Fachinformation - Terlipressin SUN 0,1 mg/ml Injektionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Terlipressin SUN 0,1 mg/ml Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Ampulle enthält 1 mg Terlipressindiacetat 5 H2O in 8,5 ml Injektionslösung, entsprechend 0,85 mg Terlipressin.
Jeder ml enthält 0,12 mg Terlipressindiacetat 5 H2O, entsprechend 0,1 mg Terlipressin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natrium
Jede Ampulle enthält 1,142 mmol (26,272 mg) Natrium
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung.
Klare, farblose Lösung, mit pH zwischen 3,7 und 4,2 und einer Osmolalität zwischen 290 und 360 mOsm/kg.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Terlipressin SUN wird angewendet zur Behandlung von Ösophagusvarizenblutungen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Gabe von Terlipressin dient der Notfallversorgung bei einer akuten Blutung aus Ösophagusvari-zen bis zur Verfügbarkeit einer endoskopischen Therapie. Danach erfolgt die Verabreichung von Ter-lipressin zur Behandlung der Ösophagusvarizenblutung in der Regel als Zusatztherapie zu einer en-doskopischen Blutstillung.
Erwachsene
Die empfohlene Initialdosis beträgt 1-2 mg Terlipressindiacetat 5 H2O* (entsprechend 8,5-17 ml Injek-tionslösung) als intravenöse Injektion über einen bestimmten Zeitraum.
Abhängig vom Körpergewicht des Patienten kann die Dosis wie folgt angepasst werden:
- Körpergewicht unter 50 kg: 1 mg Terlipressindiacetat 5 H2O (8,5 ml)
- Körpergewicht zwischen 50 kg und 70 kg: 1,5 mg Terlipressindiacetat 5 H2O (12,75 ml)
- Körpergewicht über 70 kg: 2 mg Terlipressindiacetat 5 H2O (17 ml)
Nach der ersten Injektion kann die Dosis auf 1 mg Terlipressindiacetat 5 H2O alle 4 bis 6 Stunden reduziert werden.
Als Richtwert für eine tägliche Maximaldosis von Terlipressin SUN gilt 120 µg/kg Körpergewicht.
Die Dauer der Anwendung beträgt 2-3 Tage in Anpassung an den Verlauf der Erkrankung.
*1-2 mg Terlipressindiacetat 5 H2O, entsprechend 0,85-1,7 mg Terlipressin.
Ältere Patienten
Terlipressin SUN sollte bei Patienten, die älter als 70 Jahre sind, nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Aufgrund der unzureichenden Erfahrung hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird Terlipressin SUN für diese Altersgruppen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Niereninsuffizienz
Terlipressin SUN sollte nur mit Vorsicht bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Terlipressin SUN sollte in den folgenden Fällen nur mit Vorsicht und unter strenger Überwachung des Patienten eingesetzt werden:
- Septischer Schock
- Asthma bronchiale, Ateminsuffizienz
- Unbehandelte Hypertonie
- Zerebrale oder periphere Gefäßerkrankungen
- Herzrhythmusstörungen
- Akutes Koronarsyndrom, Koronarinsuffizienz oder vorausgegangener Myokardinfarkt
- Chronische Niereninsuffizienz
- Ältere Patienten über 70 Jahre, da die Erfahrungen in dieser Gruppe begrenzt sind.
- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
Auch hypovolämische Patienten reagieren häufig mit einer verstärkten Vasokonstriktion und atypi-schen Herz-Reaktionen.
Aufgrund der schwachen antidiuretischen Wirkung von Terlipressin (nur noch etwa 3 % der antidiureti-schen Wirkung des nativen Vasopressins) ist besonders bei Patienten mit bereits bestehenden Stö-rungen des Elektrolythaushaltes auf eine mögliche Hyponatriämie und Hypokaliämie zu achten.
Im Prinzip sollte die Anwendung des Arzneimittels unter fachmännischer Überwachung auf Einrich-tungen beschränkt sein, die über die Möglichkeit der fortlaufenden Kontrolle des Herz-Kreislauf-systems, der Blutwerte und der Elektrolyte verfügen.
In Notfallsituationen, die vor Einweisung in eine Klinik eine Sofortbehandlung notwendig machen, ist auf Volumenmangelerscheinungen zu achten.
Terlipressin hat keinen Effekt bei arteriellen Blutungen.
Um eine lokale Nekrose an der Injektionsstelle zu vermeiden, muss die Injektion intravenös erfolgen.
Hautnekrose
Im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung wurden einige Fälle von Hautischämie und Nekrose ohne Bezug zur Injektionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit peripherem venösen Bluthochdruck oder krankhafter Fettleibigkeit scheinen eine höhere Tendenz für diese Reak-tionen aufzuweisen. Daher sollte Terlipressin bei diesen Patienten nur unter besonderer Vorsicht an-gewendet werden.
Torsade de pointes
Im Rahmen von klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung wurden einige Fälle von QT-Intervall-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien einschließlich „Torsade de pointes“ be-richtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen wiesen die Patienten prädisponierende Faktoren wie Basalverlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytanomalien (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) auf oder hatten eine Medikation mit einem ebenfalls das QT-Intervall verlängernden Effekt. Daher sollte Terlipressin nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die in der Vorgeschichte QT-Intervall-Verlängerungen, Elektrolytanomalien aufweisen oder gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können, wie Klasse IA und III Antiarrhythmika, Erythromycin, bestimm-te Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hy-pomagnesiämie (z.B. einige Diuretika) verursachen können (siehe Abschnitt 4.5).
Bei der Behandlung von Kindern, Jugendlichen und älteren Patienten ist besondere Vorsicht ange-zeigt, da für diese Patientenkategorien nur begrenzte Erfahrungen vorliegen und in Bezug auf die Dosierungsempfehlungen keine Daten verfügbar sind.
Dieses Arzneimittel enthält 15,7 mmol (oder 361 mg) Natrium in einer maximalen Einzeldosis. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Terlipressin verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt von nicht-selektiven β-Blockern auf die Pfort-ader. Die durch die Behandlung verursachte Senkung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolu-mens ist auf die Hemmung der reflexogenen Herzaktivität durch den Vagusnerv zurückzuführen als Folge des angestiegenen Blutdrucks. Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen (z.B. Propofol, Sufentanil) kann eine schwere Bradykardie auslösen.
Terlipressin kann ventrikuläre Arrhythmien einschließlich „Torsade de pointes“ (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8) auslösen. Daher sollte Terlipressin nur mit extremer Vorsicht bei Patienten angewendet wer-den, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können, wie Klasse IA und III Antiarrhythmika, Erythromycin, bestimmte Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (z.B. einige Diuretika) verursachen kön-nen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von Terlipressin während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da Terlipressin Uteruskontraktionen und steigenden Druck im Inneren des Uterus in der frühen Schwangerschaft ver-ursachen und die Uterusdurchblutung verringern kann. Terlipressin kann eine schädliche Wirkung auf die Schwangerschaft und den Fetus haben. Spontanabort und Missbildungen traten bei Kaninchen nach der Behandlung mit Terlipressin auf (siehe Abschnitt 5.3).
Terlipressin sollte daher, insbesondere im ersten Schwangerschaftsdrittel, nur bei einer lebensbedroh-lichen Indikation auf Basis einer Einzelfallentscheidung angewendet werden, wenn die Blutung der Ösophagusvarizen durch die endoskopische Therapie nicht kontrolliert werden kann.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Terlipressin in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Terlipressin in die Muttermilch wurde an Tieren nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlos-sen werden.
Eine Entscheidung über die Fortführung oder den Abbruch des Stillens bzw. die Fortführung oder den Abbruch der Therapie mit Terlipressin sollte den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen der Therapie mit Terlipressin für die Mutter in Betracht ziehen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi-nen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Bei der Therapie von Ösophagusvarizenblutungen mit Terlipressin (1 mg intravenös und mehr) kön-nen folgende Nebenwirkungen auftreten:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyponatriämie, wenn der Flüssigkeitshaushalt nicht überwacht wird
Sehr selten: Hyperglykämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Auslösung eines Anfallsleidens
Sehr selten: Schlaganfall
Herzerkrankungen
Häufig: ventrikuläre und supra-ventrikuläre Arrhythmien, Bradykardie, Ischämiezeichen im EKG
Gelegentlich: Angina pectoris, akuter Blutdruckanstieg, insbesondere bei Patienten, die bereits an Bluthochdruck leiden (fällt im Allgemeinen spontan wieder ab), Vorhofflimmern, ventri-kuläre Extrasystolen, Tachykardie, Brustschmerzen, Myokardinfarkt, Flüssigkeitsüber-ladung bei Lungenödem, Myokardinsuffizienz, „Torsade de Pointes“
Sehr selten: Myokardischämie
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hypertonie, Hypotonie, periphere Ischämie, periphere Vasokonstriktion, Gesichtsbläs-se
Gelegentlich: intestinale Ischämie, periphere Zyanose, Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Thoraxschmerz, Bronchospasmus, Atemnot, respiratorische Insuffizienz
Selten: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: vorübergehende krampfartige Bauchschmerzen, vorübergehende Diarrhoe
Gelegentlich: vorübergehende Übelkeit, vorübergehendes Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautblässe
Gelegentlich: Lymphangitis, Hautnekrose ohne Bezug zum Verabreichungsort
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: krampfartige Unterleibsschmerzen (bei Frauen)
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Gelegentlich: Uteruskonstriktion, verminderter uteriner Blutfluss
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: lokale Hautnekrosen
Im Rahmen klinischer Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung ist von einigen Fällen von QT-Intervall-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien einschließlich „Torsade de Pointes“ berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).
Im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung wurde über einige Fälle von Hautischämie und Nekrose ohne Bezug zur Injektionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. An-gehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die empfohlene Dosis sollte in keinem Fall überschritten werden, da das Risiko schwerer Durchblu-tungsstörungen dosisabhängig ist.
Eine akute hypertensive Krise, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Bluthochdruck, kann durch die Gabe eines Alpha-Blockers vom Vasodilatations-Typ, z.B. 150 Mikrogramm Clonidin intravenös, kontrolliert werden.
Eine behandlungsbedürftige Bradykardie sollte mit Atropin behandelt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Systemische Hormonpräparate, Hypophysenhinterlappenhormone, Vasopressin und Analoga
ATC-Code: H01BA04
Terlipressin vermindert die portale Hypertension bei gleichzeitiger Reduktion der Durchblutung im Portalgefäßgebiet und Kontraktion der glatten Ösophagusmuskulatur mit konsekutiver Kompression der Ösophagusvarizen.
Aus dem inaktiven Pro-Hormon Terlipressin wird das bioaktive Lysin-Vasopressin langsam freigesetzt. Die metabolische Elimination läuft parallel über einen Zeitraum von 4-6 Stunden ab. Daher bleiben die Konzentrationen oberhalb der minimal wirksamen Konzentration und unterhalb der toxischen Konzen-tration.
Die spezifischen Wirkungen von Terlipressin sind im Einzelnen wie folgt zu beurteilen:
Gastrointestinalsystem
Terlipressin erhöht den Tonus vaskulärer und extravaskulärer glatter Muskelzellen. Durch die Erhö-hung des terminalen arteriellen Wandwiderstandes kommt es zu einer Durchblutungsminderung im Bereich des Splanchnikus. Die Reduzierung des arteriellen Zuflusses führt zu einer Drucksenkung im Portalkreislauf. Gleichzeitig kontrahiert sich die Darmmuskulatur, woraus eine gesteigerte Peristaltik resultiert. Die Muskulatur der Ösophaguswand kontrahiert ebenfalls, wodurch experimentell erzeugte Varizen abgeschnürt werden.
Nieren
Terlipressin hat nur noch etwa 3 % der antidiuretischen Wirkung von nativem Vasopressin. Diese Restaktivität ist klinisch ohne Bedeutung. Die Durchblutung der Niere verändert sich im normovolämi-schen Zustand nicht signifikant. Im hypovolämischen Zustand wird dagegen die renale Durchblutung gesteigert.
Blutdruck
Unter Terlipressin kommt es zu einer langsam einsetzenden 2-4 Stunden anhaltenden hämodynami-schen Wirkung. Der Blutdruck steigt systolisch und diastolisch leicht. Bei Patienten mit einer renalen Hypertonie und allgemeiner Gefäßsklerose wurden stärkere Blutdruckanstiege beobachtet.
Herz
Alle Studien haben gezeigt, dass unter Terlipressin, selbst unter der höchsten Dosis, keine kardiotoxi-schen Effekte zu beobachten waren. Eine Beeinflussung des Herzens, wie Bradykardie, Herzrhytmus-störungen, Koronarinsuffizienz, kommt vermutlich reflektorisch oder direkt durch die gefäßkontrahie-renden Wirkungen von Terlipressin zustande.
Uterus
Unter Terlipressin kommt es zu einer signifikanten myo- und endometrialen Durchblutungsminderung.
Haut
Terlipressin verursacht durch seine vasokonstriktorische Wirkung auch eine erhebliche Durchblu-tungsminderung der Haut. Alle Studien berichten über eine deutliche sichtbare Körper- und Gesichts-blässe.
Insgesamt stehen die hämodynamische Wirkung und die Wirkung auf die glatte Muskulatur bei der Pharmakologie von Terlipressin im Vordergrund. Die zentralisierende Wirkung im hypovolämischen Zustand ist ein erwünschter Nebeneffekt bei Patienten mit Ösophagusvarizenblutungen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach i.v. Bolus-Injektion wird Terlipressin entsprechend einer Kinetik 2. Ordnung eliminiert. Für die Verteilungsphase (0-40 Minuten) wurde eine Plasmahalbwertszeit von 8-12 Minuten, für die Eliminati-onsphase (40-180 Minuten) eine Halbwertszeit von 50-80 Minuten berechnet. Die Freisetzung von Lysin-Vasopressin wird mindestens für 180 Minuten aufrechterhalten. Durch Abspaltung der Glycyl-Reste wird langsam das Hormon Lysin-Vasopressin freigesetzt, das nach 120 Minuten seine maxima-le Konzentration erreicht. Im Urin findet man nur 1 % des injizierten Terlipressins, was auf einen nahe-zu vollständigen Abbau durch Endo- und Exopeptidasen der Leber und Niere hinweist.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erken-nen. Im für den Menschen relevanten Dosisbereich wurden bei Tieren nur Effekte beobachtet, die auf die pharmakologische Aktivität des Terlipressins zurückzuführen sind.
In Tierstudien beobachtete Nebenwirkungen, die möglicherweise für die klinische Anwendung relevant sind, waren wie folgt:
Durch seine pharmakologische Wirkung auf die glatte Muskulatur kann Terlipressin im ersten Tri-menon abortiv wirken.
Eine embryo-fetale Studie an Ratten zeigte keine unerwünschten Wirkungen mit Terlipressin. Bei Ka-ninchen traten Aborte auf, wahrscheinlich bedingt durch die maternale Toxizität. Ferner wurden Ossifi-kationsstörungen in einer kleinen Anzahl von Feten sowie ein einzelner Fall einer Gaumenspalte beo-bachtet.
Karzinogenitätsstudien sind mit Terlipressin nicht durchgeführt worden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumacetat-Trihydrat
Natriumchlorid
Essigsäure 99 % (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arz-neimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Terlipressin SUN ist in einer 10 ml OPC-Ampulle aus klarem Typ I Glas mit einem blauen Punkt und einem grünen Ring erhältlich.
Packungsgröße: 5 x 8,5 ml
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sun Pharmaceuticals Germany GmbH
Hemmelrather Weg 201
51377 Leverkusen
Tel.: 0214-40399-0
Fax: 0214-40399-199
E-Mail: info.de@sunpharma.com
Internet: www.sun-pharmaceuticals.de
8. ZULASSUNGSNUMMER
99796.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 01.12.2017
10. STAND DER INFORMATION
März2024
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
V03-00