Tibelia 2,5 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.

Tibelia 2,5 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 2,5 mg Tibolon.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 43,2 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette.

Weiße bis weißlich runde Tablette ohne Filmüberzug, einem Durchmesser von 6 mm und abgeschrägten Kanten ohne Markierung.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Bei allen Frauen sollte einer Entscheidung, Tibelia zu verschreiben, eine Bewertung der Gesamtrisiken der individuellen Patientin zugrunde gelegt werden. Insbesondere bei Frauen über 60 Jahre sollte auch das Schlaganfallrisiko berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosis beträgt eine Tablette täglich. Die Tabletten sollten mit etwas Wasser oder einem anderen Getränk, möglichst zur gleichen Uhrzeit jeden Tag eingenommen werden.

Zu Beginn und für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer (siehe auch Abschnitt 4.4) angewendet werden.

Eine separate Progestagen-Gabe sollte zusätzlich zur Behandlung mit Tibelia nicht erfolgen.

Frauen, bei denen die Menopause auf natürliche Weise einsetzt, sollten die Behandlung mit Tibelia frühestens 12 Monate nach ihrer letzten natürlichen Monatsblutung beginnen. Im Falle einer operativ bedingten Menopause kann die Behandlung mit Tibelia sofort begonnen werden. Frauen, die mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga behandelt werden, z. B. aufgrund von Endometriose, können mit der Behandlung mit Tibelia sofort beginnen.

Jede irreguläre/uner­wartete Vaginalblutung, egal ob unter einer Hormonersatzthe­rapie (HRT) oder nicht, sollte vor Beginn der Behandlung mit Tibelia abgeklärt werden, um eine Malignität auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Bei einer Umstellung von einem sequenziellen HRT-Präparat sollte mit der Behandlung mit Tibelia am nächsten Tag nach dem Beenden der vorherigen Behandlung begonnen werden. Bei einer Umstellung von

einem kombiniert-kontinuierlichen HRT-Präparat kann mit der Behandlung mit Tibelia jederzeit begonnen werden.

Eine vergessene Dosis sollte, nachdem dies bemerkt wurde, sobald wie möglich eingenommen werden, es sei denn, die Einnahme ist seit mehr als 12 Stunden überfällig. In letzterem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden und die nächste Dosis sollte zur normal vorgesehenen Zeit eingenommen werden. Das Vergessen einer Dosis kann die Wahrscheinlichkeit für eine Durchbruchblutung oder Schmierblutung erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Anwendung von Tibelia bei Kindern und Jugendlichen.

Ältere Personen

Bei älteren Personen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Behandlung von Frauen im Alter über 65 Jahren vor.

Art der Verabreichung

Zum Einnehmen

4.3        gegenanzeigen

– Schwangerschaft und Stillzeit

– Bekanntes oder früheres Mammakarzinom bzw. ein entsprechender Verdacht – Tibelia erhöhte in einer Placebo-kontrollierten Studie das Risiko auf ein Mammakarzinom-Rezidiv

– Bestehende östrogenabhängige maligne Tumore bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkar­zinom)

– Nicht diagnostizierte Blutung im Genitalbereich

– Unbehandelte Endometriumhy­perplasie

– Frühere oder bestehende venöse Thromboembolie (v. a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

– Bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

– Arterielle thromboembolische Erkrankung in der Vergangenheit (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke)

– Akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Vergangenheit, solange sich die Leberfunktionstests nicht normalisiert haben

– Porphyrie

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Mit einer Therapie mit Tibelia sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, die die Lebensqualität beeinträchtigen. In jedem Fall sollten Nutzen und Risiken mindestens jährlich sorgfältig abgewogen werden und die Behandlung mit Tibelia nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Bei jeder Frau sollte das Schlaganfallrisiko und das Brustkrebsrisiko und bei Frauen mit intaktem Uterus auch das Risiko auf ein Endometriumkarzinom sorgfältig unter Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren beurteilt werden (siehe weiter unten und Abschnitt 4.8). Dabei sollten Häufigkeit und Charakteristika beider Krebserkrankungen und eines Schlaganfalls im Hinblick auf das Ansprechen auf die Therapie, Morbidität und Mortalität berücksichtigt werden.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT oder der Behandlung mit Tibolon bei vorzeitiger Menopause vor. Aufgrund des niedrigen absoluten Risikos bei jüngeren Frauen könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen Frauen jedoch günstiger sein als bei älteren Frauen.

Medizinische Untersuchung/Kon­trolluntersuchung

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT oder Tibolon-Behandlung ist eine vollständige persönliche Anamnese und Familienanamnese durchzuführen. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich daran sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen für die Anwendung orientieren.

Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrollunter­suchungen empfohlen, die in Häufigkeit und Art an die individuelle Situation der Frau angepasst sind. Frauen sollten angewiesen werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt oder medizinischen Fachpersonal mitteilen sollten (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren, z. B. Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig akzeptierten Vorsorgepraxis durchzuführen und entsprechend den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau anzupassen.

Risikofaktoren und Erkrankungen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientin sollte engmaschig überwacht werden, wenn einer der folgenden Risikofaktoren bzw. eine der folgenden Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dabei sollte berücksichtigt werden, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Tibelia erneut auftreten können oder sich verschlechtern können, und zwar insbesondere:

– Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

– Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)

– Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

– Hypertonie

– Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

– Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung

– Cholelithiasis

– Migräne oder (starke) Kopfschmerzen

– Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

– Endometriumhy­perplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

– Epilepsie

– Asthma

– Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist abzubrechen, wenn eine Kontraindikation bekannt wird, sowie in den folgenden Situationen:

– Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion

– signifikanter Blutdruckanstieg

– neues Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen

– Schwangerschaft

Endometriumhy­perplasie und -karzinom

Die vorliegenden Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien sind widersprüchlich.

Beobachtungsstudien zeigen jedoch übereinstimmend, dass Frauen, denen Tibelia in der normalen klinischen Praxis verschrieben wird, ein erhöhtes Risiko auf die Diagnose eines Endometriumkar­zinoms haben (siehe auch Abschnitt 4.8). In diesen Studien stieg das Risiko mit zunehmender Behandlungsdauer an. Mit transvaginalem Ultraschall wurde eine Zunahme der Endometriumdicke unter Tibolon gemessen.

Während der ersten Behandlungsmonate können Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten (siehe Abschnitt 5.1). Den Patientinnen sollte geraten werden, ihrem Arzt jede Durchbruch- oder Schmierblutung zu melden, die nach 6-monatiger Behandlung noch vorhanden ist oder erstmalig auftritt oder die nach Therapieende anhält. Bei der Patientin sollte eine gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, die wahrscheinlich eine Biopsie des Endometriums beinhaltet, um einen Malignen Tumor des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Eine Metaanalyse von epidemiologischen Studien, einschließlich der Million Women Study (MWS), zeigte ein erheblich erhöhtes Brustkrebsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung der 2,5-mg-Dosis. Das Risiko zeigte sich innerhalb von 3 Jahren der Anwendung und nahm mit der Dauer der Einnahme zu, siehe Abschnitt 4.8. Nach Absetzen der Behandlung nimmt das zusätzliche Risiko im Laufe der Zeit ab, und die Zeit, die für die Rückkehr zum Ausgangsrisiko notwendig ist, hängt von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT ab. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das erhöhte Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Für Tibolon liegen keine Daten hinsichtlich der Persistenz des erhöhten Risikos nach dem Absetzen vor, aber ein ähnliches Muster kann nicht ausgeschlossen werden.

HRT, insbesondere eine kombinierte HRT mit Östrogen und Progestagen, erhöht die Dichte von Mammographiebil­dern. Dies kann sich negativ auf die radiologische Brustkrebserkennung auswirken.

Ovarialkarzinom

Ovarialkarzinome sind viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Daten einer großen Metaanalyse weisen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen hin, die als HRT eine Östrogen-Monotherapie oder eine kombinierte HRT mit Östrogen und Progestagen einnehmen, das sich nach 5-jähriger Anwendung zeigt und nach Therapieende mit der Zeit wieder zurückgeht.

Einige Studien, einschließlich der Women’s Health Initiative (WHI), deuten darauf hin, dass die Anwendung einer kombinierten HRT mit einem vergleichbaren oder geringfügig niedrigeren Risiko assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.8).

Die Million Women Study ergab, dass das relative Ovarialkarzinom-Risiko unter Tibolon ähnlich hoch war wie das mit anderen HRT-Typen verbundene Risiko.

Venöse Thromboembolie

Eine HRT mit Östrogen oder Östrogen-Gestagen-Kombinationen ist mit einem 1,3 bis 3-fach erhöhten Risiko auf venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, d. h. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8). In einer epidemiologischen Studie auf der Basis einer britischen Datenbank war das mit Tibolon assoziierte VTE-Risiko niedriger als das mit konventioneller HRT assoziierte Risiko, wobei jedoch nur ein kleiner Anteil der Frauen aktuell Tibolon angewendet hatte und ein geringfügig erhöhtes Risiko im Vergleich zur Nichtanwendung nicht ausgeschlossen werden kann.

Patientinnen mit bekannten thrombophilen Zuständen haben ein erhöhtes VTE-Risiko und eine HRT oder Tibolon kann dieses Risiko weiter erhöhen. Eine HRT ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Östrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, starkes Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaf­t/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebserkrankungen. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Prophylaxe einer VTE nach der Operation in Betracht gezogen werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT oder die Gabe von Tibolon 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkranten, kann ein Screening angeboten werden, wenn gründlich hinsichtlich der Limitationen beraten wird (beim Screening wird nur ein Teil der thrombophilen Defekte identifiziert). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt „schwerwiegend“ (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), sind eine HRT oder die Gabe von Tibolon kontraindiziert.

Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulanzien behandelt werden, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der HRT- oder Tibolon-Anwendung sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich nach Therapiebeginn eine VTE entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Es gibt keine Evidenz aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, dass eine kombinierte HRT mit Östrogen und Progestagen oder eine Östrogen-Monotherapie Frauen ohne bestehende CAD vor einem Myokardinfarkt schützen. Eine epidemiologische Studie unter Verwendung der GPRD-Datenbank ergab keinen Beleg für einen Schutz vor Myokardinfarkt bei postmenopausalen Frauen, die Tibolon erhielten.

Ischämischer Schlaganfall

Tibolon erhöht vom ersten Behandlungsjahr an das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (siehe Abschnitt 4.8). Das Grundrisiko für einen Schlaganfall ist stark altersabhängig, sodass die Auswirkung von Tibolon in höherem Alter größer ist.

Sonstige Erkrankungen und Faktoren

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Tibelia ist nicht zur kontrazeptiven Anwendung bestimmt.

Die Behandlung mit Tibelia führt zu einer deutlichen, dosisabhängigen Abnahme des HDL-Cholesterol-Spiegels (von –16,7 % mit der 1,25 mg-Dosis und –21,8 % mit der 2,5 mg-Dosis nach 2 Jahren). Die GesamtTriglyzerid- und Lipoprotein(a)-Spiegel nahmen ebenso ab. Die Abnahme der Gesamt-Cholesterol- und VLDL-C-Spiegel war nicht dosisabhängig. Der LDL-C-Spiegel blieb unverändert. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch nicht bekannt.

Östrogene können eine Flüssigkeitsre­tention verursachen; daher müssen Patientinnen mit kardialer oder renaler Dysfunktion sorgfältig beobachtet werden.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyze­ridämie müssen während einer Östrogen-Substitutionsthe­rapie oder HRT engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Östrogentherapie in dieser Situation über seltene Fälle eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma, der zu einer Pankreatitis führte, berichtet wurde.

Die Behandlung mit Tibelia führt zu einer sehr geringen Abnahme von Thyroxin bindendem Globulin (TBG) und Gesamt-T4. Der Gesamt-T3-Spiegel bleibt unverändert. Tibelia senkt den Spiegel von Sexualhormon bindendem Globulin (SHBG), wohingegen der Serumspiegel von Cortisol bindendem Globulin (CBG) und frei zirkulierendem Cortisol unbeeinflusst bleibt.

Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt einige Evidenz für erhöhtes Risiko auf eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Östrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Die Anwendung des Arzneimittels Tibelia kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Tibelia kann zur Erhöhung der fibrinolytischen Aktivität im Blut und damit zur Verstärkung der Wirkung von Antikoagulanzien führen. Diese Wirkung wurde mit Warfarin gezeigt. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Tibelia und Antikoagulanzien mit Vorsicht vorgegangen werden, insbesondere wenn mit der gleichzeitigen Behandlung mit Tibelia begonnen oder beendet wird. Die Warfarindosis sollte gegebenenfalls angepasst werden.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich der pharmakokinetischen Interaktionen mit Tibolon vor. Eine In-vivo -Studie zeigte, dass die gleichzeitige Behandlung mit Tibolon die Pharmakokinetik des Cytochrom-P450–3A4-Substrates Midazolam in moderatem Ausmaß beeinträchtigt. Davon ausgehend können Arzneimittelwechsel­wirkungen mit anderen CYP3A4-Substraten erwartet werden.

CYP3A4 induzierende Substanzen wie Barbiturate, Carbamazepin, Hydantoinderivate und Rifampicin können den Metabolismus von Tibolon beschleunigen und dadurch die therapeutische Wirkung beeinflussen.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Östrogene und Progestagene über CYP3A4 induzieren. Klinisch kann ein erhöhter Östrogen- und Progestagen-Metabolismus zu einer verminderten Wirkung und zu Veränderungen des uterinen Blutungsprofils führen.

Es wurde gezeigt, dass hormonelle Kontrazeptiva, die Östrogene enthalten, die Plasmakonzentra­tionen von Lamotrigin bei gleichzeitiger Anwendung aufgrund der Induktion der Lamotrigin-Glucuronidierung signifikant senken. Dies kann die Anfallskontrolle beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen Hormonersatzthe­rapie und Lamotrigin nicht untersucht wurde, wird erwartet, dass eine ähnliche Wechselwirkung besteht, die zu einer Verringerung der Anfallskontrolle bei Frauen führen kann, die beide Arzneimittel gleichzeitig einnehmen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Tibelia ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls während der Behandlung mit Tibelia eine Schwangerschaft eintritt, muss die Einnahme umgehend beendet werden. Es liegen keine klinischen Daten zur Exposition während einer Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Tibelia ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Tibelia aufgrund seiner hormonellen Eigenschaften die Fertilität beeinträchtigt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es sind keine Auswirkungen von Tibelia auf die Aufmerksamkeit und Konzentration­sfähigkeit bekannt.

4.8    nebenwirkungen

Dieser Abschnitt beschreibt Nebenwirkungen, die in 21 Placebo-kontrollierten Studien (einschließlich der LIFT-Studie) mit 4079 Frauen, die Tibelia in therapeutischen Dosen (1,25 mg oder 2,5 mg) erhielten, und 3476 Frauen, die Placebo erhielten, aufgenommen wurden. Die Behandlungsdauer betrug in diesen Studien zwischen 2 Monaten und 4,5 Jahren. Tabelle 1 zeigt jene Nebenwirkungen, die während der Behandlung statistisch signifikant häufiger unter der Behandlung mit Tibelia als unter Placebo auftraten.

(≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1000, < 1/100) (≥ 1/10.000, < 1/1000)

* In der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um gutartige Veränderungen. Pathologische Befunde an der Zervix (Zervixkarzinom) waren unter Tibelia im Vergleich zu Placebo nicht erhöht.

Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen von Anwendungsbeo­bachtungen identifiziert. Die Häufigkeitska­tegorie wurde anhand relevanter klinischer Studien geschätzt.

Zu den nach Markteinführung beobachteten weiteren Nebenwirkungen zählen: Schwindel, Hautausschlag, seborrhoische Dermatitis, Kopfschmerzen, Migräne, Sehstörungen (darunter auch verschwommenes Sehen), Depressionen, Wirkungen auf das muskuloskelettale System wie Arthralgie oder Myalgie und veränderte Leberfunktion­sparameter.

Brustkrebsrisiko

Bei Frauen, die über mehr als 5 Jahre eine kombinierte Östrogen-Progestagen-Therapie durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht.

Bei Anwenderinnen, die eine Östrogen-Monotherapie und eine Therapie mit Tibolon erhalten, ist das erhöhte Risiko geringer als bei Patientinnen, die Östrogen-Gestagen-Kombinationen erhalten.

Die Höhe des Risikos hängt von der Anwendungsdauer ab (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse der größten epidemiologischen Studie (Million Women Study) sind nachfolgend dargestellt.

Tabelle 2 Million Women Study (MWS) – Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung

50–65 9–12 I 1,3 I 3 (0–6)

2: Bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in Industrieländern

3: Gesamt-Risikoverhältnis. Das Risikoverhältnis ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer.

Risiko für Endometriumkar­zinom

Postmenopausale Frauen mit Uterus

Das Risiko für ein Endometriumkarzinom beträgt ungefähr 5 von 1000 Frauen mit Uterus, die keine HRT oder kein Tibolon anwenden.

In der randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit Frauen, die zu Studienbeginn nicht auf Anomalien des Endometriums hin untersucht wurden, wodurch die klinische Praxis widergespiegelt wurde, zeigte sich das höchste Risiko für ein Endometriumkarzinom (LIFT-Studie, Durchschnittsalter 68 Jahre). In dieser Studie wurde nach 2,9 Jahren kein Endometriumkarzinom in der Placebo-Gruppe (n = 1773) diagnostiziert, verglichen mit 4 Fällen von Endometriumkarzinom in der Tibelia Gruppe (n = 1746). Dies entspricht 0,8 zusätzlichen Endometriumkarzinom-Fällen bei 1000 Frauen, die im Rahmen dieser Studie ein Jahr lang Tibelia einnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

Ovarialkarzinom

Die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie oder einer Östrogen-Progestagen-Kombination als HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko für eine Ovarialkarzinom-Diagnose verbunden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Metaanalyse aus 52 epidemiolo­gischen Studien wurde über eine Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos bei Frauen, die derzeit eine HRT anwenden im Vergleich zu Frauen, die noch nie eine HRT angewendet haben, berichtet (RR 1,43; 95 % KI 1,31–1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die über 5 Jahre eine HRT einnehmen, führt dies zu ungefähr einem zusätzlichen Fall pro 2000 Anwenderinnen. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT einnehmen, wird in einem Zeitraum von 5 Jahren durchschnittlich bei 2 von 2000 Frauen ein Ovarialkarzinom diagnostiziert.

In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2500 Anwenderinnen (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko für venöse Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), d. h. einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3–3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Jahres der HRT-Anwendung wahrscheinlicher (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse der WHI-Studien sind im Folgenden dargestellt.

Tabelle 3 WHI Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger Anwendung

*4: Studie bei Frauen ohne Uterus

Risiko für koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Progestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko auf eine koronare Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt keine Daten, die darauf hinweisen, dass sich das Risiko für einen Myokardinfarkt unter Tibolon im Vergleich zu anderen HRT unterscheidet.

Risiko für ischämischen Schlaganfall

– Das relative Risiko für einen ischämischen Schlaganfall ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark altersabhängig ist, erhöht sich bei Frauen, die

eine HRT oder Tibolon anwenden, das Gesamtrisiko für einen ischämischen Schlaganfall mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

– Die Verwendung von einer alleinigen Östrogen-Therapie und einer kombinierten Östrogen-GestagenTherapie ist mit einem bis zu 1,5-fach erhöhtes relatives Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfall ist während der Verwendung von HRT nicht erhöht.

– In einer randomisierten, kontrollierten Studie über 2,9 Jahre war das Schlaganfallrisiko bei Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre), die 1,25 mg Tibelia einnahmen (28/2249), im Vergleich zu Placebo (13/2257)) schätzungsweise um das 2,2-Fache erhöht. Ein Großteil (80 %) der Schlaganfälle war ischämisch.

– Das Grundrisiko für einen Schlaganfall ist stark altersabhängig. So beträgt die Grundinzidenz für einen Zeitraum von 5 Jahren schätzungsweise 3 pro 1000 Frauen im Alter von 50–59 Jahren und 11 pro 1000 Frauen im Alter von 60–69 Jahren.

– Die Anzahl zusätzlicher Fälle bei Frauen, die über 5 Jahre Tibelia anwenden, beträgt schätzungsweise 4 pro 1000 Anwenderinnen im Alter von 50–59 Jahren und 13 pro 1000 Anwenderinnen im Alter von 60–69 Jahren.

Tabelle 4 Kombinierte WHI Studien – zusätzliches Risiko auf ischämischen Schlaganfall (*5) nach 5-

Andere Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Östrogen / Gestagen-Behandlung berichtet:

– Gallenblasener­krankung

– Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura

– Wahrscheinliche Demenz im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bei Tieren ist die akute Toxizität von Tibolon sehr gering. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass es selbst bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Tabletten nicht zu Vergiftungssym­ptomen kommt. Im Falle einer akuten Überdosierung kann es bei Frauen zu Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutungen kommen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei Bedarf kann eine symptomatische Behandlung erfolgen.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: andere Estrogene ATC-Code: G03CX01

Nach oraler Verabreichung wird Tibolon rasch zu drei Verbindungen metabolisiert, die alle zum pharmakodynamischen Profil von Tibelia beitragen. Zwei dieser Metaboliten (3α-OH-Tibolon und 3β-OH-Tibolon) weisen östrogenartige Aktivitäten auf, der dritte Metabolit (Δ4-Isomer von Tibolon) hingegen weist progestagen- und androgenartige Aktivitäten auf.

Tibelia ersetzt den Verlust der Östrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen und lindert menopausale Beschwerden. Tibelia beugt dem nach der Menopause oder nach einer Ovariektomie auftretenden Knochenschwund vor.

Angaben zu den klinischen Studien mit Tibelia:

Linderung von Östrogenmangel-Symptomen.

Eine Linderung der Wechseljahres­beschwerden wird im Allgemeinen in den ersten Wochen der Behandlung erzielt.

Wirkungen auf das Endometrium und Blutungsmuster.

Bei Patientinnen, die mit Tibelia behandelt wurden, wurde über Endometriumhy­perplasie und Endometriumkarzinom berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei 88 % der Frauen, die Tibelia 2,5 mg anwenden, wurde nach 12 Monaten über Amenorrhö berichtet. Bei 32,6 % der Frauen wurde in den ersten Behandlungsmonaten und bei 11,6 % der Frauen nach 11 bis 12 Monaten Behandlung über Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen berichtet.

Osteoporoseprop­hylaxe

Östrogenmangel in der Menopause ist mit einem erhöhten Knochenumsatz und der Abnahme von Knochenmasse verbunden. Der Schutz scheint so lange zu wirken, wie die Behandlung fortgeführt wird. Nach Absetzen der HRT ist die Rate des Knochenmassever­lustes ähnlich hoch wie bei unbehandelten Frauen.

In der LIFT-Studie reduzierte Tibelia während einer dreijährigen Behandlung die Anzahl der Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) mit neuen vertebralen Frakturen im Vergleich zu Placebo (ITT: Tibelia zu Placebo Odds Ratio 0,57; 95 % KI [0,42, 0,78]).

Nach zweijähriger Behandlung mit Tibelia (2,5 mg) betrug die Zunahme der Knochenmineral­dichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule 2,6 3,8 %. Der prozentuale Anteil von Frauen, deren BMD im Lendenbereich gleich blieb oder zunahm betrug 76 %. Eine zweite Studie bestätigte diese Ergebnisse.

Tibelia 2,5 mg hatte auch eine Wirkung auf die Hüft-BMD. In einer Studie betrug die Zunahme nach 2 Jahren 0,7±3,9 % am Oberschenkelhals und 1,7±3,0 % an der Gesamt-Hüfte.

Der prozentuale Anteil von Frauen, deren BMD im Hüftbereich gleich blieb oder zunahm betrug 72,5%. Eine weitere Studie zeigte, dass die Zunahme nach 2 Jahren 1,3±5,1% am Oberschenkelhals und 2,9±3,4% an der gesamten Hüfte betrug. Der prozentuale Anteil von Frauen, deren BMD im Hüftbereich gleich blieb oder zunahm betrug 84,7%.

Auswirkungen auf die Brust

In klinischen Studien wurde bei Frauen, die mit Tibelia behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo keine erhöhte mammographische Dichte festgestellt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Biotransformation

Tibolon wird nach oraler Verabreichung schnell und zu einem großen Teil aufgenommen. Durch die rasche Metabolisierung ist der Plasmaspiegel von Tibolon sehr gering. Der Plasmaspiegel des Δ4-Isomers von Tibolon ist ebenfalls sehr gering. Daher konnten einige der pharmakokinetischen Parameter nicht bestimmt werden. Die Spitzenplasma­konzentrationen der 3α-OH und der 3β-OH-Metaboliten sind höher, es tritt jedoch keine Akkumulation auf.

Tabelle 5 Pharmakokine­tische Parameter von Tibelia (2,5 mg)

ED = Einzeldosis; MD = Mehrfachdosen

Elimination

Die Exkretion von Tibolon erfolgt hauptsächlich in Form von konjugierten (meist sulfatierten) Metaboliten. Ein Teil der verabreichten Substanz wird mit dem Urin ausgeschieden, der Großteil wird jedoch über die Fäzes eliminiert.

Die Einnahme von Nahrungsmitteln hat keine signifikanten Auswirkungen auf das Ausmaß der Resorption.

Weitere spezielle Bevölkerungsgrup­pen

Es zeigte sich keine Abhängigkeit zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der Nierenfunktion.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In tierexperimentellen Studien hatte Tibolon aufgrund seiner hormonellen Eigenschaften die Fertilität beeinträchtigende und embryotoxische Effekte. Tibolon war bei Mäusen und Ratten nicht teratogen. Bei Kaninchen zeigte sich unter nahezu abortive wirksamen Dosierungen ein teratogenes Potenzial (siehe Abschnitt 4.6). Unter In-vivo -Bedingungen ist Tibolon nicht genotoxisch. Obwohl kanzerogene Effekte bei bestimmten Stämmen von Ratten (Lebertumoren) und Mäusen (Blasentumoren) beobachtet wurden, ist die klinische Relevanz diesbezüglich unsicher.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tibelia enthält:

– Lactose-Monohydrat

– Mannitol (Ph. Eur.)

– Kartoffelstärke

– Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

– Palmitoylascor­binsäure (Ph. Eur.)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Tabletten-Durchdrückpackung aus transparentem PVC-Aluminium in den Größen: Faltkartons mit 1, 3 oder 6 Blisterpackungen mit 28 oder 30 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Mithra Pharmaceuticals S.A

Rue Saint-Georges 5

4000 Lüttich

Belgien

8.  zulassungsnummer(n)

94920.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung

22.09.2016