Tolterodin - 1 A Pharma 4 mg Hartkapseln, retardiert - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Tolterodin – 1 A Pharma 4 mg Hartkapseln, retardiert

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel, retardiert, enthält 4 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat].

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 4 mg Hartkapsel, retardiert, enthält 65,6 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

Hellblaue, undurchsichtige Hartgelatinekapsel (Größe 1), die vier weiße, runde, bikonvexe Tabletten enthält.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Tolterodin – 1 A Pharma ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung von Dranginkontinenz und/oder erhöhter Miktionsfrequenz und Harndrang, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können.

4.2    dosierung und art der anwendung

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 4 mg, ausgenommen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR ≤ 30 ml/min), bei denen die empfohlene Dosis einmal täglich 2 mg beträgt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Unverträglichkeiten kann die Dosis von einmal täglich 4 mg auf 2 mg reduziert werden.

Die retardierten Hartkapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie müssen unzerkaut geschluckt werden.

Der Behandlungserfolg sollte nach 2–3 Monaten überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit von Tolterodin – 1 A Pharma ist bei Kindern nicht nachgewiesen worden (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird Tolterodin – 1 A Pharma für Kinder nicht empfohlen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Harnretention unbehandeltem Engwinkelglaukom Myasthenia gravis schwerer Colitis ulcerosa toxischem Megakolon.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Tolterodin soll nur mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit

Es hat sich gezeigt, dass nach oraler Mehrfachgabe einer Tagesdosis von 4 mg (therapeutische Dosis) und 8 mg (supratherape­utische Dosis) schnell freisetzendem Tolterodin das QTc-Intervall verlängert wird (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist unklar und dürfte von den individuellen Risikofaktoren und dem Ansprechen des Patienten abhängen.

Tolterodin sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung vorsichtig eingesetzt werden. Dies können u. a. sein

Dies gilt ganz besonders, wenn stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Eine gleichzeitige Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Wie bei allen medikamentösen Behandlungen für imperativen Harndrang und Dranginkontinenz sollen organische Ursachen vor der Behandlung ausgeschlossen werden.

Tolterodin – 1 A Pharma enthält Lactose und Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tolterodin – 1 A Pharma nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro retardierter Hartkapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige systemische Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie Makrolid-Antibiotika (Erythromycin und Clarithromycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol und Itraconazol) und Proteaseinhibitoren wird nicht empfohlen, da aufgrund der erhöhten Tolterodin-Konzentrationen im Serum bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ein daraus folgendes erhöhtes Risiko einer Überdosierung besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit antimuscarinerger Wirkung kann möglicherweise die therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken. Umgekehrt kann die therapeutische Wirkung von Tolterodin durch gleichzeitige Gabe von cholinergen Muscarinrezeptor-Agonisten vermindert werden. Eine durch Anticholinergika verursachte Abnahme der gastrointestinalen Motilität kann die Resorption anderer Arzneimittel beeinflussen.

Die Wirkung von motilitätsanre­genden Arzneimitteln wie Metoclopramid und Cisaprid kann durch Tolterodin vermindert werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin (ein starker Inhibitor von CYP2D6) bewirkt jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung, da Tolterodin und sein CYP2D6-abhängiger Metabolit, 5-Hydroxymethyl­tolterodin, äquipotent sind.

In Interaktionsstudien zeigte sich kein Hinweis auf Wechselwirkungen mit Warfarin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestra­diol/Levonorges­trel).

In einer klinischen Studie wurde nachgewiesen, dass es sich bei Tolterodin nicht um einen metabolischen Inhibitor von CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 oder 1A2 handelt. Deshalb ist ein Anstieg der Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Tolterodin nicht zu erwarten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Zur Anwendung von Tolterodin bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Deshalb wird die Anwendung von Tolterodin während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Tolterodin in die Muttermilch vor. Die Anwendung von Tolterodin sollte in der Stillzeit vermieden werden.

Es liegen keine Daten aus Fertilitätsstudien vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dieses Arzneimittel kann Akkommodation­sstörungen hervorrufen und die Reaktionszeit beeinflussen. Deshalb sind negative Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen möglich.

4.8    nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Tolterodin leichte bis mäßige antimuscarinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Dyspepsie und trockene Augen verursachen.

Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeiten geordnet. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgende Tabelle reflektiert Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung von Tolterodin. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Mundtrockenheit bei 23,4 % der mit Tolterodin und bei 7,7 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Bei Patienten, die Cholinesterase­hemmer zur Behandlung einer Demenzerkrankung einnahmen, wurden Fälle einer Verschlechterung von Demenzsymptomen (z. B. Verwirrtheit, Orientierungsstörun­g, Wahnvorstellungen) nach Therapiebeginn mit Tolterodin berichtet.

Pädiatrische Patienten

In zwei randomisierten, plazebokontro­llierten, doppelblinden pädiatrischen Phase-III-Studien bei insgesamt 710 Kindern über 12 Wochen war der Anteil der Patienten mit Harnwegsinfek­tionen, Durchfall oder Verhaltensstörungen in der mit Tolterodin behandelten Patientengruppe höher als in der Placebogruppe (Harnwegsinfek­tionen: Tolterodin 6,8 %, Placebo 3,6 %; Durchfall: Tolterodin 3,3 %, Placebo 0,9 %; Verhaltensstörun­gen: Tolterodin 1,6 %, Placebo 0,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Als höchste Einzeldosis wurde Probanden 12,8 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat] in der schnell freisetzenden Darreichungsform verabreicht. Als schwerwiegendste Nebenwirkungen wurden daraufhin Akkommodation­sstörungen und Miktionsbeschwerden beobachtet.

Bei einer Überdosierung von Tolterodin sollte eine Magenspülung durchgeführt und Aktivkohle verabreicht werden. Die Symptome sollten folgendermaßen behandelt werden:

Bei Einnahme einer Tagesdosis von 8 mg schnell freisetzendem Tolterodin (entspricht dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis der schnell freisetzenden Darreichungsform bzw. dem Dreifachen der

Plasmamaximal­konzentration, wie sie mit der Retardkapsel-Formulierung erreicht wird) über 4 Tage wurde eine

Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Bei einer Überdosierung mit Tolterodin sollten die zur Behandlung einer QT-Verlängerung üblichen unterstützenden Standardmaßnahmen eingeleitet werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Urogenitalsystem und Sexualhormone; Pharmakothera­peutische Untergruppe:

Urologische Spasmolytika

ATC-Code: G04B D07

Wirkmechanismus

Tolterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muscarinrezeptor-Antagonist mit einer in vivo höheren Selektivität für die Harnblase als für die Speicheldrüsen. Einer der Tolterodin-Metaboliten (5-Hydroxymethyl-Derivat) gleicht in seiner pharmakologischen Wirkung der Ausgangssubstanz. Diese Substanz trägt bei schnellen Metabolisierern wesentlich zum therapeutischen Effekt bei (siehe Abschnitt 5.2).

Ein Wirkungseintritt ist innerhalb von 4 Wochen zu erwarten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In den Phase-III-Studien war der primäre Endpunkt die Reduktion der Inkontinenzere­ignisse pro Woche und die sekundären Endpunkte waren die Herabsetzung der Anzahl der Miktionen in 24 Stunden sowie der Anstieg des mittleren Miktionsvolumens pro Miktion. Diese Parameter sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Wirkung von Tolterodin retard 4 mg einmal täglich nach 12 Wochen, im Vergleich zu Placebo. Absolute und prozentuale Änderungen bezogen auf die Ausgangswerte. Behandlungsun­terschiede Tolterodin versus Placebo: Varianzanalyse über die Mittelwertsun­terschiede und 95 %-Konfidenzintervall.

97,5 % Konfidenzintervall nach Bonferroni

Nach 12-wöchiger Behandlung gaben 23,8 % (121/507) der mit Tolterodin retard

4 mg behandelten Patienten und 15,7 % (80/508) der mit Placebo behandelten Patienten an, dass sie keine bzw. geringe Blasenprobleme ha­ben.

Die Wirkung von Tolterodin wurde bei Patienten untersucht, die – abhängig vom Ergebnis der urodynamischen Untersuchung bei Studieneintritt – einer “urodynamisch positiven“ (motorischer Drang) oder einer “urodynamisch negativen“ (sensorischer Drang) Gruppe zugeordnet wurden. In jeder Gruppe wurde bezüglich Tolterodin- bzw. Placebo-Gabe randomisiert. Die Studie konnte bei Patienten mit sensorischem Drang keine eindeutigen Belege für eine Überlegenheit von Tolterodin gegenüber Placebo erbringen.

Die klinische Auswirkung von Tolterodin auf das QT-Intervall wurde anhand von EKG-Auswertungen untersucht, die von mehr als 600 behandelten Patienten stammen, einschließlich älterer Patienten und Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Veränderungen des QT-Intervalls unterschieden sich nicht signifikant in der Placebo- und Behandlungsgruppe.

Weiterhin wurde die Auswirkung von Tolterodin auf die QT-Verlängerung an

48 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht. Die Probanden erhielten jeweils zweimal täglich 2 mg und 4 mg Tolterodin in der schnell freisetzenden Formulierung. Bei maximaler Tolterodin-Plasmakonzentration (nach 1 Stunde) ergaben die Fridericia-korrigierten Werte eine durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls um 5,0 und 11,8 msec bei einer Tolterodin-Dosis von zweimal täglich 2 mg bzw.

4 mg und um 19,3 msec bei 400 mg Moxifloxacin, das als aktive, interne Kontrolle verwendet wurde. Auf der Basis eines pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modells kann man davon ausgehen, dass bei Personen, die zu der Gruppe der “langsamen Metabolisierer“ (keine CYP2D6-Aktivität) gehören, die Verlängerung des QTc-Intervalls bei zweimal täglich 2 mg Tolterodin mit der vergleichbar ist, wie sie unter zweimal täglich 4 mg Tolterodin bei “schnellen Metabolisierern“ beobachtet wurde. Bei beiden Tolterodin-Dosierungen kam es bei keinem Probanden, unabhängig von dessen metabolischen Profil, zu einer Überschreitung der absoluten QTcF-Werte von 500 msec oder von 60 msec gegenüber dem Ausgangswert. Diese Verlängerungen werden als besorgniserregende Schwellenwerte angesehen. Eine Dosierung von zweimal täglich 4 mg entspricht dem Dreifachen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax), wie sie mit der Maximaldosis von Tolterodin retard 4 mg Kapseln erreicht wird.

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen worden. Zwei randomisierte, placebokontro­llierte, doppelblinde pädiatrische Phase-III-Studien über 12 Wochen wurden mit Tolterodin-Retardkapseln durchgeführt. Insgesamt wurden 710 Kinder (486 unter Tolterodin und 224 unter Placebo) mit Pollakisurie und Dranginkontinenz im Alter von 5 bis 10 Jahren untersucht. In keiner Studie zeigte sich zwischen den beiden Gruppen ein signifikanter Unterschied im Vergleich der Veränderung der Anzahl der Inkontinenzere­ignisse/Woche zu den Ausgangswerten (siehe Abschnitt 4.8).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Resorption von Tolterodin aus den retardierten Hartkapseln erfolgt langsamer als aus schnell freisetzenden Tabletten. Aus diesem Grund werden die maximalen Serumkonzentra­tionen nach 4 (2 bis 6) Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die Halbwertszeit von Tolterodin liegt nach der Einnahme der Retardkapseln bei schnellen Metabolisierern bei

6 Stunden, bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel) bei 10 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 4 Tagen nach Einnahme der Kapseln erreicht.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der Kapseln.

Resorption

Nach oraler Einnahme unterliegt Tolterodin dem durch CYP2D6 katalysierten First-Pass-Effekt in der Leber und wird zu dem äquipotenten Hauptmetaboliten (5-Hydroxymethyl-Metabolit) abgebaut.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 17 % bei schnellen Metabolisierern (Mehrheit der Patienten) und 65 % bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel).

Verteilung

Tolterodin und der 5-Hydroxymethyl-Metabolit binden in erster Linie an Orosomukoid. Die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 % bzw. 36 %. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin beträgt 113 Liter.

Elimination

Tolterodin wird nach oraler Einnahme überwiegend in der Leber metabolisiert. Der primäre Metabolismus wird durch das polymorphe Enzym CYP2D6 vermittelt und führt zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Durch weitere Metabolisierung entstehen die 5-Carbon-säure- und N-dealkylierte 5-Carbonsäure-Metaboliten, die etwa 51 % bzw.

29 % der im Urin nachgewiesenen Metaboliten ausmachen. Ein Anteil von ca. 7 % der Bevölkerung hat einen Mangel an CYP2D6-Aktivität. Der Metabolismus bei diesen Personen („langsame Metaboli-sierer“) verläuft über CYP3A4 zu N-dealkyliertem Tolterodin, das zur klinischen Wirkung nicht beiträgt. Die übrige Bevölkerung wird als „schnelle Metabolisierer“ bezeichnet. Bei schnellen Metabolisierern beträgt die systemische Clearance von Tolterodin ca.

30 l/Stunde. Bei langsamen Metabolisierern führt die reduzierte Clearance zu signifikant höheren Serumkonzentra­tionen von Tolterodin (ca. 7-fach) und vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten.

Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und mit Tolterodin äquipotent. Durch das unterschiedliche Proteinbindun­gsverhalten von Tolterodin und dem 5-Hydroxy-methyl-Metaboliten sind unter gleicher Dosierung die Serumspiegel (AUC) von ungebun-denem Tolterodin bei langsamen Metabolisierern den kombinierten Serumspiegeln

von ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität ähnlich. Unabhängig vom Phänotyp sind Sicherheit, Verträglichkeit und klinisches Ansprechen vergleichbar.

Nach Gabe von [14C]-Tolterodin werden 77 % der Radioaktivität über den Urin und 17 % über die Faeces ausgeschieden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz und ca. 4 % als 5-Hydroxymethyl-Metabolit wiedergefunden. Der carboxylierte Metabolit sowie der entsprechende dealkylierte Metabolit machen ca. 51 % bzw. 29 % der Wiederfindungsrate im Urin aus.

Im therapeutischen Dosisbereich verläuft die Pharmakokinetik linear.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit Leberzirrhose findet man eine ca. zweifach höhere Konzentration an unge-bundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Inulin-Clearance GFR ≤ 30 ml/min) ist die mittlere Serumkonzentration von ungebundenem Tolterodin und seinem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten verdoppelt. Die Plasmaspiegel anderer Metaboliten waren bei diesen Patienten deutlich erhöht (bis zu zwölffach). Die klinische Relevanz der erhöhten Konzentrationen dieser Metaboliten ist nicht bekannt. Es liegen keine Daten für leichte bis mäßige Nierenfunktion­sstörungen vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pädiatrische Patienten:

Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind die Serumkonzentra­tionen des Wirkstoffs ähnlich hoch. Bei Kindern im Alter von 5 bis 10 Jahren sind die durchschnittlichen Serumkonzen-trationen ungefähr zweimal so hoch wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Toxizitäts-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts- und sicherheitsphar­makologische Studien zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen mit Ausnahme von denen, die mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels in Verbindung stehen.

Reproduktionsstu­dien wurden an Mäusen und Kaninchen durchgeführt.

Tolterodin zeigte keine Auswirkung auf die Fertilität oder Reproduktionsfun­ktion der Maus. Embryoletalität und Missbildungen wurden erst bei Plasmaspiegeln (Cmax bzw. AUC) beobachtet, die 20– bzw. 7-fach höher waren als die, die bei behandelten Patienten gefunden werden.

Bei Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet, auch wenn die Studien mit 20– bzw. 3-fach höheren Plasmaspiegeln (Cmax bzw. AUC) durchgeführt wurden als die, die bei behandelten Patienten zu erwarten sind.

Sowohl Tolterodin als auch die beim Menschen vorkommenden aktiven Metaboliten verlängern die Dauer des Aktionspotentials (90 % Repolarisation) in den Purkinje-Fasern des Hundes (14– bis 75-fache therapeutische Konzentrationen) und blockieren in geklonten hERG-Kanälen (human ether- a-go-go-related gene) den K±Strom (0,5-bis 26,1-fache therapeutische Konzentrationen). Nach Verabreichung von Tolterodin und den beim Menschen vorkommenden Metaboliten (3,1– bis 61,0-fache therapeutische Konzentrationen) wurde bei Hunden eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Docusat-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecyl­sulfat

Polyvinylacetat (teilverseift)

Povidon K 30

Gelatine

Indigocarmin (E 132)

Titandioxid (E 171)

Ethylcellulose

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 % (Ph.Eur)

Propylenglycol

Triethylcitrat

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Hartkapseln, retardiert sind in Alu/PVC/PE/PVDC-Blister verpackt und in eine Faltschachtel eingeschoben.

Packungsgrößen

28, 49, 98 Hartkapseln, retardiert

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

1 A Pharma GmbH

Industriestraße 18

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–3030

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

83859.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Juni 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung : 05. November 2018

10.    stand der information

Februar 2022