.3 Sonstige Bestandteile
mikrokristalline Cellulose
Lactose
Magnesiumstearat
Maisstärke
Siliciumdioxid
Talkum
Maisstärke
Ethylcellulose
Sucrose (Saccharose)
Stearinpalmitatsäure
Talkum
Gelatine
Farbstoffe Eisenoxid, Erythrosin, Indigocarmin, Titandioxid.
Hinweis für Diabetiker
1 Tablette enthält weniger als 0,01 BE.
Terbul® retard
1 hartkapsel, retardiert, enthält 0,02 be.
4.
Terbul® 2,5/retard darf nicht angewendet werden bei:
– bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
Terbutalin oder einem seiner Inhaltsstoffe
– Überfunktion der Schilddrüse (Hyperthyreose/ Thyreotoxikose)
– muskulärer Einengung im Bereich der Herzklappen (idiopathische hypertrophe subvalvuläre Aortenstenose)
– Tumor des Nebennierenmarks (Phäochromozytom).
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit:
– frischem Herzinfarkt
– unausgeglichener diabetischer Stoffwechsellage
– Myokarditis
– WPW-Syndrom
– Mitralvitium
– bei Hypokaliämie
– okklusiven Gefäßerkrankungen (Arteriosklerose)
– Hypertonie
– Aneurysmen
– tachykarden Herrhythmusstörungen
– schwerer KHK
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
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Zu einer Anwendung von Terbul® 2,5/retard in den ersten drei
Monaten der Schwangerschaft liegen keine Erfahrungen vor. Obwohl nach Anwendung als Tokolyticum in den letzten beiden
Schwangerschaftsdritteln keine fruchtschädigenden Wirkungen bekannt geworden sind, sollte Terbul® 2,5/retard aus grundsätzlichen Überlegungen während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den Arzt eingenommen
werden.
Da eine wehenhemmende Wirkung von Terbul® 2,5/retard bei inha
lativer Aufnahme nicht völlig ausgeschlossen werden kann, sollte die Anwendung kurz vor der Geburt nicht mehr erfolgen.
Terbul® 2,5/retard geht in die Muttermilch über, daher sollte eine Behandlung stillender Frauen nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung
erfolgen (siehe auch Punkt 13.2).
6. nebenwirkungen
Häufig (≥ 1% – < 10%) können feinschlägiges Hände- und
Fingerzittern (Tremor), Herzklopfen (Palpitationen), Kopfschmerzen und Unruhegefühl sowie Muskelkrämpfe auftreten, diese Beschwerden nehmen jedoch bei Fortführung der Therapie nach 1 – 2 Wochen meistens wieder ab.
Wie auch bei anderen β-Sympathomimetika kann es, insbesondere bei hoher Dosierung, zu Tachykardien, gelegentlich (≥ 0,1% – < 1%) zu pectanginösen Beschwerden bzw. ventrikulären Extrasystolen kommen.
Terbul® 2,5/retard kann zu metabolischen Veränderungen wie Hypokaliämie, Hyperglykämie führen; ein Anstieg des Blutspiegels von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern ist möglich.
Sehr selten (<0,01%) wurde auch über Miktionsstörungen, Irritationen von Mund und Hals und Sodbrennen berichtet.
Selten (≥ 0,01% – < 0,1%) können Hauterscheinungen (wie z. B. Urtikaria und Exantheme) vorkommen.
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Quincke-Ödem, Urtikaria, Bronchialkrampf, Blutdruckabfall) sind selten (≥ 0,01% – < 0,1%) berichtet worden.
Sehr selten (<0,01%) sind bei Kindern atypische Psychosen beobachtet worden.
7. wechselwirkungen mit anderen mitteln
Die gleichzeitige Gabe von Terbul® 2,5/retard mit anderen ß-sympathomimetisch wirkenden Substanzen oder Methylxanthinen (z.
B. Theophyllin) kann die antiobstruktive Wirkung verstärken, es muß aber auch mit einer Zunahme unerwünschter Wirkungen, z. B. Herzrhythmusstörungen, gerechnet werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika kann unter systemischer Gabe vermindert werden. Es soll überprüft werden, ob eine Dosisänderung des Antidiabetikums erforderlich ist.
Beta-Rezeptorenblocker können die Wirkung von Terbul® 2,5/retard aufheben, sind aber bei Asthma kontraindiziert, weil sie einen Bronchospasmus auslösen können.
Die gleichzeitige Gabe von Terbul® 2,5/retard und Digitalisglykosiden, Chinidin oder anderen Antiarrhythmika kann zu
Herzrhythmusstörungen führen. Auch L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytoxin oder Alkohol können die kardialen und kreislaufregulatorischen
sympathomimetischen Effekte von Terbul® 2,5/retard verstärken.
Die gleichzeitige Gabe von Terbutalin und Methylxanthinen,
Kortikoiden, Diuretika oder Digitalis kann zu einer verstärkten
Hypokaliämie führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Terbul® 2,5/retard und Mono
aminooxidasehemmstoffen oder trizyklischen Antidepressiva kann eine verstärkte Wirkung von Terbul® 2,5/retard auf das
Herz-Kreislauf-System auslösen (schwere Kopfschmerzen, Blutdruckkrisen, Arrhythmien bis hin zu Todesfällen).
Eine erhöhte Arrhythmiegefahr besteht bei gleichzeitiger Narkose mit halogenierten Kohlenwasserstoffen.
8. Warnhinweise
Über paradoxe Bronchospasmen wurde berichtet. In diesem Fall soll die Therapie sofort abgesetzt werden.
Sehr seltene Todesfälle im Zusammenhang mit übermäßigem Gebrauch sind wahrscheinlich durch Hypoxämie und Herzstillstand zu erklären.
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann
die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt besonders bei Behandlungsbeginn sowie im Zusammenwirken mit Alkohol,
Beruhigungs- oder Schlafmitteln.
Patienten, mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz,
Glucose-Galactose-Malabsorption oder
Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Terbul® 2,5/retard nicht
einnehmen.
9. wichtigste inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Die Behandlung des Bronchialasthmas soll dem Schweregrad entsprechend stufenweise erfolgen. Der Erfolg der Therapie soll durch regelmäßige ärztliche Untersuchungen überprüft werden. Es ist für den Patienten möglicherweise gefährlich, den Gebrauch von β2-Sympathomimetika wie Terbutalin selbst zu erhöhen.
Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Atembeschwerden kann lebensbedrohlich sein, deshalb muß unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Ein ansteigender Bedarf von β2-Sympathomimetika wie Terbutalin ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Erkrankung. In dieser Situation muß der Therapieplan von dem Arzt überdacht und ggf. durch eine Kombination mit entzündungshemmenden Arzneimitteln, eine Dosisanpassung einer bereits bestehenden entzündungshemmenden Therapie oder die zusätzliche Gabe weiterer Arzneimittel neu festgelegt werden. Zur ärztlichen Beurteilung des Krankheitsverlaufes sowie des Therapieerfolges der Behandlung ist eine tägliche Selbstkontrolle nach ärztlicher Anweisung wichtig. Dies erfolgt z. B. durch regelmäßige Messung der maximalen Atemstromstärke mittels eines Peak-Flow-Meters.
Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung und muß dem Einzelfall angepaßt werden.
Begleitend sollte eine entzündungshemmende Dauertherapie durchgeführt werden.
Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:
Erwachsene und Kinder über 14 Jahre:
1 – 2 Tabletten Terbul® 2,5 2 – 3mal täglich (entsprechend 2 – 3mal täglich 2,5 – 5 mg Terbutalin). Die günstigte Einzeldosis beträgt für viele Patienten 2 Tabletten Terbul® 2,5 (entsprechend 5 mg Terbutalin), jedoch bei besonders empfindlich reagierenden Patienten ist es ratsam, die Behandlung 3mal täglich Terbul® 2,5 mit
1 Tablette (entsprechend 3mal 2,5 mg Terbutalin) einzuleiten.
Die Gesamttagesdosis soll 15 mg Terbutalinsulfat, die maximale Einzeldosis 5,0 mg Terbutalinsulfat nicht überschreiten, da eine höhere Dosierung im allgemeinen keinen zusätzlichen
therapeutischen Nutzen erwarten läßt, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen erhöht wird.
Kinder 3 – 6 Jahre:
2mal täglich 1/2 Tablette Terbul® 2,5 (entsprechend 2mal 1,25 mg Terbutalin).
Kinder 7 – 14 Jahre:
2mal täglich 1 Tablette Terbul® 2,5 (entsprechend 2mal 2,5 mg Terbutalin).
Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung und muß dem Einzelfall angepaßt werden.
Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene morgens und abends je 1 Hartkapsel ein.
Begleitend sollte eine entzündungshemmende Dauertherapie durchgeführt werden.
Die Gesamttagesdosis soll 2 Hartkapseln (entsprechend 15 mg Terbutalinsulfat) nicht überschreiten, da eine höhere Dosierung im allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten läßt, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen erhöht wird.
11. Art und Dauer der Anwendung
Die Hartkapseln/Tabletten werden unzerkaut nüchtern oder zur Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
Im Falle einer Überdosierung treten die bereits bekannten
Nebenwirkungen sehr schnell und ggf. in verstärktem Umfang in Erscheinung.
Typische Symptome sind:
Tachykardie (Pulsbeschleunigung), Palpitationen (Herzklopfen), Arrhythmien, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, systolische Blutdrucksteigerung, Brustschmerzen und heftiger Tremor insbesondere an den Händen, aber auch am ganzen Körper.
Vor allem nach oraler Intoxikation können gastrointestinale Beschwerden, einschließlich Übelkeit und Erbrechen auftreten.
Die Behandlung nach Überdosierung von Terbul® 2,5/retard
erfolgt hauptsächlich symptomatisch. Nachfolgend sind eine
Reihe zu empfehlender Maßnahmen angeführt:
Magenspülung erwogen werden, Aktivkohle und Abführmittel können die unerwünschte Resorption von Terbul® 2,5/retard günstig beeinflussen
– die kardialen Symptome können mit einem selektiven
Beta-Rezeptorenblocker behandelt werden, jedoch bei Asthmatikern beinhaltet dies das Risiko der Auslösung eines Bronchospasmus
– zur Überwachung der Arrhythmien ist EKG-Monitoring
angezeigt.
13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften,
Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 pharmakologische eigenschaften
Das 3,5-Dihydroxyphenyl-Derivat Terbutalin ist ein direkt wirkendes β-Sympathomimetikum mit vorwiegender β2-Selektivität, eine Stimulation der β1-Rezeptoren kommt erst bei höheren Dosen zum Ausdruck.
Terbutalin verursacht eine Erschlaffung der glatten Muskulatur in den Bronchien und Blutgefäßen, sowie eine Relaxation der Uterusmuskulatur. Terbutalin hemmt auch die Freisetzung von Mediatoren aus den Mastzellen.
Ferner ist eine Steigerung der mukoziliären Clearance im Bronchialsystem nachweisbar, wobei der Wirkungsmechanismus noch nicht eindeutig geklärt ist.
Diese Wirkungen werden über eine Aktivierung der Adenylatzyklase vermittelt, wobei es zu einer Anreicherung von zyklischen 3', 5'-Adenosinmonophosphat (c-AMP) kommt, welches seinerseits die kontraktilen Elemente der glatten Muskulatur hemmt.
Einfluß auf den Stoffwechsel von Lipiden und Zucker (Lipolyse, Glykogenolyse und Hyperglykämie) sowie eine relative Hypokaliämie durch Erhöhung der K± Aufnahme in die Skelettmuskulatur, sind pharmakologische Effekte die erst unter höheren Dosen zur Geltung kommen.
Die β2-sympathomimetische Wirkung von Terbutalin ist relativ stark bronchoselektiv, aber seine Wirkungen auf das Herz – wie Anstieg der Herzfrequenz, Steigerung der Kontraktilität (positiv inotrop und chronotroper Effekt) – sind durch eine direkte Wirkung auf β1-Rezeptoren zu erklären.
Die Abnahme des Atemwegwiderstandes bei Asthma tritt bei der oralen Anwendung nach ca. 20 – 30 Minuten ein und bleibt bis zu ca. 6
Stunden bestehen. Der bronchodilatatorische Effekt korreliert sehr eng mit den Serumkonzentrationen von Terbutalin. Nach Inhalation von Terbutalin tritt die bronchodilatatorische Wirkung nach wenigen Minuten ein.
Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis ca. 18 Monate ist die Wirkung nicht immer vorhanden.
Nach langzeitiger Anwendung von Terbutalin kann ein Verlust der Wirksamkeit eintreten (Tachyphylaxie).
13.2 Toxikologische Eigenschaften
a) Akute Toxizität
siehe Ziffer 12 Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel.
b) Chronische Toxizität
Aus Langzeituntersuchungen an Maus, Ratte und Affe ergaben sich keine Hinweise auf toxische Effekte.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Terbul® 2,5/retard.
Unter Langzeitgabe von sehr hohen Dosen an Ratten und Mäusen kommt es wie auch bei anderen ß-Sympathomimetika zur Ausbildung von gutartigen Leiomyomen und Leiomyosarkomen im Mesovarium und Uterus.
Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit auf den Menschen jedoch nicht gegeben.
d) Reproduktionstoxizität
Terbul® 2,5/retard passiert die Plazenta und erreicht, während der Geburt appliziert, im fetalen Blut bis zu 55 % der
maternalen Konzentration.
Unter Terbul® 2,5/retard -Gabe kann es zu maternaler und
fetaler Tachycardie kommen. Es kann zu einer
Blutdruckerniedrigung bei der Mutter kommen, insbesondere bei Frauen mit Blutungen. Wie alle ß-Mimetica kann Terbul®
2,5/retard zu einer Hyperglycämie der Mutter mit folgendem Anstieg der Insulin-Konzentration führen. In diesem Fall kann es zu einer neonatalen Hypoglycämie des Kindes kommen.
Terbul® 2,5/retard geht in die Muttermilch über. Milch/Plasma Konzentrationen betrugen 1,4 – 2,9. Es wurden keine Symptome
einer ß-adrenergen Wirkung bei 4 exponierten Säuglingen beobachtet. Langzeituntersuchungen liegen nicht vor.
Im Tierversuch an Maus und Ratte ergaben sich keine Hinweise
auf teratogene oder andere embryotoxische Wirkungen von
Terbul® 2,5/retard.
13.3
Pharmakokinetik
Die Resorption von Terbutalin aus dem Gastrointestinaltrakt ist unvollständig und beträgt etwa 50 %. Der First-pass-Effekt in der Darmwand und Leber (Sulfatierung, Glukuronisierung ) ist hoch und liegt bei 70 – 80 %. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Vergleich zur i.v. Applikation bei 10 – 15 %.
Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach ca. 2 Stunden erreicht und betragen 2 – 5 ng/ml, wobei oftmals 2 Peaks erscheinen.
Der erste Peak tritt zwischen der 1. und 2. Stunde, der zweite Peak zwischen der 3. und 4. Stunde auf. Die Einnahme zu oder nach den Mahlzeiten reduziert die Peaks um etwa 40 %.
Die Wirkungsdauer beträgt ca. 4 – 6 Stunden, bei retardierten
Präparaten bis zu 12 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 3 – 4 Stunden.
Wirkungseintritt nach Inhalation: innerhalb von 5 Minuten,
maximaler Effekt nach ca. 30 Minuten. Die Wirkungsdauer beträgt bis zu 6 Stunden. Ein hoher Anteil der inhalierten Substanz wird
mit dem Speichel verschluckt und so über den Gastrointestinaltrakt systemisch wirksam.
Die Plasmaproteinbindung ist gering und liegt bei 25 %. Eine
Affinität gegenüber Erythrozyten ist beobachtet worden.
Nach oraler Applikation werden ca. 40 % der Dosis über die Niere
vorzugsweise als Sulfatkonjugat und 10 % als unverändertes
Terbutalin ausgeschieden, etwa 1 % wird biliär eliminiert;
ungefähr 50 – 60 % wird in unveränderter Form mit den Faeces ausgeschieden.
Terbutalin ist gegenüber inaktivierenden Enzymen, wie COMT (Catechol-O-Methyl-Transferase) und MAO (Monoaminooxidase), resistent.
13.4
Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1989 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an
Terbul® 2,5 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:
Testpräparat
Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration (Cmax):
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax):
Fläche unter der
Konzentrations-ZeitKurve
(AUC):
18,48 ± 6,17
19,68 ± 8,92
3,11 ± 1,20
3,08 ± 1,20
115,87 ± 40,19
118,65 ± 42,57
Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite