Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Tolterodin HEXAL 1 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Tolterodin HEXAL 1 mg Filmtabletten
Tolterodin HEXAL 2 mg Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Tolterodin HEXAL 1 mg
1 Filmtablette enthält 1 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat], entsprechend 0,68 mg Tolterodin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
1 Filmtablette enthält 0,01 mmol (0,25 mg) Natrium.
Tolterodin HEXAL 2 mg
1 Filmtablette enthält 2 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat], entsprechend 1,37 mg Tolterodin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
1 Filmtablette enthält 0,02 mmol (0,50 mg) Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette
1 mg Filmtabletten
Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „1“ auf einer Seite.
2 mg Filmtabletten
Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „2“ auf einer Seite.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Symptomatische Behandlung von Dranginkontinenz und/oder Pollakisurie und imperativem Harndrang, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können.
4.2 dosierung und art der anwendung
Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)
Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg 2-mal täglich. Falls belastende Nebenwirkungen auftreten, kann die Dosis von 2 mg auf 1 mg 2-mal täglich reduziert werden.
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion
Die empfohlene Dosis für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder hochgradig beeinträchtigter Nierenfunktion (GFR ≤ 30 ml/min) liegt bei 1 mg 2-mal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Der Behandlungserfolg sollte 2–3 Monate nach Behandlungsbeginn beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit von Tolterodin HEXAL bei Kindern wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird Tolterodin HEXAL bei Kindern nicht empfohlen.
Die Filmtabletten müssen als Ganzes mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden.
4.3
Tolterodin HEXAL darf nicht angewendet werden bei Patienten mit
bekannter Überempfindlichkeit gegen Tolterodin[(R,R)-tartrat] oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Harnverhalt unkontrolliertem Engwinkelglaukom Myasthenia gravis schwerer Colitis ulcerosa toxischem Megakolon4.4
Tolterodin HEXAL ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit
signifikanter Blasenentleerungsstörung mit dem Risiko eines Harnverhalts obstruktiven gastrointestinalen Erkrankungen, z. B. Pylorusstenose eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2) Lebererkrankungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2) autonomer Neuropathie Hiatushernie Neigung zur Darmträgheit.Orale Mehrfachgaben von schnell freisetzendem Tolterodin in Tagesgesamtdosen von 4 mg (therapeutisch) und 8 mg (supratherapeutisch) verlängern nachweislich das QTc-Intervall (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar und hängt von individuellen Risikofaktoren sowie von der Empfindlichkeit der Patienten ab.
Tolterodin HEXAL sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung vorsichtig angewendet werden. Hierzu zählen:
kongenitale oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerung Elektrolytverschiebungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie Bradykardie manifeste kardiale Vorerkrankungen (d. h. Kardiomyopathie, ischämische Herzkrankheit, Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz) gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Procainamid) und Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol)Dies gilt vor allem, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Eine parallele Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Wie bei allen medikamentösen Behandlungen von imperativem Harndrang und Dranginkontinenz sollten vor der Behandlung organische Ursachen für Harndrang und erhöhte Miktionshäufigkeit in Betracht gezogen werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige
Eine gleichzeitige systemische Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin und Clarithromycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol und Itraconazol) und HIV-Proteasehemmern wird angesichts eines Anstiegs der Tolterodin-Serumkonzentration bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern und dem daraus folgenden Risiko einer Überdosis nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Eine gleichzeitige Gabe von anderen Arzneimitteln mit antimuscarinergen Eigenschaften kann möglicherweise zu stärker ausgeprägten therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen führen. Umgekehrt kann die therapeutische Wirkung von Tolterodin bei gleichzeitiger Gabe von cholinergen MuscarinRezeptor-Agonisten vermindert sein.
Tolterodin kann die Wirkung von Prokinetika wie Metoclopramid und Cisaprid vermindern.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin (einem starken CYP2D6-Inhibitor) induziert keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen, da Tolterodin und sein CYP2D6-abhängiger Metabolit, 5-Hydroxymethyltolterodin, äquipotent sind.
In Arzneimittelinteraktionsstudien zeigten sich keine Wechselwirkungen mit Warfarin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel).
In einer klinischen Studie wurde nachgewiesen, dass Tolterodin kein metabolischer Inhibitor von CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 oder 1A2 ist. Daher ist im Fall einer gleichzeitigen Anwendung mit Tolterodin nicht mit einem Anstieg der Plasmaspiegel von Arzneimitteln zu rechnen, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tolterodin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher wird Tolterodin HEXAL während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Es liegen keine Daten zum Übergang von Tolterodin in die Muttermilch beim Menschen vor. Tolterodin HEXAL sollte während der Stillzeit vermieden werden.
4.7
Da dieses Arzneimittel Akkommodationsstörungen herbeiführen und die Reaktionszeit beeinflussen kann, sind die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen möglicherweise beeinträchtigt.
4.8
Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Tolterodin leichte bis mäßige antimuscarinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Dyspepsie und trockene Augen verursachen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle reflektiert Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Anwendung seit Markteinführung. Die am häufigsten genannte Nebenwirkung war Mundtrockenheit bei 35% der mit Tolterodin-Tabletten und bei 10% der mit Plazebo behandelten Patienten. Kopfschmerzen wurden ebenfalls sehr häufig beschrieben und traten bei 10,1% der mit Tolterodin-Tabletten und 7,4% der mit Plazebo behandelten Patienten auf.
Unerwünschte Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel zumindest für möglich gehalten wurde, werden im Folgenden nach Körpersystemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Bronchitis
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: unspezifische Überempfindlichkeit
Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktoide Reaktionen
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Nervosität
Häufigkeit nicht bekannt: Halluzinationen, Verwirrung, Orientierungsstörung
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen
Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesie
Gelegentlich: Gedächtnisstörung
Augenerkrankungen
Häufig: trockene Augen, Sehstörungen einschließlich Akkommodationsstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen
Gelegentlich: Tachykardie, Herzinsuffizienz, Arrhythmien
Gefäßerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: anfallsweise Hautrötung mit Hitzegefühl (Flushing)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit
Häufig: Dyspepsie, Verstopfung, Bauchschmerzen, Flatulenz, Erbrechen, Durchfall Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: trockene Haut
Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie, Harnverhalt
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Erschöpfung, Brustschmerzen, periphere Ödeme
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme
Bei Patienten, die zur Behandlung einer Demenzerkrankung Cholinesterasehemmer erhielten, wurden nach Einleiten der Therapie mit Tolterodin Fälle einer Verschlechterung von Demenzsymptomen berichtet (z. B. Verwirrung, Orientierungsstörung, Wahnvorstellungen).
Kinder und Jugendliche
In 2 randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien an Kindern über einen Zeitraum von 12 Wochen, in die insgesamt 710 pädiatrische Patienten aufgenommen wurden, lag der Anteil von Patienten mit Harnwegsinfektionen, Durchfall und Verhaltensstörungen in der Tolterodin-Gruppe höher als in der Placebogruppe (Harnwegsinfektionen: Tolterodin 6,8 %, Placebo 3,6 %; Durchfall: Tolterodin 3,3 %, Placebo 0,9 %; Verhaltensstörungen: Tolterodin 1,6 %, Placebo 0,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
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4.9 überdosierung
Die höchste, bei gesunden Freiwilligen angewendete Dosis von Tolterodin[(R,R)-tartrat] beträgt 12,8 mg als Einzeldosis. Die schwersten Nebenwirkungen bestanden in Akkommodationsstörungen und Miktionsproblemen.
Im Fall einer Überdosierung von Tolterodin sollte eine Magenspülung erfolgen und Aktivkohle verabreicht werden.
Symptome sind wie folgt zu behandeln:
schwere zentrale anticholinerge Effekte (z. B. Halluzinationen, schwere Erregungszustände): Behandlung mit Physostigmin Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Behandlung mit Benzodiazepinen respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung Tachykardie: Behandlung mit Betablockern Harnverhalt: Anlage eines Katheters Mydriasis: Behandlung mit Pilocarpin-Augentropfen und/oder Unterbringung des Patienten in einem dunklen RaumBei Einnahme einer Tagesdosis von 8 mg schnell freisetzendem Tolterodin (entspricht dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis der schnell freisetzenden Darreichungsform bzw. der 3-fachen Plasmamaximalkonzentration der Kapsel-Retardformulierung) über 4 Tage wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Bei einer Überdosierung mit Tolterodin sollten die zur Behandlung einer QT-Verlängerung üblichen, unterstützenden Standardmaßnahmen eingeleitet werden.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: urologische Spasmolytika
ATC-Code: G04B D07
Wirkmechanismus
Tolterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muscarin-Rezeptor-Antagonist mit einer höheren Selektivität in vivo für die Harnblase als für die Speicheldrüsen. Einer der Metaboliten von Tolterodin (5-Hydroxymethyl-Derivat) gleicht in seiner pharmakologischen Wirkung der Ausgangssubstanz. Dieser Metabolit trägt bei schnellen Metabolisierern wesentlich zum therapeutischen Effekt bei (siehe Abschnitt 5.2).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Ein Wirkungseintritt ist innerhalb von 4 Wochen zu erwarten.
Behandlungserfolg mit Tolterodin 2 mg 2-mal täglich nach 4 bzw. 12 Wochen im Vergleich zu Placebo (gepoolte Daten). Absolute Veränderung und prozentuale Veränderung gegenüber Baseline:
| Variable | Studiendauer: 4 Wochen | Studiendauer: 12 Wochen |
| Tolterodin Placebo Statistisc | Tolterodin Placebo Statistisch |
| 2mg 2-mal täglich | he Signifika nz vs. Placebo | 2 mg 2-mal täglich | e Signifikan z vs. Placebo | |||
| Anzahl der Miktionen je 24 Stunden | –1,6 (-14 %) n = 392 | –0,9 (-8 %) n = 189 | p ≤ 0,05 | –2,3 (-20 %) n = 354 | –1,4 (-12 %) n = 176 | p ≤ 0,01 |
| Anzahl der Inkontinenzereignisse je 24 Stunden | –1,3 (-38 %) n = 288 | –1,0 (-26 %) n = 151 | nicht signifikant | –1,6 (-47 %) n = 299 | –1,1 (-32 %) n = 145 | p ≤ 0,05 |
| Mittleres ausgeschiedenes Harnvolumen je Miktion (ml) | +25 (+17 %) n = 385 | +12 (+8 %) \ n = 185 | p ≤ 0,001 | +35 (+22 %) n = 354 | +10 (+6 %) n = 176 | p ≤ 0,001 |
| Anzahl der Patienten ohne bzw. mit geringen Blasenproble men nach Behandlung (%) | 16 % n = 394 | 7 % n = 190 | p ≤ 0,01 | 19 % n = 356 | 15 % n = 177 | nicht signifikant |
Die Wirkung von Tolterodin wurde bei Patienten untersucht, die – abhängig vom Ergebnis der urodynamischen Untersuchung bei Studieneintritt – einer „urodynamisch positiven“ (motorischer Drang) oder einer „urodynamisch negativen“ (sensorischer Drang) Gruppe zugeordnet wurden. In jeder Gruppe wurde bezüglich Tolterodin- bzw. Placebo-Gabe randomisiert. Die Studie konnte bei Patienten mit sensorischem Drang keine eindeutigen Belege für eine Überlegenheit von Tolterodin gegenüber Placebo erbringen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die klinischen Effekte von Tolterodin auf das QT-Intervall wurden anhand von EKG-Auswertungen von mehr als 600 Patienten beurteilt, darunter ältere Patienten sowie Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Veränderungen der QT-Intervalle unterschieden sich zwischen den Placebo- und den Verumgruppen nicht signifikant.
Weiterhin wurde die Auswirkung von Tolterodin auf die QT-Verlängerung an 48 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18–55 Jahren untersucht. Die Probanden erhielten jeweils 2-mal täglich 2 mg und 4 mg Tolterodin in der schnell freisetzenden Formulierung. Bei maximaler Tolterodin-Plasmakonzentration (nach 1 Stunde) ergaben die Fridericia-korrigierten Werte eine durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls um 5,0 und 11,8 msec bei einer Tolterodin-Dosis von 2-mal täglich 2 mg bzw. 4 mg und um 19,3 msec bei 400 mg Moxifloxacin, das als aktive, interne Kontrolle verwendet wurde. Auf der Basis eines pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modells kann man davon ausgehen, dass bei Personen, die zu der Gruppe der „langsamen Metabolisierer“ (keine CYP2D6-Aktivität) gehören, die Verlängerung des QT-Intervalls bei 2-mal täglich 2 mg Tolterodin mit der vergleichbar ist, wie sie unter 2-mal täglich 4 mg Tolterodin bei „schnellen Metabolisierern“ beobachtet wurde. Bei beiden Tolterodin-Dosierungen kam es bei keinem Probanden, unabhängig von dessen metabolischen Profil, zu einer Überschreitung der absoluten QTcF-Werte von 500 msec oder von 60 msec gegenüber dem Ausgangswert. Diese Verlängerungen werden als besorgniserregende Schwellenwerte angesehen.
| Kinder und Jugendliche Die Wirksamkeit in der pädiatrischen Population wurde nicht nachgewiesen. Es wurden 2 randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studien mit retardierten Tolterodin-Kapseln an Kindern über einen Zeitraum von 12 Wochen durchgeführt. Insgesamt wurden 710 pädiatrische Patienten (486 unter Tolterodin und 224 unter Placebo) im Alter von 5–10 Jahren mit erhöhter Miktionshäufigkeit und Dranginkontinenz ausgewertet. In beiden Studien zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen im Hinblick auf die Veränderung der Gesamtanzahl von Inkontinenzereignissen/Woche gegenüber Baseline (siehe Abschnitt 4.8). | |
| 5.2 | Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Tolterodin wird rasch resorbiert. Sowohl Tolterodin als auch der 5-Hydroxymethyl-Metabolit erreichen 1–3 Stunden nach der Anwendung Spitzenkonzentrationen im Serum. Die Halbwertszeit von Tolterodin in Form von Tabletten liegt bei 2–3 Stunden bei schnellen und bei rund 10 Stunden bei langsamen Metabolisierern (ohne CYP2D6). Steady-State-Konzentrationen stellen sich innerhalb von 2 Tagen nach Einnahme der Tabletten ein. Bei schnellen Metabolisierern werden die Serumspiegel des ungebundenen Tolterodins und des aktiven 5-Hydroxymethyl-Metaboliten nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst, obwohl sich die Tolterodinspiegel durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöhen. Bei langsamen Metabolisierern sind ebenso keine klinisch relevanten Änderungen zu erwarten. Biotransformation Tolterodin durchläuft nach oraler Einnahme einen durch CYP2D6 katalysierten First-Pass-Metabolismus in der Leber, der zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Derivats führt, dem pharmakologisch äquipotenten Hauptmetaboliten. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 17 % bei schnellen Metabolisierern, der Mehrzahl der Patienten, und 65 % bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel). Verteilung Tolterodin und der 5-Hydroxymethyl-Metabolit binden primär an Orosomucoid. Die ungebundenen Fraktionen belaufen sich auf 3,7 % bzw. 36 %. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin liegt bei 113 l. Elimination Tolterodin wird nach oraler Einnahme überwiegend in der Leber metabolisiert. Der primäre Metabolismus wird durch das polymorphe Enzym CYP2D6 vermittelt und führt zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Durch weitere Metabolisierung entstehen die 5-Carbonsäure- und N-dealkylierte 5-Carbonsäure-Metaboliten, die etwa 51 % bzw. 29 % der im Urin nachgewiesenen Metaboliten ausmachen. Ein Anteil von ca. 7 % der Bevölkerung hat einen Mangel an CYP2D6-Aktivität. Der Metabolismus bei diesen Personen („langsame Metabolisierer“) verläuft über CYP3A4 zu N-dealkyliertem Tolterodin, das zur klinischen Wirkung nicht beiträgt. Die übrige Bevölkerung wird als „schnelle Metabolisierer“ bezeichnet. Bei schnellen Metabolisierern beträgt die systemische Clearance von Tolterodin ca. 30 l/Stunde. Bei langsamen Metabolisierern führt die reduzierte Clearance zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin (ca. 7-fach) und vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. |
Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und mit Tolterodin äquipotent. Durch das unterschiedliche Proteinbindungsverhalten von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten sind unter gleicher Dosierung die Serumspiegel (AUC) von ungebundenem Tolterodin bei langsamen Metabolisierern den kombinierten Serumspiegeln von ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität ähnlich. Unabhängig vom Phänotyp sind Sicherheit, Verträglichkeit und klinisches Ansprechen vergleichbar.
Nach Gabe von [14C]-Tolterodin werden 77 % der Radioaktivität über den Urin und 17 % über die Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz und ca. 4 % als 5-Hydroxymethyl-Metabolit wiedergefunden. Der carboxylierte Metabolit sowie der entsprechende dealkylierte Metabolit machen ca. 51 % bzw. 29 % der Wiederfindungsrate im Urin aus.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik verhält sich im therapeutischen Dosisbereich linear.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberzirrhose findet man eine ca. 2-fach höhere Konzentration an ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Inulin-Clearance GFR < 30 ml/min) ist die mittlere Serumkonzentration von ungebundenem Tolterodin und seinem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten verdoppelt. Die Plasmaspiegel anderer Metaboliten waren bei diesen Patienten deutlich erhöht (bis zu 12-fach). Die klinische Relevanz der erhöhten Konzentrationen dieser Metaboliten ist nicht bekannt.
Es liegen keine Daten für leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind die Serumkonzentrationen des Wirkstoffs ähnlich hoch. Bei Kindern im Alter von 5–10 Jahren sind die durchschnittlichen Serumkonzentrationen ungefähr 2-mal so hoch wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
5.3
Toxizitäts-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts- und sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen mit Ausnahme von denen, die mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels in Verbindung stehen.
Reproduktionsstudien wurden an Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Tolterodin zeigte keine Auswirkung auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion der Maus. Embryoletalität und Missbildungen wurden erst bei Plasmaspiegeln (Cmax bzw. AUC) beobachtet, die 20– bzw. 7-fach höher waren, als die, die bei behandelten Patienten gefunden werden. Bei Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet, auch wenn die Studien mit 20– bzw. 3-fach höheren Plasmaspiegeln (Cmax bzw. AUC) durchgeführt wurden als die, die bei behandelten Patienten zu erwarten sind.
Sowohl Tolterodin als auch die beim Menschen vorkommenden aktiven Metaboliten verlängern die Dauer des Aktionspotenzials (90 % Repolarisation) in
| den Purkinje-Fasern des Hundes (14–75-fache therapeutische Konzentrationen) und blockieren in geklonten hERG-Kanälen (human ether-a-go-go-related gene) den K±Strom (0,5–26,1-fache therapeutische Konzentrationen). Nach Verabreichung von Tolterodin und den beim Menschen vorkommenden Metaboliten (3,1–61,0-fache therapeutische Konzentrationen) wurde bei Hunden eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. | |
| 6. |
6.1
Tablettenkern
Calciumhydrogenphosphat
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) mikrokristalline Cellulose hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
mikrokristalline Cellulose
Hypromellose
Stearinsäure (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Farbstoff Titandioxid (E 171)
6.2
Nicht zutreffend.
6.3
30 Monate
6.4
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Die Filmtabletten sind in Blisterpackungen aus Al/PVC und Al/PVC/PVDC verpackt.
Packungsgrößen
30, 50 und 100 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
| Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. | |
| 7. |
Hexal AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908–0
Telefax: (08024) 908–1290
E-Mail:
8.
Tolterodin HEXAL 1 mg Filmtabletten: 69993.00.00
Tolterodin HEXAL 2 mg Filmtabletten: 69994.00.00
9.
Datum der Erteilung der Zulassungen: 27.Juli 2009
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 18. Dezember 2017
10.