TobraZid INFECTOPHARM 40 mg/1 ml - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

TobraZid INFECTOPHARM® 40 mg/1 ml

TobraZid INFECTOPHARM® 80 mg/2 ml

Lösung zur Injektion, Infusion und Inhalation

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Ampulle TobraZid INFECTOPHARM® 40 mg/1 ml enthält 40 mg Tobramycin.

Eine Ampulle TobraZid INFECTOPHARM® 80 mg/2 ml enthält 80 mg Tobramycin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natriummetabisulfit (Ph. Eur.)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Lösung zur Injektion, Infusion und Inhalation

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch Tobramycin-empfindliche Erreger verursacht sind (siehe dazu auch Abschnitt 5.1), wenn weniger toxische Antibiotika nicht wirksam sind.

Unter diesen Voraussetzungen kann TobraZid INFECTOPHARM angewendet werden bei:

Bei der systemischen Anwendung (i.v. und i.m.) wird TobraZid INFECTOPHARM üblicherweise im Rahmen einer Kombinationsbe­handlung verabreicht, vorwiegend zusammen mit einem Betalaktam-Antibiotikum oder mit einem gegen anaerobe Bakterien wirksamen Antibiotikum, vor allem bei lebensbedrohlichen Infektionen durch einen (zunächst noch) unbekannten Erreger, bei gemischten anaeroben/aeroben Infektionen, bei systemischen Pseudomonas -Infektionen sowie bei abwehrgeschwächten, vorwiegend neutropenischen Patienten.

Die üblichen und allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind bei der Anwendung von TobraZid INFECTOPHARM zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

TobraZid INFECTOPHARM wird mittels intramuskulärer Injektion, intravenöser Infusion oder Inhalation (nur bei Kolonisation mit Pseudomonas aeruginosa bei cystischer Fibrose) angewendet.

Die übliche Dauer für die intravenöse Infusion beträgt 30 Minuten, kann aber auch auf 60 Minuten verlängert werden (siehe auch Abschnitt 5.2).

Dosierung

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

Intramuskuläre Injektion oder intravenöse Infusion

Erwachsene und Jugendliche

Schwere Infektionen:

3 mg Tobramycin/kg Körpergewicht (KG) pro Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Dosen von

1 mg Tobramycin/kg KG alle 8 Stunden.

Lebensbedrohliche Infektionen:

Bis zu 5 mg Tobramycin/kg KG/Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Dosen von 1,66 mg Tobramycin/kg KG alle 8 Stunden (fallweise auch 6-stündlich dosiert). Diese Dosierung sollte reduziert werden, sobald dies klinisch indiziert ist.

Cystische Fibrose:

Bei Patienten mit cystischer Fibrose kann die Pharmakokinetik von Tobramycin verändert sein. Eine Dosiserhöhung auf 8–10 mg Tobramycin/kg KG am Tag kann erforderlich sein, um therapeutische Serumspiegelkon­zentrationen zu erreichen. Die Serumspiegel von Tobramycin sollten aufgrund von hohen interindividuellen Unterschieden überwacht werden.

Kinder (älter als 1 Woche)

Kinder erhalten 6–7,5 mg Tobramycin/kg KG/Tag als Einzelgabe oder 2–2,5 mg Tobramycin/kg KG alle 8 Stunden oder fallweise 1,5–1,9 mg Tobramycin/kg KG alle 6 Stunden.

Tägliche Einmalgabe

Das herkömmliche Dosierungsschema von Tobramycin besteht in einer Aufteilung in mehrere tägliche Einzeldosen, z. B. alle 8 Stunden. Demgegenüber hat sich jedoch eine tägliche Einzeldosis in experimentellen und klinischen Studien als vorteilhaft hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit erwiesen. Tobramycin hat einen nachhaltigen postantibiotischen Effekt. Gemäß neueren in vitro -und in vivo -Studien unterliegt die Penetration von Aminoglykosiden in die Nierenrinde einem Sättigungseffekt. Daher lagert sich in den Nieren bei hohen Serumspitzenspi­egeln (nach einer Einzeldosis) weniger Aminoglykosid als bei herkömmlicher mehrmaliger Dosierung ab. Auch bei einer Kombinationsthe­rapie (z. B. mit einem Betalaktam-Antibiotikum in normaler Dosierung) ist es möglich, die gesamte Dosis als Einzeldosis zu verabreichen (s. Abschnitt 5.2).

Es wird empfohlen, TobraZid INFECTOPHARM einmal täglich zu verabreichen, mit Ausnahme von Patienten mit Immunsupression (z. B. Neutropenie), schwerer Niereninsuffizienz, cystischer Fibrose, Aszites, schweren Verbrennungen (mehr als 20 % der Haut) und Schwangeren.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nach einer Initialdosis von 1 mg Tobramycin/kg Körpergewicht muss die Dosis entweder durch Verringerung der 8-stündlichen Einzeldosis (Schema 1, s. Tabelle unten) oder durch Verlängerung der Dosisintervalle (Schema 2) angepasst werden. Wenn eine Serumspiegel-Bestimmung von Tobramycin nicht möglich ist, muss die Dosisanpassung anhand des Serum-Kreatininwerts oder der Kreatinin-Clearance erfolgen, da diese Parameter gut mit der Halbwertszeit von Tobramycin korrelieren.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird die Erhaltungsdosis nach folgendem Schema bestimmt:

Erhaltungsdosis nach einer Initialdosis von 1 mg/kg () in Abhängigkeit von Nierenfunktion und Körpergewicht (KG): 

() Bei lebensbedrohlichen Infektionen kann als Initialdosis bis zu 50 % der bei normaler Nierenfunktion empfohlenen Dosis verabreicht werden. Stabile Nierenfunktion, d. h. stabile Harnstoffwerte im Blut, ist notwendig, um die Kreatinin-Clearance zu berechnen.

Alternativ kann man die verringerte Einzeldosis bei festem Dosisintervall von 8 Stunden (bei Patienten mit stabilem und bekanntem Serum-Kreatininwert) auch berechnen, indem man die empfohlene Normdosis durch den Kreatininwert (mg/100 ml) des Patienten dividiert. Zur Berechnung der angepassten Dosisintervalle in Stunden ist es in der Regel ausreichend, den SerumKreatininwert (mg/100 ml) mit 6 zu multiplizieren.

Falls bei Patienten unter Langzeit- und Hochdosistherapie, bei Säuglingen, Kleinkindern oder Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Toxizität eine Niereninsuffizienz vorliegt, sollte die Dosis durch Serumspiegelbes­timmung von Tobramycin überprüft und ggf. korrigiert werden.

Der Spitzenspiegel, gemessen 30 Minuten nach Ende der Infusion, sollte bei Verteilung der Gesamttagesdosis auf mehrere Einzeldosen zwischen 4 und 10 μg/ml, der Talspiegel am Ende des Dosisintervalls unter 2 μg/ml liegen, um toxische Effekte zu vermeiden.

Hämodialyse: Nach jeder Dialyse ist auf Basis der Tobramycin-Serumspiegel die Dosis individuell anzupassen. Üblicherweise wird nach jeder Dialyse eine Einzeldosis von 50 % der jeweiligen Initialdosis empfohlen. Ältere Patienten benötigen eventuell eine geringere Erhaltungsdosis als jüngere Erwachsene, um therapeutische Konzentrationen im Serum zu erzielen.

Dosierung bei adipösen Patienten

Zur Dosisberechnung addiert man zum geschätzten Normalgewicht des Patienten 40 % seines Übergewichts. Die Summe gilt dann als Basis für die mg/kg-Berechnung.

Inhalation bei Mukoviszidose

Zur inhalativen Therapie der Pseudomonas aeruginosa -Besiedlung der Atemwege von Patienten mit Mukoviszidose wird für Kinder unter 10 Jahren eine Dosis bis zu 2 × 40 mg Tobramycin/Tag und bei Jugendlichen und Erwachsenen eine Dosis von 2 × 80 mg Tobramycin/Tag empfohlen.

Unter Umständen kann eine höhere Dosis, z. B. 2 × 160 mg Tobramycin/Tag, in besonderen Fällen bis zu 2 × 300 mg Tobramycin/Tag, sinnvoll sein.

Je nach gewünschter Dosierung sollten die verschiedenen zur Verfügung stehenden Wirkstärken genutzt werden. Falls erforderlich, kann die gewünschte Einzeldosis durch Kombination verschiedener Wirkstärken erreicht werden.

Die zu inhalierende Tagesdosis sollte auf 2 Inhalationssit­zungen verteilt werden.

Bei Patienten, die nicht gleichzeitig parenteral mit Tobramycin behandelt werden, ist zur Ermittlung der geeigneten Dosis für den einzelnen Patienten die Bestimmung des Serumspiegels etwa 3–4 Stunden nach der Inhalation sinnvoll. Zur Vermeidung systemischer Nebenwirkungen sollte der Serumspiegel nicht über 0,5 mg/l liegen.

Art der Anwendung

Zur intramuskulären Injektion, zur Infusion und zur Inhalation.

Intramuskuläre Injektion oder intravenöse Infusion

TobraZid INFECTOPHARM darf nicht als i. v. Injektion sondern nur als i. v. Kurzinfusion über eine Dauer von mindestens 30 Minuten verabreicht werden.

Die Injektion/Infusion ist nicht zusammen mit anderen Arzneistoffen zu verabreichen.

Um hohe Spitzenkonzen­trationen zu vermeiden, empfiehlt sich eine Infusion über eine Dauer von 30–60 Minuten.

Die Tobramycin-Lösungen sind zur Infusion mit 50–100 ml isotonischer Natriumchlori­dlösung oder 5 % Glucoselösung zu verdünnen.

Inhalation bei Mukoviszidose

Für eine gute Partikeldeposition in den Bronchien werden zur Inhalation Geräte mit einem Unterbrecher für die Inspiration empfohlen (wie Pari LL und Pari LC Sprint mit blauem Einsatz), bei denen es nur bei der Einatmung zur Verneblung kommt. Der unterschiedlichen Atemtechnik der Patienten ist ggf. durch Dosisanpassung Rechnung zu tragen.

TobraZid INFECTOPHARM Ampullen dürfen erst unmittelbar vor der Inhalation geöffnet werden. Der gesamte Inhalt sollte nach dem Öffnen sofort verbraucht werden. Nicht genutzte Lösung darf nicht weiterverwendet werden.

Die Inhalation von TobraZid INFECTOPHARM sollte nach den bei cystischer Fibrose üblichen Hygienestandards erfolgen. Diese umfassen auch den Vernebler, der nur für den persönlichen Gebrauch gedacht ist und gemäß der Bedienungsanleitung des Herstellers regelmäßig gereinigt und desinfiziert werden muss.

Aufbrechen der Ampulle und Einfüllen der Lösung in den Vernebler:

1) Vor dem Brechen der Ampulle ist darauf zu achten, dass sich keine Medikamentenlösung im Ampullenspieß befindet. Klopfen Sie ggf. mit dem Fingernagel gegen den Ampullenspieß, um darin befindliche Lösung zu entfernen.

2) Die Ampulle wird an der Engstelle (Ampullenhals) gebrochen. Halten Sie den Markierungspunkt auf dem Ampullenspieß nach oben. Fassen Sie den Ampullenspieß zwischen Zeigefinger und Daumen und knicken Sie ihn mit leichtem Druck nach unten ab. Zum Schutz der Finger kann auch ein Tuch zwischen Finger und Ampulle verwendet werden.

3) Füllen Sie den gesamten Inhalt der Ampulle in den dafür vorgesehenen Behälter des Verneblers. Beachten Sie dabei die Anleitung des Geräteherstellers. Falls erforderlich, klopfen Sie mit dem Fingernagel gegen die Ampulle, um diese komplett zu entleeren.

Alternativ kann für das Entnehmen der Lösung und das Einfüllen in den Vernebler auch eine sterile Einmalspritze mit ausreichend langer Kanüle verwendet werden.

Der Patient sollte bei der Inhalation aufrecht sitzen oder stehen. Bei der Inhalation ist darauf zu achten, dass nur durch den Mund inhaliert wird. Ggf. kann eine Nasenklemme eingesetzt werden. Die Inhalation sollte entsprechend den Anleitungen des Geräteherstellers erfolgen. Die Verneblungszeit ist abhängig vom verwendeten Vernebler und dem eingesetzten Volumen.

TobraZid INFECTOPHARM darf nicht mit anderen Arzneimitteln im selben Vernebler gemischt werden.

Physikalische Kenndaten der Inhalation nach Einfüllen von 160 mg Tobramycin in den Vernebler Pari LC Sprint mit blauem Einsatz (Pari LL in Klammern): medianer Teilchendurchmesser 4,3 µm (4,2 µm); Applikationsges­chwindigkeit 6,5 mg (5,8 mg) Tobramycin pro Minute; Gesamtmenge an inhalierbarem Wirkstoff 44,3 mg (50,5 mg).

Dauer der Anwendung

Intramuskuläre Injektion oder intravenöse Infusion

Die übliche Therapiedauer beträgt 7 bis 10 Tage. Eine Langzeittherapie kann bei hartnäckigen oder komplizierten Infektionen erforderlich sein. Es ist ratsam, die Nieren-, Hör- und Vestibularfunktion der Patienten zu überwachen, da die Wahrscheinlichkeit für Nephro- und Neurotoxizität bei einer Anwendung von mehr als 10 Tagen steigt.

Inhalation bei Mukoviszidose

Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Patientenstatus und danach, ob es sich um Eradikation bei Erstbesiedlung mit Pseudomonas aeruginosa oder um eine Suppression bei fortbestehender Besiedlung oder um eine Exazerbation handelt. Die Therapie sollte kontinuierlich erfolgen (kein sog. „On-Off-Schema“).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Tobramycin, andere Aminoglykoside oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Myasthenia gravis Bronchialasthma­tiker mit Sulfit-Überempfindlichkeit

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Aufgrund des nephrotoxischen und ototoxischen Potentials der Aminoglykoside sollten die Patienten während der Therapie unter strikter klinischer Beobachtung bleiben. Tobramycin sollte bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des achten Hirnnervs (z. B. Innenohrschwer­hörigkeit) nur bei lebensbedrohlichen Infektionen angewendet werden. Soweit möglich sollten fortlaufend audiometrische Kontrollen erfolgen, insbesondere bei Hochrisikopati­enten. Eine Beeinträchtigung des achten Hirnnervs kann sich bei Patienten mit bereits bestehender Niereninsuffizienz und bei längerer oder höher dosierter Gabe als empfohlen entwickeln. Daher sollte bei vorbestehender oder vermuteter Niereninsuffizienz sowie bei Patienten, die unter der Therapie Anzeichen einer solchen entwickeln, die Nierenfunktion und die Funktion des achten Hirnnervs kontrolliert werden.

Andere Manifestationen der Neurotoxizität können Taubheit, Hautkribbeln, Muskelzucken und Krämpfe sein.

Wann immer möglich sollte die Serumkonzentration von Tobramycin überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Talspiegel von mehr als 2 μg/ml deuten auf eine Akkumulation im Gewebe hin und müssen durch eine Dosisverminderung oder eine Verlängerung der Dosierungsinter­valle vermieden werden. Spitzenspiegel von mehr als 12 μg/ml bei Mehrfachdosierung über einen längeren Zeitraum können Toxizitätsersche­inungen hervorrufen und sind zu vermeiden (s. Abschnitt 4.2).

Bei täglicher Einmalgabe können höhere Spitzenspiegel erreicht werden (vgl. Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Talspiegel bei täglicher Einmalgabe sollten 1 µg/ml nicht überschreiten.

Die Serumkonzentration von Tobramycin sollte ausschließlich durch Venenpunktion überwacht werden und nicht durch eine Blutentnahme durch Stechen in die Fingerkuppe. Die Kontamination der Haut der Finger mit Tobramycin kann zu falschen Messungen erhöhter Serumkonzentra­tionen des Wirkstoffs führen. Diese Kontamination kann auch durch Händewaschen vor dem Test nicht vollständig vermieden werden.

Der Urin ist auf vermehrte Ausscheidung von Proteinen, Zellen und Harnzylindern zu untersuchen. Kreatinin-Serumspiegel und Kreatinin-Clearance sollten regelmäßig bestimmt werden. Die Serumspiegel von Calcium, Magnesium, Natrium und Kalium sollten überwacht werden. In Einzelfällen ist über ein Pseudo-Bartter-Syndrom berichtet worden.

Das Risiko toxischer Effekte ist erhöht bei eingeschränkter Nierenfunktion, älteren, dehydrierten Patienten und bei Patienten mit Hochdosis- oder Langzeittherapie sowie mehrfachen Therapiezyklen. Vorsicht ist bei Patienten mit cochleären und Vestibularstörungen geboten. Die gleichzeitige Gabe von hochwirksamen Diuretika oder ototoxischen oder nephrotoxischen Substanzen ist möglichst zu vermeiden (s. Abschnitt 4.5). Bei Anzeichen einer Nephro- oder Ototoxizität muss die Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Patienten mit Mutationen der mitochondrialen DNA, insbesondere bei einer A zu G Substitution des Nukleotids 1555 (A1555G-Mutation) im 12S rRNA Gen, können einem höheren Risiko einer Ototoxizität unterliegen, selbst wenn die Aminoglykosid­spiegel im Serum des Patienten innerhalb der empfohlenen Bereiche liegen. Im Falle einer durch Aminoglykoside induzierten Taubheit oder bei bekannten Mutationen der mitochondrialen DNA im 12S rRNA Gen in der Familienanamnese, müssen gegebenenfalls Behandlungsal­ternativen zu Aminoglykosiden in Erwägung gezogen werden.

Im Zusammenhang mit Tobramycin wurde über antibiotikabedingte Diarrhoe und pseudomembranöse Kolitis berichtet. Diese Diagnosen sollten bei jedem Patienten, der während oder innerhalb von zwei Monaten nach der Behandlung Durchfall entwickelt, in Betracht gezogen werden. Falls es während der Behandlung zu schwerem und/oder blutigem Durchfall kommt, sollte Tobramycin abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Peristaltikhemmer dürfen nicht gegeben werden.

Im Tierversuch traten bei Dosierungen mehrfach über der therapeutischen Dosis neuromuskuläre Blockade und Atemlähmung auf. Das Auftreten solcher Reaktionen beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Muskelrelaxantien, Anästhetika oder größerer Mengen an Citrat-haltigen Blutkonserven. Eine neuromuskuläre Blockade kann durch Injektion von Calciumsalzen aufgehoben werden. Aufgrund der neuromuskulärbloc­kierenden Effekte sollten Aminoglykoside bei Patienten mit neuromuskulären Störungen (z. B. Morbus Parkinson) mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei Patienten mit schweren Verbrennungen kann die Pharmakokinetik der Aminoglykoside verändert sein (verminderte Serumspiegel). Es ist daher wichtig die Serumkonzentration zu überwachen.

Es ist wichtig, dass Patienten, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, viel Flüssigkeit zu sich nehmen.

Aminoglykoside können bei Applikation als Spülung oder bei topischer Behandlung in beträchtlicher Menge von Körperoberflächen resorbiert werden und dadurch Neuro- oder Nephrotoxizität verursachen. Diese Resorption ist bei gleichzeitiger systemischer Gabe zur Berechnung der Gesamtdosis zu berücksichtigen.

Tobramycin ist bei Früh- und Neugeborenen aufgrund ihrer Nierenunreife mit Vorsicht anzuwenden; diese führt zu einer Verlängerung der Serumhalbwertszeit des Wirkstoffs.

Kreuzallergien und Kreuzresistenz mit anderen Aminoglykosiden sind möglich.

TobraZid INFECTOPHARM enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Hinweis für die inhalative Anwendung

Im Zusammenhang mit der Inhalation von Arzneimitteln kann es zu Bronchialobstruk­tionen kommen, die auch im Zusammenhang mit inhalativem Tobramycin berichtet wurden. Die erste TobraZid INFECTOPHARM-Dosis sollte daher unter Aufsicht verabreicht werden, wobei vor der Inhalation ein Broncholytikum eingesetzt werden sollte, falls dieses zum gegenwärtigen Therapieschema des betreffenden Patienten gehört. Die forcierte Einsekundenka­pazität (FEV1) sollte vor und nach der Inhalation gemessen werden. Wenn bei einem Patienten, der nicht mit einem Broncholytikum behandelt wurde, Hinweise auf therapieinduzierte Bronchialobstruk­tionen auftreten, sollte der Test zu einem anderen Zeitpunkt mit Verabreichung eines Broncholytikums wiederholt werden. Hinweise auf Bronchialobstruk­tionen trotz des Einsatzes einer spasmolytischen Therapie können Zeichen einer allergischen Reaktion sein. Wird eine allergische Reaktion vermutet, sollte TobraZid INFECTOPHARM abgesetzt werden. Bronchialobstruk­tionen sollten wie medizinisch angezeigt behandelt werden.

Haemoptysis

Die Inhalation von Lösungen kann einen Hustenreflex auslösen. Die inhalative Gabe von TobraZid INFECTOPHARM bei Patienten mit aktiver, schwerer Haemoptysis sollte nur dann erfolgen, wenn die Vorteile der Behandlung die mit weiteren Blutungen verbundenen Risiken überwiegen.

Natriummetabisulfit kann selten schwere Überempfindlichke­itsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Tobramycin / Muskelrelaxantien (einschließlich Botulinumtoxin) und Ether / Citratblut (s. Abschnitt 4.4)

Die neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften der Aminoglykoside werden durch Ether und Muskelrelaxantien oder durch größere Mengen Citratblut verstärkt. Durch Injektion von Calciumsalzen kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.

Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung sind schwerste Nephropathien möglich.

Tobramycin / andere potentiell nephro- oder ototoxische Arzneimittel (s. Abschnitt 4.4) Wegen des erhöhten Nebenwirkungsri­sikos sollten Patienten besonders überwacht werden, die gleichzeitig oder anschließend mit potentiell oto- oder nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden, wie z. B.: Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Tacrolimus, Cisplatin, Vancomycin, Polymyxin B, Aminoglykoside, Cephalotin oder Schleifendiuretika wie Etacrynsäure und Furosemid.

Bei Cisplatin-enthaltenden Arzneimitteln ist zu beachten, dass noch 3 bis 4 Wochen nach Gabe dieser Arzneimittel die Nephrotoxizität von Tobramycin verstärkt werden kann.

Die Kombinationsthe­rapie mit geeigneten Antibiotika (z. B. mit Betalaktamen) kann zu einem synergistischen Effekt führen. Tobramycin und Betalaktam-Antibiotika können durch chemische

Reaktion inaktive Amide bilden. Daher sollten sie nicht durch den gleichen Infusionszugang gegeben werden.

Bei Patienten mit erheblicher Nierenfunktion­seinschränkung kann Tobramycin durch Betalaktam-Antibiotika inaktiviert werden. Diese Inaktivierung wird nicht beobachtet, wenn Patienten eine normale Nierenfunktion haben und die beiden Antibiotika in getrennten Zugängen verabreicht werden.

Intravenös gegebene Diuretika können die Toxizität der Aminoglykoside steigern, indem sie die Serum- und Gewebespiegel des Antibiotikums verändern. Da einige Diuretika selbst ototoxisch wirken können, kann eine gleichzeitige Gabe zu einem erhöhten Risiko derartiger Nebenwirkungen führen.

Thiamin (Vitamin B 1 )

Natriummetabisulfit ist eine sehr reaktionsfähige Verbindung. Es muss deshalb damit gerechnet werden, dass mit dem Präparat zusammen verabreichtes Thiamin (Vitamin B1) abgebaut wird.

4.6 Fertiliät, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Tobramycin bei Schwangeren vor. Tierstudien deuten nicht auf einen teratogenen Effekt von Tobramycin hin (s. Abschnitt 5.3). Jedoch können Aminoglykoside fetale Schäden (z. B. kongenitale Taubheit oder Nephrotoxizität) verursachen, wenn hohe systemische Konzentrationen bei Schwangeren erreicht werden. Aufgrund der möglichen Risiken für den Fetus sollte Tobramycin nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, die Vorteile für die Mutter überwiegen die fetalen Risiken. Im Falle einer Exposition in der Schwangerschaft ist es ratsam, die Hör- und die Nierenfunktion des Neugeborenen zu überprüfen.

Stillzeit

Die Ausscheidung in die Muttermilch ist gering. Aufgrund der potentiellen Ototoxizität und Nephrotoxizität von Tobramycin für den Säugling muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder Tobramycin abgesetzt werden soll. Tobramycin kann die Darmflora des Kindes schädigen. Falls Verdauungsbes­chwerden beim gestillten Kind auftreten (intestinale Candidose, Diarrhö), muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder Tobramycin abgesetzt werden soll.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es liegen keine Studien hinsichtlich der Auswirkung auf das Fahren und Bedienen von Maschinen vor. Im Falle ambulanter Anwendung ist im Hinblick auf Nebenwirkungen wie Schwindel zur Vorsicht beim Fahren und Bedienen von Maschinen zu raten.

4.8    nebenwirkungen

Tobramycin zeigt ototoxische und/oder nephrotoxische Effekte. Nierenfunktion­sstörungen, die meist nach Absetzen des Arzneimittels abklingen, werden gelegentlich beobachtet. Das Risiko toxischer Effekte ist erhöht bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei Patienten, die andere ototoxische oder nephrotoxische Substanzen erhalten, bei Langzeittherapie, Wiederholungsbe­handlung oder bei Überschreitung der empfohlenen Dosis. Das Ototoxizitätsrisiko scheint mit zunehmendem Alter und bei Dehydratation anzusteigen.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung mindestens möglich ist, nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

1

2

3

Überempfindlichke­itsreaktionen verschiedener Schweregrade können beispielsweise als Exanthem, Urtikaria, Pruritus, Arzneimittelfieber bis hin zu anaphylaktischem Schock oder als exfoliative Dermatitis bzw. Erythema multiforme, toxisch-epidermale Nekrolyse oder Stevens-Johnson-Syndrom auftreten.

Nebenwirkungen, die den vestibulären wie auch den cochleären Ast des achten Hirnnervs betreffen, wurden beobachtet. Diese äußern sich durch Dreh- oder Schwankschwindel, rauschende und pfeifende Ohrgeräusche sowie vermindertes Hörempfinden. Der Hörverlust ist normalerweise irreversibel und äußert sich zunächst als verminderte Wahrnehmung im Hochtonbereich.

Die Nierenfunktion­seinschränkung äußert sich in einer progredienten SerumspiegelEr­höhung von Kreatinin, Harnstoff-Stickstoff und Reststickstoff sowie in Oligurie, Zylindrurie und in einer progredienten Proteinurie. Sie wurde insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannter Nierenerkrankung beobachtet, die über längere Zeit oder mit unüblich hohen Dosen behandelt wurden. Auch bei Patienten mit initial normaler Nierenfunktion kann eine Nierenfunktion­seinschränkung auftreten.

Nebenwirkungen bei inhalativer Anwendung

Auch bei inhalativer Anwendung sind die oben aufgeführten Nebenwirkungen nicht auszuschließen, sie treten jedoch aufgrund der geringeren systemischen Verfügbarkeit von Tobramycin bei inhalativer Gabe (s. Abschnitt 5.2) mit geringerer Häufigkeit auf. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen sind bei inhalativer Gabe folgende Nebenwirkungen möglich:

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Tobramycin besitzt eine enge therapeutische Breite. Bei Kumulation (z. B. infolge eingeschränkter Nierenfunktion) kann es zur Nierenschädigung und zur Schädigung des Nervus statoacusticus kommen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Die Medikation muss abgesetzt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot. Tobramycin kann durch Hämodialyse entfernt werden (bei Peritonealdialyse verläuft die Elimination langsamer und ungleichmäßiger).

Therapie bei neuromuskulärer Blockade

Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechselwirkungen verursacht, s. Abschnitt 4.5) ist die intravenöse Gabe von Calciumchlorid zweckmäßig, gegebenenfalls künstliche Beatmung.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Tobramycin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside.

ATC-Code: J01GB01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Tobramycin beruht auf einer Störung der Proteinbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (Cmax) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Tobramycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

– Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatische Modifikation der Aminoglykosid­moleküle ist der häufigste Resistenzmecha­nismus. Hierfür sind Acetyltransferasen, Phosphotransferasen oder Nukleotidyltran­sferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodier­t sind.

– Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmecha­nismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa.

– Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen als Ursache einer Resistenz vor. Diese entstehen entweder durch Mutation oder die Bildung von Methyltransferasen.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Tobramycin mit anderen Aminoglykosidan­tibiotika.

Grenzwerte

Definitionen – S : sensibel bei Standardexposition; I : sensibel bei erhöhter Exposition; R : resistent

Die Testung von Tobramycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

Die aktuellen Grenzwerte zur Bewertung der Erregersensibilität (Stand: April 2023) finden Sie in folgender Tabelle

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 13.0)

1) Die Grenzwerte basieren auf dem epidemiologischen Cut-Off-Wert (ECOFF), der WildtypIsolate von solchen mit verminderter Sensibilität unterscheidet.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmako­kinetik (siehe )

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen

Resistenzsituation die Wirksamkeit von Tobramycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Tobramycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: April 2023):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus saprophyticus °

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Acinetobacter pittii

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella aerogenes

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris °

Pseudomonas aeruginosa 1

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Serratia marcescens

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Streptococcus spp.

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Legionella pneumophila

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Clostridioides difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

1 Bei Isolaten von besonderen Patientengruppen wie z. B. Patienten mit cystischer Fibrose beträgt die Resistenzrate ≥ 10 %.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Tobramycin wird wie alle Aminoglykosid-Antibiotika nach oraler Gabe von der gesunden Darmschleimhaut praktisch nicht resorbiert. Daher erfolgt die therapeutische Anwendung parenteral, d. h. intravenös, intramuskulär bzw. inhalativ. Bei intramuskulärer Gabe von 1 mg Tobramycin/kg Körpergewicht wurden nach 30–60 Minuten mittlere maximale Tobramycin-Konzentrationen von 4–6 μg/ml gemessen. Nach intravenöser Kurzinfusion über 15–30 Minuten wurden vergleichbare Serumkonzentra­tionen gemessen wie nach intramuskulärer Gabe. Bei Erwachsenen mit cystischer Fibrose, die 10 mg Tobramycin/kg KG pro Tag, aufgeteilt in drei Dosen, als 30 minütige Kurzinfusion erhielten, lagen die Spitzen- und Talspiegel bei 10,5 bzw. 1,3 μg/ml. Bei Gabe der gleichen Tagesdosis einmal am Tag über 60 Minuten wurden Spitzenspiegel von 19,9 μg/ml gemessen. Bei schweren Infektionen mit gram-negativen Bakterien sollten die maximalen Serumkonzentra­tionen bei Verteilung der Gesamttagesdosis auf mehrere Einzeldosen zwischen 4 und 10 μg/ml liegen und der Talspiegel sollte unter 2 μg/ml sein. Bei täglicher Einmalgabe sollte der Talspiegel unter 1 μg/ml liegen.

Bei Inhalation liegt der Serumspiegel nach 3 bis 4 Stunden zwischen 0,1 und 0,5 μg/ml.

Nach parenteraler Gabe passiert Tobramycin die intakte Blut-Hirn-Schranke nur wenig, so dass nur geringe Konzentrationen des Antibiotikums in Glaskörper, Kammerwasser und Bindehautgewebe festgestellt wurden.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Tobramycin entspricht mit 0,22 l/kg etwa dem Volumen des Extrazellulärwas­sers. Die höchsten Konzentrationen liegen im Nierengewebe vor. Selektive Aufnahme und/oder verzögerte Freigabe führt besonders in den Tubuluszellen und in der Lymphflüssigkeit des Innenohrs zur Akkumulation.

Die niedrigsten Gewebekonzentra­tionen werden im ZNS gemessen. Der Übertritt von Tobramycin in den Liquor ist auch bei entzündeten Meningen gering. Auch in der Galle sind die Tobramycin-Konzentrationen gering. Wenn Entzündungsprozesse vorliegen, lassen sich nach Mehrfachgabe therapeutisch wirksame Konzentrationen in der Peritoneal-, Pleura- und Synovialflüssigkeit nachweisen.

Tobramycin ist nicht an Plasmaeiweiß gebunden.

Tobramycin ist plazentagängig; die fetalen Konzentrationen können 20 % der mütterlichen Plasmakonzentra­tionen erreichen. Nur geringe Mengen an Aminoglykosiden gehen in die Muttermilch über.

Tobramycin wird im Organismus nicht metabolisiert.

Tobramycin wird nahezu ausschließlich über die Nieren in unveränderter mikrobiologisch aktiver Form durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Die Halbwertszeit während der Eliminationsphase liegt im Mittel bei 2 bis 3 Stunden. Nach 8 bis 12 Stunden folgt die Freisetzung aus den tiefen Kompartimenten, z. B. aus dem renalen Cortex. Innerhalb von 24 Stunden werden 93 % der Tobramycin-Dosis mit dem Urin eliminiert.

Abhängig vom Gestationsalter haben Frühgeborene und Neugeborene ein signifikant größeres Verteilungsvolumen, welches mit dem Alter abnimmt. Bei Reifgeborenen liegt die Eliminationshal­bwertzeit bei durchschnittlich 4,6 Stunden und bei untergewichtigen Neugeborenen bei 8,7 Stunden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Serumkonzentra­tionen des Antibiotikums üblicherweise höher. Bei solchen Patienten muss die Dosis entsprechend angepasst werden (s. Abschnitt 4.2).

Die Serumhalbwertszeit kann bei Patienten mit schweren Verbrennungen verringert sein und damit zu geringeren Serumkonzentra­tionen führen, als vermutet.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Bei Mäusen, Ratten und Katzen lagen die LD50-Werte nach intravenöser Applikation bei 53–107 mg Tobramycin/kg Körpergewicht (KG), 133 mg Tobramycin/kg KG bzw. 50–100 mg Tobramycin /kg KG.

Bei subchronischen und chronischen Toxizitätsstudien mit Ratten, Hunden, Katzen und Meerschweinchen wurden dosisabhängige nephrotoxische Symptome nach parenteraler Gabe von Tobramycin beobachtet (Erhöhung des Blutharnstoff-Stickstoffs, Proteinurie, kortikale Tubulusnekrose, Tubulusepithel­veränderungen). Bei Ratten wurde nach hohen Dosen eine leichte Senkung des Hämatokrit, des Hämoglobingehaltes und der Erythrozytenzahl festgestellt. Cochleare Ototoxizität trat bei Meerschweinchen nach 25 bis 150 mg Tobramycin/kg KG auf. Der Effekt war dosisabhängig. Bei einem der Hunde, die täglich 15 mg Tobramycin/kg KG i.m. erhielten, wurde ebenfalls Hörverlust beobachtet. Katzen zeigten nach 40 mg Tobramycin/kg KG Muskel- und Atemlähmungen, bei 50 mg Tobramycin/kg KG schwere Vestibularis-Schädigungen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Tobramycin wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Untersuchungen an Mikroorganismen verliefen negativ. Es liegen keine Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potential von Tobramycin vor.

Reproduktionsto­xizität

Bei Meerschweinchen fanden sich nach Gabe von hohen Dosen Tobramycin während der zweiten Schwangerschaf­tshälfte bei Muttertieren und Neugeborenen Zeichen für Ototoxizität.

Untersuchungen bei anderen Tierspezies lieferten keinen Anhaltspunkt für Teratogenität, Embryotoxizität oder postnatale Entwicklungsstörun­gen durch Tobramycin.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriummetabisulfit (Ph. Eur.)

Schwefelsäure

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Tobramycin ist inkompatibel mit Heparin.

6.3    dauer der haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit in unversehrtem Behältnis beträgt 4 Jahre.

Das Verfalldatum ist auf der Faltschachtel und dem Etikett aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum!

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

TobraZid INFECTOPHARM 40 mg/1 ml: 5, 10, 50 und 60 Klarglas-Ampullen mit 1 ml Lösung. TobraZid INFECTOPHARM 80 mg/2 ml: 5, 10, 20, 50 und 60 Klarglas-Ampullen mit 2 ml Lösung. Die Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung nur zur intramuskulären injektion oder intravenösen infusion und zur inhalation.

Für den einmaligen Gebrauch.

Nach Anbruch sofort verwenden.

Nicht verbrauchte Reste verwerfen.

Nur klare, partikelfreie Lösungen verwenden.

Die Tobramycinlösungen sind zur Infusion mit isotonischer Natriumchlori­dlösung oder 5 % Glucoselösung zu verdünnen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Ist dies nicht der Fall, ist der Anwender für die Lagerungszeiten und -bedingungen verantwortlich, welche normalerweise bei Aufbewahrung unter 25 °C oder bei 2–8 °C nicht mehr als 24 Stunden betragen dürfen, außer die Verdünnung hat unter kontrollierten und nachweislich aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Die Lösung mit sterilem Besteck und aseptischer Methode verabreichen. Das Infusionsbesteck durch Spülen mit der Lösung entlüften.

7.    inhaber der zulassung

Von-Humboldt-Str. 1

64646 Heppenheim

Tel.: 062 52/95 70 00

Fax: 062 52/95 88 44

E-Mail:

Internet:

8.    zulassungsnummer(n)

TobraZid INFECTOPHARM 40 mg/1 ml: 6926111.01.00

TobraZid INFECTOPHARM 80 mg/2 ml: 6926111.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

30.01.2004