Timolol 0,5 % AT - 1 A Pharma - Zusammengefasste Informationen

1.   BEZEICHNUNGEN DER ARZNEIMITTEL

Timolol 0,1 % AT – 1 A Pharma, 1 mg/ml Augentropfen, Lösung

Timolol 0,25 % AT – 1 A Pharma, 2,5 mg/ml Augentropfen, Lösung

Timolol 0,5 % AT – 1 A Pharma, 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Timolol 0,1 % AT – 1 A Pharma

Jeder ml enthält 1 mg Timolol (als Timololmaleat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml enthält 0,1 mg Benzalkoniumchlorid und 12,8 mg Phosphate.

Timolol 0,25 % AT – 1 A Pharm a

Jeder ml enthält 2,5 mg Timolol (als Timololmaleat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml enthält 0,1 mg Benzalkoniumchlorid und 12,7 mg Phosphate.

Timolol 0,5 % AT – 1 A Pharma

Jeder ml enthält 5 mg Timolol (als Timololmaleat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml enthält 0,1 mg Benzalkoniumchlorid und 11,8 mg Phosphate.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Augentropfen, Lösung

Timolol 0,1 % AT – 1 A Pharma

klare, farblose Lösung

Timolol 0,25 %/- 0,5 % AT – 1 A Pharma

klare, farblose bis hellgelbe Lösung

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

erhöhter Augeninnendruck (okuläre Hypertension) Grüner Star (chronisches Offenwinkelglaukom) Grüner Star nach Linsenentfernung (Aphakieglaukom) kindliches Glaukom, wenn andere therapeutische Maßnahmen nicht ausreichen

4.2    dosierung und art der anwendung

Erwachsene

Je nach Höhe des intraokularen Drucks beginnt die Therapie mit 2-mal täglich 1 Tropfen.

Bei konstanter Einstellung auf das angestrebte Niveau kann der Versuch gemacht werden, die Dosierung auf 1-mal täglich 1 Tropfen zu reduzieren, wobei der intraokulare Druck regelmäßig zu kontrollieren ist.

Bei der Druckeinstellung ist zu beachten, dass die anfängliche Drucksenkung bis zu 50 % betragen kann und es danach zu einer Wirkungsabnahme kommen kann (Tachyphylaxie). Nach 3–12 Monaten stabilisiert sich die Druckreduktion. Eine regelmäßige Druckkontrolle ist daher besonders in den ersten Tagen nach Ansetzen von Timolol-Augentropfen wichtig.

Bei oraler Gabe von Betarezeptoren­blockern ist mit einer Drucksenkung am Auge zu rechnen, daher ist zu überprüfen, ob eine lokale Anwendung von Timolol-Augentropfen dann noch notwendig ist. Besteht schon eine systemische Gabe von Betarezeptoren­blockern, so ist der zusätzliche Effekt topisch verabreichter Mittel allerdings meist geringer.

Bei Patienten mit stark pigmentierter Iris kann die Drucksenkung verzögert oder abgeschwächt eintreten.

Art und Dauer der Anwendung

Timolol AT – 1 A Pharma wird in den Bindehautsack eingetropft und ist für die Dauertherapie vorgesehen.

Die systemische Resorption kann durch nasolakrimale Okklusion für etwa 2 Minuten oder Schließen der Augenlider für 2 Minuten reduziert werden. Dies kann zur Herabsetzung der systemischen Nebenwirkungen und einer Steigerung der lokalen Wirkung führen.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund begrenzter Daten wird die Anwendung von Timolol bei primär kongenitalem Glaukom und primär juvenilem Glaukom wie folgt empfohlen:

Dosierung

Der behandelnde Arzt ist angehalten eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung durchzuführen, wenn eine Therapie mit Timolol bei Kindern und Jugendlichen erwogen wird. Eine ausführliche Anamnese und Untersuchung sollte der Anwendung von Timolol vorausgehen, um systemische Unregelmäßigkeiten auszuschließen.

Aufgrund der limitierten Datenlage kann keine genaue Dosisempfehlung gegeben werden (siehe auch Abschnitt 5.1).

Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, wird die Anwendung der niedrigstmöglichen verfügbaren Dosiskonzentration 1 x täglich empfohlen (siehe auch Art der Anwendung). Falls der Augendruck nicht ausreichend kontrolliert werden kann, ist eine vorsichtige Erhöhung auf maximal 2 Tropfen täglich je betroffenem Auge in Erwägung zu ziehen. Falls eine 2-mal tägliche Verabreichung notwendig ist, sollte ein Intervall von 12 Stunden eingehalten werden.

Patienten, insbesondere Neugeborene, sollen nach der 1. Dosis für 1 bis 2 Stunden in medizinischen Räumlichkeiten streng überwacht werden. Des Weiteren ist bis zur Durchführung geeigneter chirurgischer Maßnahmen auf okulare und systemische Nebenwirkungen zu achten.

In Hinblick auf die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen kann die 0,1%ige Lösung bereits ausreichend sein.

Art der Anwendung:

Timolol AT – 1 A Pharma wird in den Bindehautsack eingetropft.

Um mögliche Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte nur 1 Tropfen pro Dosierungszeitpunkt verabreicht werden.

Die systemische Resorption kann durch die Anwendung von nasolakrimaler Okklusion und das Schließen der Augenlider so lange als möglich (z. B. für 3 – 5 Minuten) reduziert werden. Dies kann zu einer Herabsetzung der systemischen Nebenwirkungen und einer Steigerung der lokalen Wirkung führen. Siehe auch Abschnitt 4.4, 5.2.

Dauer der Anwendung:

Als Übergangstherapie bei Kindern und Jugendlichen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile reaktive Atemwegserkran­kungen einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese, schwere chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block, AV-Block zweiten oder dritten Grades ohne Schrittmacher, manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.

4.4   besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wie andere topisch applizierte Ophthalmika wird auch Timolol systemisch resorbiert. Wegen der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären und pulmonalen Nebenwirkungen sowie andere Nebenwirkungen auftreten, wie bei systemischen Betablockern. Nach topischer Anwendung am Auge ist die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen geringer als nach systemischer Anwendung.

Zur Senkung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Bei Engwinkelglaukom liegt das unmittelbare Therapieziel in einer Öffnung des Winkels mittels Engstellung der Pupille durch ein Miotikum. Timolol hat kaum oder überhaupt keinen Einfluss auf die Pupille. Wenn Timolol AT –1 A Pharma daher zur Augeninnendruc­ksenkung bei Engwinkelglaukom eingesetzt wird, so sollte es in Kombination mit einem Miotikum und nicht allein verabreicht werden.

Für Patienten mit nächtlicher Druckerhöhung sind Timolol-Augentropfen nicht geeignet.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie sollte die antihypertensive Therapie mit Betablockern kritisch hinterfragt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist auf Symptome einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.

Wegen der negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen/Erkrankun­gen (z. B. schwere Formen der RaynaudKrankheit oder Raynaud-Syndrom) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Aufgrund des potenziellen Einflusses von Betarezeptoren­blockern auf Blutdruck und Puls ist Vorsicht bei Patienten mit zerebraler Insuffizienz angezeigt. Sollten sich nach Aufnahme der Behandlung mit Timolol AT – 1 A Pharma Hinweise auf eine verminderte Hirndurchblutung ergeben, so ist eine alternative Therapie zu erwägen.

Atemwegserkran­kungen

Nach Anwendung einiger ophthalmischer Betablocker wurde über Wirkungen auf die Atemwege berichtet, einschließlich Todesfällen aufgrund von Bronchospasmen bei Asthmatikern.

Timolol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit leichter/mittel­schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Hypoglykämie/Di­abetes

Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder labilem Diabetes sollten Betablocker mit Vorsicht angewendet werden, da diese die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Hyperthyreoidis­mus

Betablocker können auch Anzeichen von Hyperthyreoidismus maskieren.

Hornhauterkran­kungen

Ophthalmische Betablocker können trockene Augen verursachen. Patienten mit Hornhauterkran­kungen sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Weitere Betablocker

Bei Patienten, die bereits mit systemischen Betablockern behandelt werden, kann die Anwendung von Timolol die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade potenzieren. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei lokalen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen

Während der Behandlung mit Betablockern können Patienten mit Atopie oder schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Anamnese heftiger auf die wiederholte Gabe gegenüber solchen Allergenen reagieren. Diese Patienten sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.

Aderhautabhebung

Unter Anwendung von Kammerwassersup­pressoren (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurden choroidale Ablösungen nach Filtrationsope­rationen berichtet.

Anästhesie

Betablocker-haltige Ophthalmika können den systemischen beta-agonistischen Effekt blockieren, z. B. von Adrenalin. Der Anästhesist sollte über die Behandlung mit Timolol informiert sein.

Muskelschwäche/My­asthenia gravis

Bei Patienten mit Muskelschwäche wurde unter Betarezeptoren­blockade von einer verstärkten Muskelschwäche im Sinne myasthenischer Symptome wie Diplopie, Ptosis und allgemeiner Schwäche berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Timolol Augentropfen sollten generell vorsichtig bei Kindern und Jugendlichen mit Glaukom angewendet werden (siehe auch Abschnitt 5.2).

Es ist wichtig, Eltern über mögliche Nebenwirkungen aufzuklären, sodass, falls notwendig, die Behandlung abgebrochen werden kann. Mögliche Anzeichen, auf die geachtet werden soll, sind z. B. Husten und Giemen.

Aufgrund der Möglichkeit einer Apnoe und Cheyne-Stokes-Atmung bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern, soll Timolol mit größter Vorsicht angewendet werden. Ein tragbarer Apnoe-Monitor kann bei Neugeborenen unter Timolol-Therapie hilfreich sein.

Hinweise

Die Anwendung des Arzneimittels Timolol AT – 1 A Pharma kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Timolol AT – 1 A Pharma zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Kontaktlinsen

Timolol AT – 1 A Pharma enthält Benzalkoniumchlo­rid. Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

Benzalkoniumchlorid kann Reizungen am Auge hervorrufen, insbesondere bei trockenen Augen oder Erkrankungen der Hornhaut.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine spezifischen Wechselwirkun­gsstudien mit Timolol durchgeführt.

Es besteht die Möglichkeit für additive Wirkungen und Auslösung einer Hypotonie und/oder ausgeprägten Bradykardie, wenn Betablocker-haltige Lösungen zur Anwendung am Auge gleichzeitig mit oralen Kalziumkanalbloc­kern, Betablockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasymphatomi­metika verabreicht werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde während der gleichzeitigen Anwendung mit CYP2D6-Hemmstoffen (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von zwei lokalen ophthalmischen Betarezeptoren­blockern wird nicht empfohlen.

Gelegentlich wurde über Mydriasis als Folge der gleichzeitigen Anwendung ophthalmischer Betablocker und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Die augendrucksenkende Wirkung von Timolol wird durch die Gabe von adrenalin- oder pilocarpinhaltigen Augentropfen verstärkt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Timolol bei Schwangeren vor. Aus epidemiologischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf missbildende Wirkungen; es besteht ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzöge­rungen bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Betablockern. Außerdem wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn bis zur Geburt Betablocker gegeben wurden.

Timolol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wird Timolol AT – 1 A Pharma bis zur Geburt verabreicht, sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.

Zur Verminderung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Stillzeit

Betablocker gehen in die Muttermilch über und können beim gestillten Säugling schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen. In therapeutischen Dosierungen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch vorhanden wären, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade auszulösen. Timolol Augentropfen können daher in der Stillzeit angewendet werden.

Es gibt keine Daten über die Auswirkungen von Timolol Augentropfen auf die humane Fertilität.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Vorübergehendes Verschwommensehen und andere Sehstörungen können die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen oder am Straßenverkehr teilzunehmen, beeinträchtigen. Falls es nach dem Eintropfen zu verschwommenem Sehen kommt, ist der Patient dazu anzuhalten, zu warten, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

4.8    nebenwirkungen

Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Weitere Nebenwirkungen, die nach Markteinführung von Timolol und anderen ophthalmischen Betablockern berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt. Die Häufigkeit ist auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. Innerhalb jeder Organklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Hinweis

Nach Absetzen kann die Wirkung mehrere Tage anhalten. Werden Timolol-Augentropfen nach längerer Gabe abgesetzt, kann noch für 2 – 4 Wochen ein drucksenkender Effekt bestehen. Betablocker können bei einseitiger Gabe auch einen drucksenkenden Effekt auf dem unbehandelten Auge haben.

Sehr selten wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Im Falle einer versehentlichen Einnahme können Symptome einer Betablockade wie Bradykardie, Bronchospasmus oder Herzstillstand auftreten.

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensivmedizi­nischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophtalmikum, Glaukommittel, Betarezeptoren­blocker ATC-Code: S01ED01

Timolol ist ein nicht-selektiver Betarezeptoren­blocker ohne nennenswerte sympathomimetische Eigenwirkung oder lokalanästhetische (membranstabi­lisierende) Eigenschaften.

Timolol hemmt sowohl die Beta1-Rezeptoren, die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind, als auch die Beta2-Rezeptoren. Der stimulierende Effekt der Katecholamine auf das Herz wird durch Timolol reduziert. Als Folge werden die Erregungsleitung am AV-Knoten verlangsamt und die Herzfrequenz sowie das Schlagvolumen gesenkt. Die Blockierung der Betarezeptoren in den Bronchien und Bronchiolen führt zu einer Erhöhung des Atemwegswider­standes durch ein Überwiegen des Parasympathikus.

Wirkung am Auge

Timolol-haltige Augentropfen senken sowohl den erhöhten als auch den normalen Augeninnendruck.

Der genaue Wirkungsmecha­nismus, über den Timolol den Augeninnendruck senkt, ist bisher nicht bekannt. Eine fluorophotome­trische Studie sowie tonographische Untersuchungen lassen jedoch vermuten, dass seine Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserpro­duktion beruht. In einigen Studien wurde auch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserab­flusses festgestellt.

Die Wirkung von Timolol setzt im Allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach lokaler Verabreichung am Auge. Die maximale Senkung des Augeninnendrucks ist nach ein bis zwei Stunden erreicht. Eine deutliche Verminderung des Augeninnendrucks hält unter Timolol-Augentropfen 0,25 % oder 0,5 % bis zu 24 Stunden an.

Wie bei anderen augendrucksenkenden Mitteln wurde auch bei Timolol nach längerer Therapie ein vermindertes Ansprechen bei einigen Patienten festgestellt. In einer Langzeitstudie, in der 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang untersucht wurden, konnten aber, sobald der Augeninnendruck einmal eingestellt war, keine wesentlichen Veränderungen mehr festgestellt werden.

Im Gegensatz zu den Miotika senkt Timolol den Augeninnendruck ohne nennenswerte Beeinflussung von Akkommodation oder Pupillengröße. Besonders für Katarakt-Patienten ist das Fehlen der Miosis von Vorteil.

Werden Patienten von Miotika umgestellt, kann nach Abklingen der Miotikawirkung eine Refraktionsko­rrektur nötig sein.

Kinder und Jugendliche

Es sind nur sehr begrenzte Daten in der Anwendung von Timolol (0,25 %, 0,5 % 2 x täglich 1 Tropfen) bei Kindern und Jugendlichen für einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen verfügbar. Eine kleine doppelblinde, randomisierte, veröffentlichte klinische Studie, durchgeführt an 105 Kindern (n=71 mit Timolol) im Alter von 12 Tagen bis 5 Jahren, zeigt zu einem gewissen Grad Hinweise darauf, dass Timolol in der Indikation bei primär kongenitalem Glaukom und primär juvenilem Glaukom als Übergangstherapie wirksam ist.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Kaninchen wurden maximale Kammerwasserspiegel von 461 ng/100 mg 60 Minuten nach Gabe von 1 Tropfen Timolol 1,0 % gemessen. Beim Menschen betrugen die Kammerwasserspiegel von Timolol in der ersten und zweiten Stunde nach Verabreichung von 2 Tropfen Timolol 0,5 % 150 ng/100 mg. Nach Ablauf von 7 Stunden sank der Spiegel bis auf 10 ng/100 mg.

Okuläre Gewebespiegel

Nach Applikation eines Tropfens einer 0,25%igen Lösung 14C-markierten Timolols wurden beim Kaninchenauge in den verschiedenen okulären Geweben maximale Radioaktivitäten nach 15–60 Minuten erreicht. In Hornhaut, Nickhaut und Iris/Ziliarkörper wurden Radioaktivitäten entsprechend 1–10 ng Timolol/100 mg Gewebe gemessen.

Systemische Resorption

Untersuchungen haben gezeigt, dass Timolol nach lokaler Anwendung am Auge systemisch resorbiert wird. In einer Studie wurde bei allen untersuchten gesunden Probanden und Patienten Timolol im Urin nachgewiesen (Timololmaleat und seine Metaboliten werden größtenteils durch die Nieren ausgeschieden).

Blutspiegel

Blutspiegel von Timolol sind beim Menschen nach lokaler Gabe am Auge bei der empfohlenen klinischen Dosierung häufig nicht nachweisbar (< 2 ng/ml), weder nach Einmalgabe noch nach einer Behandlungszeit von 2 Wochen.

Die maximalen gemessenen Plasmaspiegel waren 9,6 ng/ml bei einer Dosierung von 2-mal 2 Tropfen/Tag. Die maximalen Plasmaspiegel wurden nach 30–90 Minuten erreicht.

Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern in der empfohlenen Dosierung zu wesentlich höheren Timolol-Plasmaspiegeln führte als bei Erwachsenen. Der Plasmaspiegel bei einem 3 Wochen alten Neugeborenen betrug unter Gabe von 2-mal täglich 1 Tropfen 0,25%iger Timolol-Augentropfen 34 ng/ml.

Kinder und Jugendliche

Wie aus Daten bei Erwachsenen ersichtlich, passieren 80 % jedes Augentropfens den Nasolakrimalgang, wo es rasch in den systemischen Kreislauf über die Nasenschleimhaut, Bindehaut, den Nasolakrimalgang, Oropharynx und Magen- Darmtrakt, oder über die Haut durch überlaufende Tränen absorbiert wird.

Aufgrund der Tatsache, dass das Blutvolumen bei Kindern kleiner als bei Erwachsenen ist, müssen höhere Konzentrationen im Blutkreislauf bedacht werden. Des Weiteren haben Neugeborene unreife Metabolisierun­gswege, welche in einer Erhöhung der Eliminationshal­bwertszeit und Steigerung der Nebenwirkungen resultieren können. Begrenzte Daten zeigen auf, dass Plasma-Timolol-Konzentrationen bei Kindern nach 0,25%igen Augentropfen deutlich die Erwachsenenkon­zentrationen nach 0,5%igen Augentropfen, besonders bei Kleinkindern, übersteigen. Es wird angenommen, dass dies das Risiko möglicher Nebenwirkungen wie Bronchospasmus und Bradykardie erhöht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung”

Chronische Toxizität

In Studien an Kaninchen und Hunden über 1 bzw. 2 Jahre mit lokal verabreichtem Timololmaleat traten keine Nebenwirkungen am Auge auf.

Auch nach langfristiger Anwendung per os in hohen Dosen an Hund und Ratte ließen sich außer Bradykardie und Organgewichtser­höhungen von Herz, Niere und Leber keine besonderen Befunde erheben.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Eine ausführliche Mutagenitätsprüfung liegt nicht vor. Bisherige Tests verliefen negativ. Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timololmaleat an Ratten kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p ≤ 0,05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die eine 300-fach höhere Dosis erhalten hatten als die empfohlene orale Maximaldosis beim Menschen (1 mg/kg/Tag). Bei Ratten, die eine 25– bis 100-fache Dosis der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen erhalten hatten, traten derartige Veränderungen nicht auf.

In einer bei Mäusen über die gesamte Lebensdauer fortgeführten Studie mit oralem Timolol zeigte sich ein statistisch signifikanter (p ≤ 0,05) Anstieg des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren sowie von gutartigen Uteruspolypen bei weiblichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500 mg/kg/Tag behandelt wurden. Ein solcher Anstieg zeigte sich jedoch nicht bei einer Dosis von 5 oder 50 mg/kg/Tag.

Gehäuft traten ebenfalls Adenokarzinome der Mamma unter einer Dosis von 500 mg/kg/Tag auf. Man brachte dies in Zusammenhang mit den Serumprolaktin­spiegeln, die bei weiblichen Mäusen unter 500 mg Timolol/kg/Tag, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg/Tag, festgestellt wurden.

Ein zunehmendes Auftreten von Adenokarzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serumprolaktin­spiegel erhöhen, in Verbindung gebracht. Bei erwachsenen Frauen wurden unter oralen Timololmaleat-Dosen von bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serumprolaktins festgestellt.

Bei weiblichen Mäusen ergab sich unter einer Dosis von 500 mg/kg/Tag ein statistisch signifikanter Anstieg (p ≤ 0,05) der allgemeinen Neoplasmahäufig­keit.

Reproduktionsto­xikologie

Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei Ratten ergaben keine nachteilige Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Dosen bis zum 150-fachen der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen.

Teratologische Untersuchungen mit Timolol bei Mäusen und Kaninchen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (das 50-fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) zeigten keine Anzeichen für fetale Missbildungen. Obwohl bei dieser Dosis Verzögerungen der Ossifikation bei Ratten auftraten, zeigten sich keine weiteren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (das 1000-fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) erwiesen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu einer vermehrten Resorption der Feten führte. Dies wurde auch bei Kaninchen unter Dosen von bis zum 100-fachen der oralen Maximaldosis beim Menschen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Zusätzlich für Timolol 0,1 % AT – 1 A Pharma

Zusätzlich für Timolol 0,25 %/- 0,5 % AT – 1 A Pharma

6.2    inkompatibilitäten

Benzalkoniumchlorid akkumuliert in weichen Kontaktlinsen. Der Stoff wird dann protrahiert freigesetzt und kann die Cornea schädigen.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Timolol 0,1 % AT – 1 A Pharma

Nach dem ersten Öffnen der Tropfflasche sind die Augentropfen höchstens 6 Wochen verwendbar.

Timolol 0,25 %/- 0,5 % AT – 1 A Pharma

Nach dem ersten Öffnen der Tropfflasche sind die Augentropfen höchstens 28 Tage verwendbar.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

5- ml- LDPE-Tropfflasche (DROP- TAINER) mit einem Schraubverschluss aus Polypropylen Packungen mit 5 ml Lösung, 3×5 ml Lösung und 6×5 ml Lösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassungen

1 A Pharma GmbH

Industriestraße 18

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–3030

E-Mail:

8.   zulassungsnummern

Timolol 0,1 % AT – 1 A Pharma 8984.00.00

Timolol 0,25 % AT – 1 A Pharma

8984.01.00

Timolol 0,5 % AT – 1 A Pharm a 8984.02.00

9.   datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 06. November 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 21. Dezember 2009

10.    stand der information

Februar 2022