Theophyllin Hexal 200 mg Hartkapseln, retardiert - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Theophyllin HEXAL 200 mg Hartkapseln, retardiert

Theophyllin HEXAL 300 mg Hartkapseln, retardiert

Theophyllin HEXAL 400 mg Hartkapseln, retardiert

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Theophyllin HEXAL 200 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 200 mg Theophyllin als Theophyllin-Monohydrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Hartkapsel, retardiert enthält 7,42 mg Sucrose (als Sucrosemonoste­arat).

Theophyllin HEXAL 300 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 300 mg Theophyllin als Theophyllin-Monohydrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Hartkapsel, retardiert enthält 11,13 mg Sucrose (als Sucrosemonoste­arat).

Theophyllin HEXAL 400 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 400 mg Theophyllin als Theophyllin-Monohydrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Hartkapsel, retardiert enthält 14,83 mg Sucrose (als Sucrosemonoste­arat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

Theophyllin HEXAL 200 mg

Hartkapsel der Größe 1 mit weißem opakem Kapselober- und unterteil.

Theophyllin HEXAL 300 mg

Hartkapsel der Größe 0 mit transparentem Kapselunterteil und weißem opakem Kapseloberteil.

Theophyllin HEXAL 400 mg

Hartkapsel der Größe 00 mit transparentem Kapselunterteil und weißem, opakem Kapseloberteil.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Persistierendes Asthma oder mittel- bis schwergradige obstruktive Atemwegserkran­kungen (z. B. chronische Bronchitis).

Theophyllin sollte nicht als Mittel der 1. Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kindern angewendet werden.

Es wird empfohlen, die Dauertherapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen die bronchienerwe­iternden und entzündungshem­menden Arzneimitteln, wie z. B. langwirksamen BetaSympathomi­metika und Glukokortikoiden, durchzuführen.

Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin-Freisetzung, wie Theophyllin HEXAL, sind nicht anzuwenden zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder einer akuten Atemwegsobstruk­tion.

4.2    dosierung und art der anwendung

Theophyllin ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte anhand der TheophyllinSe­rumkonzentrati­on ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 5–20 µg/ml). Kontrollen des TheophyllinSe­rumspiegels sind insbesondere auch bei reduzierter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird. Dies ist insbesondere bei adipösen Patienten zu beachten.

Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11–13 mg je kg Körpergewicht.

Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbe­zogene Theophyllin-Dosis, da die Eliminationsrate erhöht ist. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza) sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe unter Abschnitt 4.5) ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, sodass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein kann.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Bei höhergradigen Nierenfunktion­sstörungen kann es zu einer Kumulation von Theophyllin-Metaboliten kommen.

Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Theophyllin HEXAL darf bei Kindern unter 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbe­zogene Theophyllin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

Theophyllin HEXAL 200 mg/- 300 mg/- 400 mg sollte bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden. Es stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung, die bei Kindern unter 6 Jahren besser geeignet sind.

Aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Theophyllin HEXAL 300 mg bei Kindern unter 12 Jahren und Theophyllin HEXAL 400 mg bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nicht geeignet.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab dem 60. Lebensjahr) ist die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

Die Anwendung von Theophyllin HEXAL bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivmedizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Empfohlenes Dosierungsschema

Je nach Lebensalter sind folgende Erhaltungsdosi­erungen zu empfehlen:

1 Bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Die Tagesdosis soll auf eine morgendliche und eine abendliche Dosis verteilt werden.

Die Wirkstärke richtet sich nach Alter, Gewicht und Clearance-Rate des Patienten.

Wird von einem nichtretardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Präparat gewechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis eventuell reduziert werden kann. Bei der Umstellung von einem retardierten Theophyllin-Präparat auf ein anderes sollte der Theophyllin-Serumspiegel kontrolliert werden, da sich die Präparate in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden können. Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.

Sollte es zu Überdosierungser­scheinungen kommen, so sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50 % vermindert werden. Eine notwendige Dosiskorrektur sollte möglichst anhand des Theophyllin-Spiegels im Serum (TDM) ermittelt werden.

Theophyllin HEXAL Hartkapseln, retardiert sind zum Einnehmen bestimmt.

Sie sollen unzerkaut nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Zu Beginn der Behandlung sollte die Einnahme möglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen erfolgen und langsam über 2–3 Tage gesteigert werden.

Anschließend wird die Tagesdosis aufgeteilt und morgens zum Frühstück und abends vor dem Schlafengehen eingenommen.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

4.3    gegenanzeigen

Theophyllin HEXAL darf nicht angewendet werden

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Theophyllin HEXAL sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei

Die Anwendung von Theophyllin HEXAL bei älteren, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivmedizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die eine Elektrokrampfthe­rapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.

Sollte die empfohlene Dosierung keine ausreichende Wirkung zeigen und falls Nebenwirkungen auftreten, sollte die Serumkonzentration von Theophyllin überwacht werden.

Fieber vermindert die Clearance von Theophyllin. Um Intoxikationen zu vermeiden, kann eine Reduzierung der Dosis notwendig sein.

Das Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Theophyllin wird in der Leber u. a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige

Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Änderungen des TheophyllinAbbaus führen.

Theophyllin wirkt synergistisch mit anderen Xanthin-haltigen Medikamenten, Beta-Sympathikomimetika, Koffein und ähnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder eine verminderte Bioverfügbarkeit sowie eine verminderte Wirksamkeit findet sich bei Rauchern sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit:

Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis ist eventuell erforderlich.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin-Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsge­fahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten:

Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

* Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentration­sbestimmungen durchzuführen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllin-Spiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllin-Spiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung folgender Arzneimittel kann durch gleichzeitige Gabe von Theophyllin HEXAL abgeschwächt werden:

Die Wirkung und das Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Einnahme folgender Arzneimittel mit Theophyllin erhöht werden:

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.

Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkon­trollen bei längerfristiger Einnahme von Theophyllin HEXAL mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des 1. Schwangerschaf­tstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daher sollte eine Anwendung von Theophyllin HEXAL in dieser Zeit vermieden werden.

Während des 2. und 3. Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathikomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft können die Plasmaprotein­bindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, sodass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden.

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentra­tionen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden.

Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blutspiegel über 20 µg/ml) auftreten (siehe Abschnitt 4.9).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 µg/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllin-Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität.

Vor allem bei Theophyllin-Serumspiegeln von mehr als 25 µg/ml können toxische Wirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislauf-Versagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllin-Überdosierungen. Bei einer Vergiftung mit retardierten Theophyllin-Präparaten können die Symptome verzögert auftreten.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungser­scheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentra­tionen möglich.

Todesfälle in Zusammenhang mit schweren Theophyllin-Intoxikationen wurden berichtet.

Bei leichten Überdosierungser­scheinungen

Das entsprechende Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Therapie aller Theophyllin-Intoxikationen

Bis zu 2 Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Zur weiteren Giftentfernung sollte wiederholt Aktivkohle, gegebenenfalls in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z. B. Glaubersalz), verabreicht werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen)

Diazepam i.v., 0,1–0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung

Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörun­gen

i.v.-Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern, diese Dosis kann alle 5–10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.)

Vorsicht

Beta-Blocker wie Propranolol können bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthmapatienten sollte deshalb Verapamil verabreicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weitere Behandlung einer Vergiftung mit Theophyllin HEXAL richtet sich nach dem Ausmaß, dem Verlauf sowie den vorliegenden Symptomen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen zur systemischen Anwendung: Xanthine

ATC-Code: R03DA04

Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:

Extrapulmonale Wirkungen

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren (Prostaglandin-Antagonismus), Hemmung der Synthese von Entzündungsme­diatoren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellulärem Kalzium.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Dabei kann bei Retardformen durch Nahrungsaufnahme sowohl die Resorptionsges­chwindigkeit (Verzögerung oder Beschleunigung, „dosedumping”) als auch die relative Verfügbarkeit beeinflusst werden.

Die bronchodilata­torische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei niedrigem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 5–20 µg/ml erzielt.

Die Plasmaprotein­bindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentration­sbereich etwa 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.

Wirksame Serumkonzentra­tionen: 5–12 µg/ml (20 µg/ml sollen nicht überschritten werden).

Theophyllin wird in der Leber durch das Cytochrom P450 Enzymsystem (u.a. CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) metabolisiert.

Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40 %), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17 %). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und durch renale Exkretion. Theophyllin und die Metaboliten werden im Harn ausgeschieden.

Beim Erwachsenen werden etwa 7–13 % der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50 % unverändert und erhebliche Teile in Form von Koffein eliminiert.

Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, sodass Clearance, Serumkonzentra­tionen und Eliminationshal­bwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind (siehe auch Abschnitt 4.2):

Bei Nierenfunktion­sstörungen kann es zu einer Kumulation von zum Teil pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.

Die Eliminationsges­chwindigkeit ist zunächst konzentration­sabhängig. Bei Serumkonzentra­tionen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, sodass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen.

Auch die Plasmahalbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7–9 Stunden, bei Rauchern 4–5 Stunden, bei Kindern 3–5 Stunden, und sie kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaprotein­bindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.

Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6–0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Siehe unter Abschnitt 4.9.

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Theophyllin wirkt am Säuger in-vivo und bei In-vitro -Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro -Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo -Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro -Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeitunter­suchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.

Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6–0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearancerate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.

An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen.

Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Kapselhülle

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC-Aluminium-Blisterpackungen

Theophyllin HEXAL 200 mg und 300 mg:

Packungen mit 20, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert

Theophyllin HEXAL 400 mg:

Packungen mit 20 und 50 sowie Bündelpackungen mit 100 (2×50) Hartkapseln, retardiert

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7.    inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Theophyllin HEXAL 200 mg 60565.00.00

Theophyllin HEXAL 300 mg 60565.01.00

Theophyllin HEXAL 400 mg 60565.02.00

9.    datum der erteilung der zulassungen / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassungen: 08. Februar 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 25. Juni 2010