Variquel Lösung 0,2 mg/ml - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Variquel Lösung 0,2 mg/ml Injektionslösung

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

5 ml Injektionslösung enthalten 1 mg Terlipressindi­acetat (entsprechend 0,85 mg Terlipressin).

1 ml Injektionslösung enthält 0,2 mg Terlipressindi­acetat (entsprechend 0,17 mg Terlipressin).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

Klare, farblose wässrige Lösung mit einem pH-Wert von 5,7 – 6,3 und einer Osmolalität von 270 – 330 mOsm/kg.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung von Ösophagusvari­zenblutungen.

Notfallbehandlung des hepatorenalen Syndroms Typ I, gekennzeichnet durch spontanes akutes Nierenversagen bei Patienten mit schwerer Zirrhose und Aszites.

4.2    dosierung und art der anwendung

Zur intravenösen Anwendung. Die Lösung ist vor der Anwendung zu überprüfen. Variquel Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Partikel oder Verfärbungen aufweist.

Dosierung

Erwachsene

Ösophagusvari­zenblutungen

Die Gabe von Terlipressin dient der Notfallversorgung bei akut blutenden Ösophagusvarizen, bis eine endoskopische Therapie zur Verfügung steht. Danach ist die Gabe von Terlipressin zur Behandlung von Ösophagusvarizen meist eine adjuvante Therapie zur endoskopischen Blutstillung.

Anfangsdosis: Die empfohlene Anfangsdosis ist 1 bis 2 mg Terlipressindi­acetat# (entsprechend 5 bis 10 ml Lösung), angewendet als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens einer Minute.

In Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten kann die Dosis wie folgt angepasst werden:

– Körpergewicht unter 50 kg: 1 mg Terlipressindi­acetat (5 ml)

– Körpergewicht zwischen 50 kg und 70 kg: 1,5 mg Terlipressindi­acetat (7,5 ml)

– Körpergewicht über 70 kg: 2 mg Terlipressindi­acetat (10 ml).

Erhaltungsdosis: Nach der Erstinjektion kann die Dosis auf 1 mg Terlipressindi­acetat alle 4 bis 6 Stunden reduziert werden.

# 1 bis 2 mg Terlipressindi­acetat entsprechend 0,85 bis 1,7 mg Terlipressin

Als Richtwert für eine tägliche Maximaldosis von Variquel Lösung gilt 120 µg/kg Körpergewicht.

Die Therapiedauer ist je nach Erkrankungsverlauf auf 2 – 3 Tage zu begrenzen.

Hepatorenales Syndrom Typ 1

Die Behandlung wird beim Erwachsenen in der Regel mit einer Dosis von 1 mg Terlipressindi­acetat# (5 ml Lösung) in Intervallen von 4 bis 6 Stunden begonnen. Die Dosis kann maximal bis auf 2 mg Terlipressindi­acetat# (10 ml Lösung) alle 4 Stunden erhöht werden, wenn das Serumkreatinin nach einer Behandlung über 3 Tage nicht um mindestens 25 % sinkt.

# 1 mg Terlipressindi­acetat entspricht 0,85 mg Terlipressin; 2 mg Terlipressindi­acetat entsprechen 1,7 mg Terlipressin

Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, bis das Serumkreatinin unter 1,5 mg/dl (133 μmol/l) abgesunken ist. Bei Patienten, die teilweise ansprechen (Serumkreatinin sinkt nicht unter 133 μmol/l) oder bei Patienten, deren Serumkreatinin nicht absinkt, sollte die Behandlung innerhalb von 14 Tagen beendet werden.

In den meisten klinischen Studien, die die Verwendung von Terlipressin zur Behandlung des hepatorenalen Syndroms unterstützen, wurde Humanalbumin gleichzeitig in einer Dosierung von 1 g/kg Körpergewicht am ersten Tag und danach in einer Dosierung von 20–40 g/Tag verabreicht (siehe Abschnitt 4.4 bzgl. gleichzeitiger Anwendung von Humanalbumin).

Die übliche Dauer der Behandlung des hepatorenalen Syndroms beträgt 7 Tage und die maximal empfohlene Dauer beträgt 14 Tage.

Ältere Patienten

Variquel Lösung sollte bei Patienten, die älter als 70 Jahre sind, nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt keine Dosierungsempfeh­lungen für ältere Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Variquel Lösung bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es sind keine Daten verfügbar. Variquel Lösung wird daher bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Ösophagusvari­zenblutungen:

Variquel Lösung sollte nur mit Vorsicht bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatorenales Syndrom Typ 1:

Terlipressin sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktion­sstörung, d. h. mit einem Ausgangswert für Serumkreatinin ≥ 442 µmol/l (5,0 mg/dl), vermiedenwerden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Ösophagusvari­zenblutungen:

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich.

Hepatorenales Syndrom Typ 1:

Terlipressin sollte bei Patienten mit ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure) Grad 3 und/oder einem MELD-Score (Model for End-stage Liver Disease) ≥ 39 vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Ösophagusvari­zenblutungen:

Zur Anwendung ist das benötigte Volumen mithilfe einer Spritze aus der Durchstechflasche aufzuziehen und dann langsam intravenös über einen Zeitraum von mindestens einer Minute zu verabreichen.

Hepatorenales Syndrom Typ 1:

Zur Anwendung ist das benötigte Volumen mithilfe einer Spritze aus der Durchstechflasche aufzuziehen und dann langsam intravenös über einen Zeitraum von mindestens einer Minute zu verabreichen.

Als Alternative zur Bolusinjektion kann Terlipressin als kontinuierliche intravenöse (i.v.) Infusion mit einer Anfangsdosis von 2 mg Terlipressindi­acetat/24 Stunden verabreicht werden, die auf maximal 12 mg Terlipressindi­acetat/24 Stunden erhöht werden kann. Die Verabreichung von Terlipressin als kontinuierliche intravenöse Infusion kann möglicherweise mit einer geringeren Rate an schweren unerwünschten Ereignissen assoziiert sein als die Verabreichung als i.v.-Bolus (siehe Abschnitt 5.1).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Variquel Lösung sollte in den folgenden Fällen mit Vorsicht und unter strenger Überwachung der Patienten eingesetzt werden:

septischer Schock (siehe Abschnitt 4.4; „Hepatorenales Syndrom Typ 1 – Sepsis/septischer

Schock“ in Bezug auf die Anwendung beim Hepatorenalen Syndrom Typ 1)

Asthma bronchiale,

Ateminsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4; „Hepatorenales Syndrom Typ 1 – Respiratorische

Ereignisse“ in Bezug auf die Anwendung beim Hepatorenalen Syndrom Typ 1) unbehandelte Hypertonie

zerebrale, koronare und periphere Gefäßerkrankungen (z. B. fortgeschrittene Arteriosklerose) vorbestehendes Anfallsleiden (Krampfanfälle)

Herzrhythmusstörun­gen

ischämische kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, da Terlipressin eine Ischämie induzieren kann

Koronarinsuffizienz oder vorausgegangener Myokardinfarkt

chronische Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4; „Hepatorenales Syndrom Typ 1 –

Beeinträchtigung der Nierenfunktion“ in Bezug auf die Anwendung beim Hepatorenalen

Syndrom Typ 1)

ältere Patienten über 70 Jahre, da die Erfahrungen in dieser Gruppe begrenzt sind

Hypovolämische Patienten reagieren häufig mit einer verstärkten Vasokonstriktion und atypischen Herz-Reaktionen.

Aufgrund der schwachen antidiuretischen Wirkung von Terlipressin (nur noch etwa 3 % der antidiuretischen Wirkung des nativen Vasopressins) ist besonders bei Patienten mit bereits bestehenden Störungen des Elektrolythau­shaltes auf eine mögliche Hyponatriämie und Hypokaliämie zu achten.

Im Prinzip sollte die Anwendung des Arzneimittels unter fachmännischer Überwachung erfolgen.

In Notfallsituationen, die vor Einweisung in eine Klinik eine Sofortbehandlung notwendig machen, muss auf Volumenmangeler­scheinungen geachtet werden.

Terlipressin hat keinen Effekt bei arteriellen Blutungen.

Um eine lokale Nekrose an der Injektionsstelle zu vermeiden, muss die Injektion intravenös erfolgen.

Überwachung während der Behandlung

Während der Behandlung sind regelmäßige Kontrollen des Blutdrucks, des EKGs, der Herzfrequenz, der Sauerstoffsätti­gung, der Natrium- und Kalium-Serumspiegel sowie des Flüssigkeitshau­shalts erforderlich. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Atemwegserkran­kungen geboten, da Terlipressin eine Ischämie und eine Lungenstauung hervorrufen kann.

Hautnekrose

Im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung wurden einige Fälle von Hautischämie und Nekrose ohne Bezug zur Injektionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit peripherem venösem Bluthochdruck oder krankhafter Fettleibigkeit scheinen eine höhere Tendenz für diese Reaktionen aufzuweisen. Daher sollte Terlipressin bei diesen Patienten nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

Torsade de pointes

Im Rahmen von klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung wurden einige Fälle von QT-Intervall-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien einschließlich „Torsade de pointes“ berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen wiesen die Patienten prädisponierende Faktoren wie Basalverlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytanomalien (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) auf oder hatten eine Medikation mit einem ebenfalls das QT-Intervall verlängernden Effekt. Daher sollte Terlipressin nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die in der Vorgeschichte QT-Intervall-Verlängerungen, Elektrolytanomalien aufweisen oder gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Erythromycin, bestimmte Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (z. B. einige Diuretika) verursachen können (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Spezielle Populationen

Bei der Behandlung von Kindern, Jugendlichen und älteren Patienten ist besondere Vorsicht angezeigt, da für diese Patientenkategorien nur begrenzte Erfahrungen vorliegen und in Bezug auf die Dosierungsempfeh­lungen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit verfügbar sind.

Hepatorenales Syndrom Typ 1

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Terlipressin sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktion­sstörung, d.h. mit einem Ausgangswert für Serumkreatinin ≥ 442 µmol/l (5,0 mg/dl), bei der Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ 1 vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken. In klinischen Studien wurden eine geringere Wirksamkeit bei der Umkehrung des hepatorenalen Syndroms, ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse und eine erhöhte Sterblichkeit in dieser Patientengruppe beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Terlipressin sollte bei Patienten mit ACLF Grad 3 und/oder einem MELD-Score ≥ 39 bei der Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ 1 vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken. In klinischen Studien wurden eine geringere Wirksamkeit bei der Umkehrung des hepatorenalen Syndroms, ein erhöhtes Risiko für Ateminsuffizienz und eine erhöhte Sterblichkeit in dieser Patientengruppe beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Respiratorische Ereignisse

Bei Patienten, die wegen des hepatorenalen Syndroms Typ 1 mit Terlipressin behandelt wurden, wurde über tödliche Fälle von Ateminsuffizienz, einschließlich Ateminsuffizienz aufgrund von Flüssigkeitsüber­ladung, berichtet.

Patienten mit neu auftretenden Atembeschwerden oder einer Verschlechterung der Atemwegserkrankung sollten vor der ersten Dosis von Terlipressin stabilisiert werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Terlipressin zusammen mit Humanalbumin als Teil der Standardbehandlung des hepatorenalen Syndroms Typ 1 verabreicht wird. Bei Anzeichen oder Symptomen von Ateminsuffizienz oder Flüssigkeitsüber­ladung sollte eine Dosisreduzierung von Humanalbumin in Betracht gezogen werden. Wenn die respiratorischen Symptome schwerwiegend sind oder sich nicht bessern, sollte die Behandlung mit Terlipressin abgebrochen werden.

Sepsis/septischer Schock

Fälle von Sepsis/septischem Schock, einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die mit Terlipressin wegen des hepatorenalen Syndroms Typ 1 behandelt wurden. Die Patienten sollten täglich auf Infektionszeichen oder -symptome überwacht werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Terlipressin verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt von nicht-selektiven ß-Blockern auf die Pfortader. Die durch die Behandlung verursachte Senkung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens ist auf die Hemmung der reflexogenen Herzaktivität durch den Vagusnerv zurückzuführen als Folge des gestiegenen Blutdrucks. Die gleichzeitige Gabe von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen (z. B. Propofol, Sufentanil) kann eine schwere Bradykardie auslösen.

Terlipressin kann ventrikuläre Arrhythmien einschließlich „Torsade de pointes“ (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8) auslösen. Daher sollte Terlipressin nur mit extremer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Erythromycin, bestimmte Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (z. B. einige Diuretika) verursachen können.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Terlipressin während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da Terlipressin Uteruskontraktionen und einen erhöhten intrauterinen Druck in der frühen Schwangerschaft verursachen und die Durchblutung des Uterus verringern kann. Terlipressin kann eine schädliche Wirkung auf die Schwangerschaft und den Fetus haben. Spontanabort und Missbildungen traten bei Kaninchen nach der Behandlung mit Terlipressin auf (siehe Abschnitt 5.3).

Variquel Lösung sollte daher besonders in den ersten drei Monaten einer Schwangerschaft, in denen Blutungen nicht durch endoskopische Therapie kontrollierbar sind, nur bei vitaler Indikation und nach jeweiliger Einzelfallentsche­idung angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Terlipressin in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Terlipressin in die Muttermilch wurde bei Tieren nicht untersucht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung mit Terlipressin abgesetzt/abge­brochen werden soll, wobei sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden sollte.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    nebenwirkungen

Die häufigsten in klinischen Studien gemeldeten Nebenwirkungen (Häufigkeit 1–10 %) sind Blässe, erhöhter Blutdruck, Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhö und Kopfschmerzen.

Die antidiuretische Wirkung von Terlipressin kann eine Hyponatriämie verursachen, wenn der Flüssigkeitshau­shalt nicht kontrolliert wird.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es gibt Nebenwirkungen, die in der Tabelle doppelt aufgeführt sind, da die geschätzten Häufigkeiten je nach Indikation unterschiedlich sin­d.

a Gilt für das hepatorenale Syndrom Typ 1. Die Häufigkeiten wurden auf der Grundlage der gepoolten Sicherheitspo­pulation in den klinischen Studien OT-0401, REVERSE und CONFIRM berechnet.

b

Anwendbar auf Ösophagusvari­zenblutungen

Im Rahmen von klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung ist von einigen Fällen von QT-Intervall-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien einschließlich „Torsade de pointes“ berichtet worden (siehe Abschnitte 4.4. und 4.5).

Im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung wurde über einige Fälle von Hautischämie und Nekrose ohne Bezug zur Injektionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.4.).

Sicherheit in Bezug auf die Art der Anwendung

Auf der Grundlage der Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Studie kann die Verabreichung von Terlipressin als kontinuierliche i.v.-Infusion möglicherweise mit einer geringeren Rate an schweren unerwünschten Ereignissen verbunden sein als die Verabreichung als i.v.-Bolus (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die empfohlene Dosis sollte in keinem Fall überschritten werden, da das Risiko schwerer Durchblutungsstörun­gen dosisabhängig ist.

Eine akute hypertensive Krise, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Bluthochdruck, kann durch die Gabe eines Alpha-Blockers vom Vasodilatations-Typ, z. B. 150 Mikrogramm Clonidin intravenös, kontrolliert werden.

Eine behandlungsbedürfti­ge Bradykardie sollte mit Atropin behandelt werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Systemische Hormonpräparate, Hypophysenhin­terlappenhormo­ne, Vasopressin und Analoga, ATC-Code: H01BA04

Terlipressin hat eine geringe pharmakologische Aktivität, wird jedoch durch Enzymspaltung in das aktive Lysin-Vasopressin umgewandelt.

Dosen von 0,85 mg Terlipressin (entsprechend 1 mg Terlipressindi­acetat) und 1,7 mg Terlipressin (entsprechend 2 mg Terlipressindi­acetat) verringern den Portalvenendruck und bewirken eine merkliche Vasokonstriktion. Die Senkung des Portaldruckes und Verringerung des Blutflusses der Vena azygos ist dosisabhängig. Die Wirkung der niedrigen Dosis lässt nach 3 Stunden nach, während haemodynamische Daten zeigen, dass 1,7 mg Terlipressin effektiver sind als 0,85 mg, da die höhere Dosis eine zuverlässigere Wirkung über die gesamte Behandlungsdauer zeigt (4 Stunden).

Terlipressin vermindert die portale Hypertension bei gleichzeitiger Reduktion der Durchblutung im Portalgefäßgebiet. Terlipressin kontrahiert die glatte Ösophagusmuskulatur mit konsekutiver Kompression der Ösophagusvarizen.

Aus dem inaktiven Pre-Hormon Terlipressin wird das bioaktive Lysin-Vasopressin langsam freigesetzt. Die metabolische Elimination erfolgt parallel und innerhalb eines Zeitraums von 4–6 Stunden. Daher bleiben die Konzentrationen kontinuierlich oberhalb der minimalen wirksamen Dosis und unterhalb toxischer Konzentrationen.

Die spezifischen Wirkungen von Terlipressin sind im Einzelnen wie folgt zu beurteilen:

Gastrointesti­nalsystem :

Terlipressin erhöht den Tonus vaskulärer und extravaskulärer glatter Muskelzellen. Durch die Erhöhung des terminalen arteriellen Wandwiderstands kommt es zu einer Durchblutungsmin­derung im Bereich des Splanchnikus. Die Reduzierung des arteriellen Zuflusses führt zu einer Drucksenkung im Portalkreislauf. Gleichzeitig kontrahiert sich die Darmmuskulatur, woraus eine gesteigerte Peristaltik resultiert. Ferner konnte gezeigt werden, dass sich auch die Muskulatur der Ösophaguswand kontrahiert und experimentell erzeugte Varizen dadurch abgeschnürt werden.

Nieren :

Terlipressin hat nur noch etwa 3 % der antidiuretischen Wirkung von nativem Vasopressin. Diese Restaktivität ist klinisch ohne Bedeutung. Die Durchblutung der Niere verändert sich im normovolämischen Zustand nicht signifikant. Im hypovolämischen Zustand wird dagegen die renale Durchblutung gesteigert.

Blutdruck :

Unter Terlipressin kommt es zu einer langsam einsetzenden, 2–4 Stunden anhaltenden hämodynamischen Wirkung. Der Blutdruck steigt systolisch und diastolisch leicht. In Fällen einer renalen Hypertonie und allgemeiner Gefäßsklerose wurden stärkere Blutdruckanstiege beobachtet.

Herz :

Alle Studien haben gezeigt, dass unter Terlipressin, selbst unter der höchsten Dosis, keine kardiotoxischen Effekte zu beobachten waren. Eine Beeinflussung des Herzens (Bradykardie,

Herzrhythmusstörun­gen, Koronarinsuffi­zienz) kommt vermutlich reflektorisch oder direkt durch die gefäßkontrahi­erenden Wirkungen von Terlipressin zustande.

Uterus :

Unter Terlipressin kommt es zu einer signifikanten myo- und endometrialen Durchblutungsmin­derung.

Haut :

Terlipressin verursacht durch seine vasokonstrikto­rische Wirkung auch eine erhebliche Durchblutungsmin­derung der Haut. Alle Studien berichteten über eine deutlich sichtbare Körper- und Gesichtsblässe ihrer Patienten.

Insgesamt stehen die hämodynamische Wirkung und die Wirkung auf die glatte Muskulatur bei der Pharmakologie von Terlipressin im Vordergrund. Die zentralisierende Wirkung im hypovolämischen Zustand ist ein erwünschter Nebeneffekt bei Patienten mit Ösophagusvari­zenblutungen.

Kontinuierliche intravenöse Infusion gegenüber intravenöser Bolusgabe bei der Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ 1 bei Patienten mit Leberzirrhose

Die Sicherheit einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von Terlipressin wurde in einer offenen, randomisierten und kontrollierten multizentrischen Studie mit intravenöser Bolusgabe verglichen. Insgesamt 78 Patienten mit hepatorenalem Syndrom Typ 1 wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von Terlipressindi­acetat mit einer Anfangsdosis von 2 mg/Tag oder einer intravenösen Bolusgabe von Terlipressindi­acetat mit einer Anfangsdosis von 0,5 mg alle 4 Stunden zugewiesen. Bei fehlendem Ansprechen wurde die Dosis in beiden Gruppen schrittweise auf eine endgültige Dosis von 12 mg/Tag erhöht. Albumin wurde in beiden Gruppen in der gleichen Dosis verabreicht. Als primärer Endpunkt wurde die Rate von behandlungsbe­dingten unerwünschten Ereignissen in den beiden Gruppen definiert. Sowohl die Gesamtzahl der behandlungsbe­dingten unerwünschten Ereignisse als auch der schweren behandlungsbe­dingten unerwünschten Ereignisse war in der Gruppe mit kontinuierlicher Infusion niedriger als in der Bolusgruppe (alle behandlungsbe­dingten unerwünschten Ereignisse: 12/34 Patienten (35 %) gegenüber 23/37 Patienten (62 %), p<0,025; schwere behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse: 7/34 Patienten (21 %) gegenüber 16/37 Patienten (43 %), p<0,05). Die Ansprechrate auf Terlipressin unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen der Dauerinfusions- und der Bolusgruppe (76% vs. 65%). Die Wahrscheinlichkeit eines 90-tägigen transplantati­onsfreien Überlebens unterschied sich nicht signifikant zwischen der Gruppe mit kontinuierlicher Infusion und der Bolusgruppe (53 % vs. 69 %).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die mittlere Plasma-Halbwertzeit von Terlipressin beträgt 24 Minuten. Nach i.v.-Bolus-Injektion wird Terlipressin entsprechend einer Kinetik 2. Ordnung eliminiert. Für die Verteilungsphase (0–40 Minuten) wurde eine Plasma-Halbwertzeit von 8–12 Minuten, für die Eliminationsphase (40–180 Minuten) eine Halbwertzeit von 50–80 Minuten berechnet. Die Freisetzung von Lysin-Vasopressin wird mindestens für 180 Minuten aufrechterhalten. Durch Abspaltung der Glycyl-Gruppen von Terlipressin wird langsam Lysin-Vasopressin freigesetzt, das nach 120 Minuten seine maximale Konzentration erreicht. Im Urin findet man nur 1 % des injizierten Terlipressins, was auf einen nahezu vollständigen Abbau durch Endo- und Exopeptidasen der Leber und Nieren hinweist.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstu­dien sind mit Terlipressin nicht durchgeführt worden.

Im für den Menschen relevanten Dosisbereich wurden bei Tieren nur Effekte beobachtet, die auf den Mechanismus der pharmakologischen Wirkung von Terlipressin zurückzuführe­n sind.

Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Tieren verfügbar, um sie mit den

Plasmakonzentra­tionen beim Menschen, bei denen diese Wirkungen auftraten, zu vergleichen, da die Verabreichung jedoch intravenös erfolgt, kann eine substanzielle systemische Exposition angenommen werden.

Durch seine pharmakologische Wirkung auf die glatte Muskulatur kann Variquel Lösung im ersten Trimenon abortiv wirken.

Eine embryo-fetale Studie mit Ratten zeigte keine unerwünschten Wirkungen mit Terlipressin. Bei Kaninchen traten Aborte auf, wahrscheinlich bedingt durch die maternale Toxizität, und es wurden Ossifikationsstörun­gen in einer kleinen Anzahl von Feten sowie ein einzelner Fall einer Gaumenspalte beobachtet.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Eisessig

Natriumacetat-Trihydrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnet: 3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vom Standpunkt der mikrobiologischen Sicherheit aus sollte das Produkt sofort nach dem Öffnen verwendet werden.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Farblose Durchstechflasche (Glas Typ I), die mit einem Brombutyl-Gummistopfen verschlossen und mit einer Aluminium-Flip-Off-Kappe (grün) versiegelt ist.

Jede Durchstechflasche enthält 5 ml Lösung.

Packungsgrößen: 5 × 5 ml

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht gebrauchte Lösung entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

Alliance Pharma (Ireland) Ltd

United Drug House

Magna Drive

Dublin

D24 X0CT

Irland

Tel: +44 (0) 1249 466966

Fax: +44 (0) 1249 466977

E-Mail:

Mitvertreiber:

Sintetica GmbH

Albersloher Weg 11

D-48155 Münster

Tel: +49 (0) 211 38 789 182

8.   zulassungsnummer(n)

87042.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Juni 2013

10.    stand der information

12.2023