Tetrabenazin Aristo 25 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Tetrabenazin Aristo 25 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 25 mg Tetrabenazin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 63,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Runde, hellgelbe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und mit einem ungefähren Durchmesser von 7,00 mm ± 0,2 mm.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Tetrabenazin Aristo wird angewendet bei:

– hyperkinetischen Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington;

– mittelschweren bis schweren Spätdyskinesien, die auf andere Therapiemaßnahmen nicht angesprochen haben.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Dosierung und Anwendungszeit­punkte sind variabel und müssen in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Behandlung individuell angepasst werden. Die Dosierungsempfeh­lung kann daher nur als Anhaltspunkt dienen.

Nach Erreichen einer stabilen Erhaltungsdosis, sollte die Behandlung in regelmäßigen Abständen vor dem Hintergrund der zugrundeliegenden Erkrankung und gleichzeitig eingenommener Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) überprüft werden.

Hyperkinetische Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington

Die Anfangsdosis sollte 12,5 mg bis 25 mg pro Tag betragen und alle 4 bis 7 Tage langsam hochtitriert werden, um eine Dosis zu ermitteln, die wirksam ist und gut vertragen wird. Nach Beginn der Titration sollte die Gesamt-Tagesdosis in zwei bis drei geteilten Dosen gegeben werden. Die Titration kann auf bis zu 200 mg pro Tag erfolgen oder bis dosislimitierende Nebenwirkungen auftreten, je nachdem, was zuerst eintritt.

Zeigt sich unter der Einnahme der Höchstdosis nach sieben Tagen keine Besserung, ist es unwahrscheinlich, dass das Arzneimittel für den Patienten von Nutzen ist, selbst wenn die Dosis weiter erhöht oder die Dauer der Behandlung verlängert wird. Das Absetzen der Behandlung mit Tetrabenazin muss in Erwägung gezogen werden.

Absetzen der Behandlung mit Tetrabenazin

Das Absetzen der Behandlung mit Tetrabenazin ist mit der Rückkehr von Chorea verbunden (ohne signifikante Verschlechterung im Vergleich zur Basislinie). Andere Nebenwirkungen eines plötzlichen Absetzens der Behandlung sind möglich, aber unwahrscheinlich und im Allgemeinen leicht.

Spätdyskinesie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg pro Tag und wird dann in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten erhöht.

Dieses Arzneimittel sollte abgesetzt werden, wenn sich das Krankheitsbild nicht deutlich verbessert oder wenn die Nebenwirkungen nicht toleriert werden können.

Die maximale Tagesdosis von 200 mg Tetrabenazin darf nicht überschritten werden.

Wiederaufnahme der Behandlung

Nach einer Behandlungsun­terbrechung von mehr als 5 Tagen oder einer Behandlungsun­terbrechung aufgrund einer Veränderung des Gesundheitszus­tandes des Patienten oder wegen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, muss bei Wiederaufnahme eine erneute Titration der Tetrabenazindo­sierung erfolgen. Die Dosierung sollte mit zweimal täglich 12,5 mg begonnen werden und nach einer Wartezeit von 7 Tagen um 12,5 mg pro Tag hochtitriert werden.

Wenn unerwünschte Ereignisse wie Akathisie, Unruhe, Parkinsonismus, Depression, Insomnie, Angst oder nicht tolerierbare Sedierung auftreten, muss die Titration gestoppt und die Dosis reduziert werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Mit Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter (> 65 Jahre) wurden bisher keine speziellen Studien durchgeführt. Jedoch wurde Tetrabenazin 25 mg in der für Erwachsene empfohlenen Dosis bereits bei älteren Patienten angewendet und verursachte keine erkennbaren nachteiligen Wirkungen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Studie an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hat gezeigt, dass im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein deutlich verminderter Stoffwechsel von Tetrabenazin zu seinen Metaboliten mit einem höheren mittleren Cmax, vorliegt.

Die Eliminationshal­bwertszeit von Tetrabenazin und seinen Metaboliten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war ebenfalls verlängert.

Der Einfluss der erhöhten Exposition gegenüber diesen anderen zirkulierenden Metaboliten und der Beitrag von Tetrabenazin oder diesen Metaboliten auf die Wirksamkeit und Sicherheit sind nicht bekannt.

Daher ist Tetrabenazin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und einem Child-Pugh-Score von über 5 kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Anwendung von Tetrabenazin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Patienten, die CYP2D6-Hemmer einnehmen

Die adäquate Dosierung von Tetrabenazin sollte für jeden Patienten durch Titration ermittelt werden. Studien (in vitro und in vivo ) haben gezeigt, dass die Tetrabenazin-Metaboliten α-HTBZ und ß-HTBZ Substrate für CYP2D6 sind (siehe Abschnitt 5.2). Die für einen Patienten erforderliche Dosis kann daher von seinem Metabolisierer (metabolizer )-Status für CYP2D6 sowie von gleichzeitig angewendeten Wirkstoffen, die als starke CYP2D6 Inhibitoren gelten, beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine adäquat kontrollierten klinischen Studien bei Kindern durchgeführt. Die Anwendung bei Kindern wird nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Tetrabenazin Aristo ist zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten mit ausreichender Flüssigkeit (Wasser oder andere alkoholfreie Getränke) eingenommen und nicht zerkaut werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– akute Suizidgefahr,

– unbehandelte oder unzureichend behandelte Depression,

– bestehende prolaktinabhängige Tumore, wie prolaktinabhängige Hypophysentumore oder Brustkrebs,

– Vorhandensein eines Phäochromozytoms (Tumor des Nebennierenmarks),

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6),

– gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAOI) oder wenn deren Einnahme weniger als 14 Tage zurückliegt (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8),

– eingeschränkte Leberfunktion,

– gleichzeitige Einnahme von Reserpin (siehe Abschnitt 4.5),

– Patienten mit Parkinson-Syndrom und hypokinetisch-rigidem Syndrom.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Depression/Su­izidalität

Tetrabenazin kann eine Depression hervorrufen und eine vorbestehende Depression verschlechtern. Bei Patienten, die dieses Arzneimittel einnehmen, wurden Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten berichtet. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einer Vorgeschichte von Depressionen, Suizidversuchen oder suizidalen Gedanken (siehe auch Abschnitt 4.3).

Die Patienten sollten engmaschig bezüglich des Auftretens solcher unerwünschten Ereignisse überwacht werden. Patienten und ihre Betreuer sollten über die Risiken informiert und angewiesen werden, jedwede Bedenken ihrem Arzt unverzüglich mitzuteilen.

Falls Depression oder Suizidgedanken auftreten, können diese möglicherweise durch Reduktion der Tetrabenazin-Dosis und/oder durch die Initiierung einer antidepressiven Therapie kontrolliert werden. Falls schwere oder andauernde Depression oder Suizidgedanken auftreten, sollten das Absetzen von Tetrabenazin und die Einleitung einer antidepressiven Therapie in Erwägung gezogen werden.

Wut und Aggressionen

Bei Patienten mit Depression oder anderen psychiatrischen Vorerkrankungen, die Tetrabenazin einnehmen, besteht ein potentielles Risiko für das Entstehen oder die Verschlimmerung von Wut und aggressivem Verhalten.

Parkinson-Symptome

Tetrabenazin kann Parkinson-Symptome auslösen und vorher bestehende Symptome der Parkinson-Krankheit verschlimmern. Die Tetrabenazindosis muss entsprechend der klinischen Notwendigkeit angepasst werden, um diese Nebenwirkung zu minimieren.

Dysphagie

Dysphagie ist ein Bestandteil der Huntington-Krankheit. Allerdings wurden Arzneimittel, die die dopaminerge Übertragung reduzieren, mit Ösophagus-Dysmotilität und Dysphagie in Verbindung gebracht. Dysphagie kann mit einer Aspirationspne­umonie einhergehen. In klinischen Studien standen einige der Fälle von Dysphagie mit einer Aspirationspne­umonie in Verbindung. Ob diese Ereignisse mit der Behandlung zusammenhingen, ist nicht bekannt.

Spätdyskinesien

Präsynaptischer Dopamin-Abbau könnte theoretisch zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Dopamin führen. Tetrabenazin ist ein zentraler Monoamin vermindernder Wirkstoff, der beim Menschen extrapyramidale Symptome und theoretisch Spätdyskinesien auslösen kann.

Es gab Fälle von Spätdyskinesien mit Tetrabenazin, die in der Literatur und im Post-Marketing berichtet wurden; daher müssen sich Ärzte des möglichen Risikos bewusst sein. Treten bei einem mit Tetrabenazin behandelten Patienten Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auf, muss ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

Bei Patienten, die mit Tetrabenazin behandelt wurden, wurde in einzelnen Fällen über das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms berichtet. Es kann kurz nach Behandlungsbeginn, nach Dosierungsände­rungen oder nach Langzeitbehandlung auftreten. Das klinische Erscheinungsbild des MNS umfasst Hyperpyrexie, Muskelsteifigkeit, veränderten Geisteszustand und Belege für autonome Instabilität (unregelmäßiger Puls oder schwankender Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörun­gen). Weitere Symptome sind erhöhter Kreatininphos­phokinase-Spiegel, Myoglobinurie, Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen.

Sollte der Verdacht auf ein malignes neuroleptisches Syndrom bestehen, muss Tetrabenazin sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Falls der Patient nach Erholung von einem malignen neuroleptischen Syndrom weiterhin eine Behandlung mit Tetrabenazin benötigt, muss die mögliche Neuaufnahme der Behandlung mit Tetrabenazin sorgfältig geprüft werden. Der Patient muss sorgfältig überwacht werden, da über Rückfälle von malignes neuroleptischen Syndromen berichtet wurden.

QTc-Verlängerung

Tetrabenazin führt zu einer geringfügigen Verlängerung (ca. 8 msec) der frequenzkorri­gierten QT-Zeit. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel, die die QTc verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), ebenso bei Patienten mit angeborenem langen QT-Syndrom und Patienten mit kardialen Arrhythmien in der Anamnese.

Herzerkrankungen

Tetrabenazin wurde bei Patienten mit Myokardinfarkt oder instabilen Herzerkrankungen in der Anamnese nicht untersucht.

Akathisie, Ruhelosigkeit und Agitiertheit

Patienten, die mit Tetrabenazin behandelt werden, müssen auf das Vorhandensein einer Akathisie sowie Anzeichen von Ruhelosigkeit und Agitiertheit hin überwacht werden, da diese Indikatoren für eine sich entwickelnde Akathisie sein können. Falls ein Patient eine Akathisie entwickelt, muss die Tetrabenazin-Dosis reduziert werden. Bei einigen Patienten kann der Abbruch der Behandlung erforderlich sein.

Sedierung und Somnolenz

Sedierung ist die häufigste dosislimitierende Nebenwirkung von Tetrabenazin. Patienten müssen vor der Durchführung von Aktivitäten, die mentale Wachsamkeit erfordern, wie z. B. das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen gefährlicher Maschinen, gewarnt werden, solange die Tetrabenazin-Erhaltungsdosis noch nicht erreicht ist und sie die Auswirkungen des Arzneimittels noch nicht abschätzen können.

Orthostatische Hypotonie

Tetrabenazin kann in therapeutischen Dosierungen eine orthostatische Dysregulation hervorrufen. Das muss bei Patienten, die anfällig für einen niedrigen Blutdruck oder dessen Auswirkungen sind, berücksichtigt werden. Eine Überwachung der Vitalfunktionen beim Aufstehen muss bei Patienten, die anfällig für Hypotonie sind, in Betracht gezogen werden.

Hyperprolaktinämie

Tetrabenazin erhöht die Serum-Prolaktinspiegel beim Menschen. Nach Anwendung von 25 mg an gesunden Probanden stiegen die Prolaktin-Peak -Plasma-Spiegel um das 4 bis 5-fache.

Untersuchungen an Gewebekulturen sprechen dafür, dass das Wachstum der Zellen von etwa einem Drittel menschlicher Brusttumoren in vitro durch Prolaktin stimuliert werden kann. Dies ist ein potentiell wichtiger Faktor, wenn Tetrabenazin bei Patienten, bei denen zuvor Brustkrebs diagnostiziert wurde, zur Anwendung kommen soll.

Obwohl Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz durch erhöhte ProlaktinSerum­konzentrationen hervorgerufen werden können, ist die klinische Relevanz erhöhter ProlaktinSerum­konzentrationen für die meisten Patienten nicht bekannt.

Chronisch erhöhte Prolaktin-Serumkonzentra­tionen (obwohl dies während des Tetrabenazin-Entwicklungspro­gramms nicht untersucht wurden) wurden mit niedrigen Östrogen-Spiegeln und erhöhtem Osteoporose-Risiko assoziiert. Wenn ein klinischer Verdacht auf symptomatische Hyperprolaktinämie besteht, müssen entsprechende Laboruntersuchungen durchgeführt und die Unterbrechung der Tetrabenazin-Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bindung an Melanin-haltige Gewebe

Da Tetrabenazin und seine Metaboliten an Melanin-haltige Gewebe binden, kann es dort mit der Zeit akkumulieren. Dies beinhaltet die Möglichkeit, dass Tetrabenazin bei Langzeit-Anwendung eine Schädigung dieser Gewebe hervorrufen kann. Die klinische Relevanz der Bindung von Tetrabenazin an Melanin-haltige Gewebe ist nicht bekannt. Obwohl es keine spezifischen Empfehlungen für regelmäßige Augenuntersuchungen gibt, müssen sich verordnende Ärzte der Möglichkeit ophthalmologischer Wirkungen nach Langzeitexposition bewusst sein.

Tetrabenazin Aristo enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Laboruntersuchun­gen

In klinischen Studien mit Tetrabenazin wurden keine klinisch signifikanten Änderungen der Laborparameter berichtet. In kontrollierten klinischen Studien verursachte Tetrabenazin einen geringen Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Laborwerte gegenüber Placebo.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Reserpin

Die gleichzeitige Einnahme von Tetrabenazin und Reserpin ist kontraindizier­t (siehe

Abschnitt 4.3). Reserpin bindet irreversibel an den vesikulären Monoamintransporter 2 (VMAT2), und die Dauer seiner Wirkung beträgt mehrere Tage. Die Umstellung eines Patienten von Reserpin auf Tetrabenazin muss deshalb vorsichtig erfolgen. Der Arzt muss das Wiederauftreten der ChoreaSymptome abwarten, bevor er mit der Behandlung mit Tetrabenazin beginnt, um Überdosierung und eine starke Depletion von Serotonin und Noradrenalin im ZNS zu vermeiden. Da die Wirkungen von Reserpin nach Absetzen des Arzneimittels noch länger anhalten können, muss die Wartezeit nach Absetzen von Reserpin mit Vorsicht und anhand der klinischen Beurteilung bestimmt werden.

Monoaminooxidase Hemmer

Tetrabenazin darf wegen des Risikos von möglichen schweren Wechselwirkungen mit der Folge einer hypertensiven Krise nicht bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3). Zwischen dem Absetzen von Tetrabenazin und dem Behandlungsbeginn mit einem MAO-Hemmer sowie zwischen dem Absetzen eines MAO-Hemmers und dem Behandlungsbeginn mit Tetrabenazin, müssen mindestens 14 Tage verstreichen.

Gleichzeitige Anwendung mit Neuroleptika

Mit der Tetrabenazin-Anwendung assoziierte Nebenwirkungen wie QTc-Verlängerung, malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) und extrapyramidale Störungen können durch die gleichzeitige Einnahme von Dopamin-Antagonisten verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.4). Sollte Tetrabenazin zusammen mit Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Chlorpromazin, Metoclopramid usw.) angewendet werden, kann eine signifikante Dopamindepletion nicht ausgeschlossen werden. In diesen Fällen müssen die Patienten klinisch auf die Entwicklung einer Parkinson-Krankheit überwacht werden. In Einzelfällen wurde ein malignes neuroleptisches Syndrom beobachtet.

Antihypertonika und Betablocker

Die gleichzeitige Anwendung von Tetrabenazin mit Antihypertonika und Betablockern kann das Risiko einer orthostatischen Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit zentraldämpfenden Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrabenazin mit zentraldämpfenden Arzneimitteln (einschließlich Alkohol, Neuroleptika, Hypnotika und Opioiden) muss die Möglichkeit additiver sedierender Wirkungen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Arzneimittel mit bekannter QTc-Verlängerung

Tetrabenazin muss mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger Gabe von QTc-verlängernden Arzneimitteln, insbesondere Antipsychotika (z. B. Chlorpromazin, Thioridazin), Antibiotika (z. B. Gatifloxacin, Moxifloxacin) und Klasse IA und Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Procainamid, Amiodaron, Sotalol) (siehe Abschnitt 4.4.).

Levodopa

Tetrabenazin hemmt die Wirkung von Levodopa und schwächt damit dessen Wirksamkeit ab.

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien in vivo durchgeführt. Nicht alle metabolisierenden Enzyme für Tetrabenazin sind bekannt. In-vivo -Studien weisen darauf hin, dass Tetrabenazin möglicherweise ein Inhibitor von CYP2D6 ist und deshalb erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Wirkstoffen, die über CYP2D6 abgebaut werden (z. B. Metoprolol, Amitriptylin, Imipramin, Haloperidol und Risperidon), hervorrufen kann.

CYP2D6-Inhibitoren

In-vitro- und In-vivo -Studien deuten darauf hin, dass die Dihydrotetrabenazin Metaboliten α-HTBZ und β-HTBZ Substrate für CYP2D6 sind. Bei Patienten, die bereits auf Tetrabenazin eingestellt sind, muss die zusätzliche Gabe von CYP2D6-Inhibitoren (wie z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin, Amiodaron oder Sertralin) mit Vorsicht erfolgen und eine Dosisreduktion von Tetrabenazin erwogen werden. Die Wirkung mäßiger bis schwacher CYP2D6-Inhibitoren wie z. B. Duloxetin, Terbinafin, Amiodaron oder Sertralin wurde nicht untersucht.

Andere Cytochrom P450-Inhibitoren

Auf der Grundlage von In-vitro -Untersuchungen sind klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Tetrabenazin und anderen P450-Inhibitoren (andere als CYP2D6-Inhibitoren) unwahrscheinlich.

Digoxin

Digoxin ist ein Substrat von P-Glykoprotein. In einer Studie an gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass Tetrabenazin (25 mg zweimal täglich für 3 Tage) keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Digoxin hatte, was darauf hindeutet, dass Tetrabenazin in dieser Dosierung keinen Einfluss auf das intestinale P-Glykoprotein hat. Zudem zeigten In-vitro -Studien keine Hinweise, dass Tetrabenazin oder seine Metaboliten Inhibitoren von P-Glykoprotein sind.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Tetrabenazin bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Die Anwendung von Tetrabenazin in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter , die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Die Auswirkungen von Tetrabenazin auf Wehen und den Geburtsvorgang sind nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tetrabenazin oder seine Metabolite in die Muttermilchau­sgeschieden werden. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Tetrabenazin ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien mit Tetrabenazin konnte kein Effekt auf die Trächtigkeit oder das intrauterine Überleben nachgewiesen werden. Die weiblichen Zyklen waren verlängert und eine verzögerte Fertilitätsphase wurde beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Tetrabenazin kann zu Benommenheit führen und kann daher einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8    nebenwirkungen

Zu den häufigsten dosisabhängigen Nebenwirkungen gehören Benommenheit, Depression (die in Einzelfällen mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten assoziiert war) und Parkinson-Symptome.

Weitere mögliche Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Wirkungen sind im Allgemeinen reversibel, wenn die Behandlung abgebrochen wird.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird, wann immer bekannt, angegeben. Jedoch ist die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Bei länger dauender Anwendung kann es zu einer Erhöhung des Prolaktin-Spiegels im Plasma kommen, die nach Beendigung der Behandlung reversibel ist. lnfolgedessen konnen Galaktorrhoe, Amenorrhoe oder unregelmaBige Menstruationszy­klen, Gynäkomastie, Brustschmerzen, Brustvergrößerung, Prolaktinome, Orgasmusstörungen und Impotenz auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zu den Symptomen im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Tetrabenazin können akute Dystonie, Blickkrampf, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schweißausbruch, Hypotonie, Verwirrtheitszus­tände, Halluzinationen, Hypothermie, Sedierung, Rubor und Tremor gehören.

Die Behandlung sollte aus Allgemeinmaßnahmen bestehen, die auch bei der Behandlung von Überdosierungen mit anderen ZNS-wirksamen Arzneimitteln zur Anwendung kommen. Es werden allgemeine unterstützende und symptomatische Maßnahmen empfohlen. Herzrhythmus und Vitalfunktionen müssen überwacht werden. Bei der Behandlung einer Überdosierung muss immer die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Wirkstoffe daran beteiligt sind. Der Arzt sollte bei der Behandlung jeder Überdosierung die Kontaktierung einer Giftnotrufzentrale erwägen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem ATC-Code: N07XX06

Wirkmechanismus

Tetrabenazin ist ein synthetisches Derivat von Benzylchinolizin, das zu einer Entleerung der Speicher von Dopamin und anderen Monoaminen im zentralen Nervensystem führt. Tetrabenazin unterscheidet sich dabei von Reserpin insofern, als es eine spezifischere Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausübt, weniger stark auf das periphere Nervensystem wirkt und eine kürzere Wirkdauer aufweist.

Durch in vitro durchgeführte Studien wurde nachgewiesen, dass Tetrabenazin ein selektiver Inhibitor des Monoamintransportes in die präsynaptischen neuronalen Vesikel ist, indem es VMAT2 reversibel hemmt. VMAT2 kommt hauptsächlich im zentralen Nervensystem vor.

Durch Studien wurde nachgewiesen, dass Dihydrotetrabe­nazin, der Hauptmetabolit von Tetrabenazin, im Vergleich zur Muttersubstanz eine ähnliche Affinität und eine signifikantere Selektivität für VMAT2 aufweist.

Dihydrotetrabenazin passiert die Blut-Hirn-Schranke und lässt deshalb ein ähnliches Wirkprofil wie Tetrabenazin erwarten.

Auf synaptischer Ebene bewirkt Tetrabenazin eine reversible Depletion der Monoamine in den präsynaptischen Vesikeln mit nachfolgender Verminderung der Erregungsüber­tragung. Diese pharmakologische Wirkung erklärt den therapeutischen Nutzen von Tetrabenazin bei Patienten, die unter hyperkinetischen Bewegungsstörungen leiden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Tetrabenazin wird nach oraler Aufnahme schnell und größtenteils resorbiert. Gemäß den Ergebnissen aus einer mit 25 Patienten durchgeführten klinischen Studie wird seine Resorption durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Tetrabenazin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.

Nach der Einnahme von Einzeldosen von 12,5 bis 50 mg Tetrabenazin erhöhten sich die maximale Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeitkurve im Verhältnis zur Dosis, was auf eine lineare Pharmakokinetik hindeutet.

Eine weitere Studie mit gesunden Freiwilligen zeigte nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis eine extensive (> 75 %) Resorption von Tetrabenazin aus dem Gastrointesti­naltrakt.

Biotransformation

Der Metabolismus von Tetrabenazin stellt sich komplex dar. Zunächst kommt es zur Bildung von Alpha- und Beta-Dihydrotetrabe­nazin, aus denen dann durch nachfolgende O-Dealkylierung, Hydroxylierung und Konjugation die Mehrzahl der beobachteten Metaboliten gebildet zu werden scheint.

Elimination

Nach täglicher Einnahme konnte keine signifikante Akkumulation beobachtet werden. Die Eliminationshal­bwertszeit von Dihydrotetrabenazin beträgt ungefähr fünf Stunden.

Tetrabenazin wird hauptsächlich in metabolisierter Form über den Urin eliminiert (weniger als 2 % Tetrabenazin wird unverändert ausgeschieden).

In-vitro -Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Beeinflussung der humanen Cytochrom-P450-Leberenzyme. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Wechselwirkungen zwischen Tetrabenazin und Wirkstoffen, die durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, auftreten.

Am Abbau von Dihydrotetrabenazin ist das Leberenzym CYP2D6 beteiligt. Inhibitoren von CYP2D6 könnten somit die Verweildauer dieser Metaboliten im Blutplasma verlängern.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde oral verabreichtes Tetrabenazin von allen getesteten Tierspezies im Allgemeinen gut vertragen. Die meisten beobachteten Auswirkungen stehen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Parametern des Arzneimittels und reflektieren die Entleerung der zentralen Monoaminspeicher. Zu diesen Symptomen zählen normalerweise Hypoaktivität, Lethargie, Schielen oder geschlossene Augen. Sie bestehen einige Stunden nach der Einnahme fort und beeinträchtigen bei manchen Spezies bei hoher Dosierung die normale Nahrungsaufnahme, was zu verminderter oder unterdrückter Zunahme an Körpergewicht führt. Bei allen getesteten Tierspezies erweist sich die dosisabhängige Sedierung als dosislimitierende Wirkung und als wichtigste Nebenwirkung nach der oralen Verabreichung von Tetrabenazin.

Mit Tetrabenazin wurden die üblichen Standardunter­suchungen zur Genotoxizität durchgeführt. Beim konventionellen bakteriellen Mutagenitätstest wurden keine mutagenen Auswirkungen ermittelt. Im Chromosomenabe­rrationstest in Säugerzellen in vitro (CHO-Zellen) wirkte Tetrabenazin in zytotoxischen Konzentrationen klastogen. Diese Wirkungen wurden jedoch nur in Gegenwart von S9 Mix und nur bei Tetrabenazin-Konzentrationen, die toxisch auf die Zellen wirkten, beobachtet. Beim Erythrozytenmi­kronukleustest in Säugerzellen in vivo (Ratten) wirkte Tetrabenazin allerdings bei der maximal tolerierten Dosis (100 mg/kg/Tag) nicht klastogen.

Tetrabenazin führte bei einer 26-wöchigen Verabreichung im transgenen p53 heterozygoten Mausmodell, bei Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag, zu keinem Anstieg eines Tumortyps. In einer begrenzten Studie an männlichen Ratten war Tetrabenazin nicht krebserregend, wenn es 94 Wochen lang in Dosen von bis zu 12 mg/kg/Tag verabreicht wurde.

In Studien an Ratten und Kaninchen, die während der Organogenese mit Tetrabenazin behandelt wurden, traten im maternaltoxischen Dosisbereich weder embryotoxische noch teratogene Effekte auf. In einer Prä-/Postnatalstudie an Ratten war die Neugeborenenster­blichkeit erhöht. Aufgrund der bei den Muttertieren beobachteten unzureichenden mütterlichen Pflege und des Musters der Todesfälle bei den Jungen, sind die in dieser Studie beobachteten Auswirkungen allerdings eher auf

die unzureichende mütterliche Pflege während bzw. unmittelbar nach der Geburt zurückzuführen, als auf eine direkte Wirkung von Tetrabenazin auf die Nachkommen.

In einer Fertilitätsstudie und einer Studie zur frühen embryonalen Entwicklung bei systemischer Exposition, die unterhalb derer lag die klinisch beobachtet wurde, gab es bei Ratten keine Hinweise auf eine Auswirkung auf die Schwangerschaft oder die In-utero -Überlebensrate. Die Dauer des Östruszyklus wurde verlängert und bei weiblichen Ratten wurde eine Verzögerung der Fertilität beobachtet. Die Fortpflanzung war bei männlichen Ratten nicht beeinträchtigt.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstu­dien mit Tetrabenazin durchgeführt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1      liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Eisen(III)-hydroxid-oxid×H2O (E172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3     dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4     besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Weiße HDPE-Flasche mit einem kindergesicherten Verschluss aus PP.

Packungsgröße 112 Tabletten.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8–10

13435 Berlin

Deutschland

Tel.: +49 30 71094–4200

Fax: +49 30 71094–4250

8.    zulassungsnummer

2200423.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

27.05.2019